系統(tǒng)性紅斑狼瘡(教學(xué)-23)ppt課件

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus ，SLE）,天津市第一中心醫(yī)院 免疫科 龔寶琪,概念,SLE：是一種表現(xiàn)有多個系統(tǒng)損害的、慢性、 系統(tǒng)性、自身免疫病，其血清具有以 抗核抗體為代表的多種自身抗體。 臨床特點：病情緩解和急性發(fā)作交替出 現(xiàn)，有內(nèi)臟損害者預(yù)后較差。,流行病學(xué)情況： 患病率：我國 ： 0.7-1/1000， 西方國家： 1/2000。 女性多見，主要為育齡期 （20至40歲）女性。 更年期前男:女=1:9 兒童及老年為1：3,病因,不明，可能是遺傳、環(huán)境、免疫紊亂及性激素共同影響的結(jié)果。 1、遺傳：根據(jù) 人種不同，發(fā)病率不同。 一、二級親屬發(fā)病

2、率高達(dá)4-12%。,易感基因：人類組織相容復(fù)合體 （MHC）中的細(xì)胞相關(guān)抗原研究表 明：SLE與 HLA類基因如HLA-類 DR2、DR3頻率異常，少數(shù)與HLA- 類的C2或C4基因缺陷有關(guān)。,2、環(huán)境因素 紫外線 皮膚SLE 藥物：微生物病原體及某些藥物如：普魯卡因酰胺、肼苯達(dá)嗪、苯妥英那、異煙肼、丙基硫氧嘧啶等,可誘發(fā)藥物性SLE。,3、雌激素 生育期婦女易患SLE。 妊娠、哺乳、流產(chǎn)可做為誘因，誘發(fā)SLE； 妊娠婦女的SLE癥狀加重； SLE病人服用孕激素或避孕藥使病情加重； SLE病人體內(nèi)雄激素受抑，雌激素增多。（包括男性或女性）女性病遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于男性。,發(fā)病機理及免疫異常,外來抗原B細(xì)胞

3、活化通過交叉反應(yīng)與模擬外來抗原的自身抗原結(jié)合呈遞給T細(xì)胞并活化刺激B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體組織損傷。,發(fā)病機理及免疫異常,1、致病性自身抗體: ds-DNA、抗血小板抗體、抗紅細(xì)胞抗體、 抗SSA、抗核糖體抗體； 抗磷脂抗體可引起抗磷脂抗體綜征： 血栓形成、血小板減少、習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)。 2、致病性免疫復(fù)合物： 3、T細(xì)胞及NK細(xì)胞功能失調(diào)：CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能 失調(diào),病理表現(xiàn),主要病理改變?yōu)椋貉装Y反應(yīng)及血管異常。 特征性改變：1、蘇木紫小體： 2、洋蔥皮樣改變：,臨床表現(xiàn),臨床癥狀多樣，早期癥狀往往不典型。 無一定模式，起病可緩、可急、可隱匿 可明顯。 誘因：日光、感染、妊娠、分娩、藥物

4、手術(shù)等。,1、全身癥狀,發(fā)燒，90%，可高熱，亦可低熱。 淋巴結(jié)腫大，22%。 疲倦、乏力，50% 中度無力。 體重減輕，70%。,2、 皮膚粘膜病變 （80%以上）,典型頰部呈蝶形分布的紅斑：30-40%。 皮疹：斑丘疹、色素沉著。 盤狀紅斑。 日光性皮炎。,血管炎性皮膚病變：指間、手臂、小腿下可有潰瘍，可深達(dá)肌層，經(jīng)久不愈。 網(wǎng)狀青斑。 脫發(fā)。 粘膜損害（口腔潰瘍）。 雷諾現(xiàn)象，皮膚角化，色素沉積。,SLE指端壞疽,Liu A, et al. Lupus, 2010,與SLE相關(guān)的特殊皮膚類型,1、亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）：皮疹廣泛，暴露部位、淺表、對稱性、有皰狀或大皰狀，愈合不留

5、瘢痕。 2、深層脂膜炎型：少見，累及真皮深層及皮下脂肪層，無表皮受累，表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)。可與上覆皮膚粘連將皮膚拉成臍形。,3、漿膜炎,急性期出現(xiàn)多發(fā)性漿膜炎： 胸腔積液 心包積液 腹腔積液,4、關(guān)節(jié)肌肉骨骼病變,關(guān)節(jié)痛 90%以上，累及指、腕、膝關(guān)節(jié)。 肌痛及肌無力、多見，50%。 肌炎，5%。 長期大量應(yīng)用激素可能導(dǎo)致股骨頭無菌性壞死。,5、 腎臟,最常見的病變。 血尿、蛋白尿、高血壓、氮質(zhì)血癥 如有，5年內(nèi)死亡者達(dá)71%,5、腎臟,狼瘡腎炎（lupus nephritis,LN）是SLE最常見和嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。 SLE腎活檢受累幾乎100%。 世界衛(wèi)生組織（WHO）對狼瘡腎炎的分 型如下：共

6、分型：,型：系膜輕微病變性LN： 普通光鏡：正常， 電鏡下：免疫熒光檢查有免疫復(fù)合 物沉積。 型：系膜增殖型LN： 系膜細(xì)胞增生伴系膜區(qū)免疫復(fù)合 物沉積。,型：局灶增殖性LN，（累及50%腎小球) （a）型 ：活動性病變：局灶增殖性 （a/C）型 ：活動性伴慢性病變： 局灶增殖硬化性。 （C）型 ：局灶硬化性。,型：彌漫性LN（累及50%腎小球） S（ a）：節(jié)段增殖性； G（A）:球性增殖性； S（A/C）：階段增殖和硬化性； G（A/C） ：球性增殖性和硬化性； S（C） : 階段硬化性； G（C）：球性硬化性。,類：膜性LN,可以合并發(fā)生型或型 也可伴有終末性硬化性LN。 類：終末性硬化

7、性LN，90%腎小球 呈球性硬化晚期改變。,狼瘡腎活動性病變的病理及特點 細(xì)胞增生、壞死、核破碎。 細(xì)胞性新月體、白細(xì)胞浸潤、透明樣血栓、間質(zhì)性炎癥。 狼瘡腎的慢性終末期病理改變特點： 腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化。,從病理表現(xiàn)上來說： 系膜型腎?。号R床表現(xiàn)相對輕，蛋白尿量相對少，治療上對激素反應(yīng)較好。,局灶增殖型：表現(xiàn)少量或中等蛋白尿，激素治療反應(yīng)較好，引起腎衰較少。 彌漫增殖型，大量蛋白尿、管型尿、血尿、高血壓、病情發(fā)展較快，如在增殖期經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委煵∏橛锌赡苣孓D(zhuǎn)，如到硬化期，治療效果往往不佳。,膜型腎病，尿蛋白多，可以在2.5g以上/24h。表現(xiàn)為腎病綜合征、高尿蛋白

8、、高度浮腫，低蛋白血癥，激素治療相對較好，但最后腎功衰竭。,6、心血管,可侵犯心包、心肌及心內(nèi)膜。 心包（37%）異常：（心包炎），尸檢（66%）異常。 心?。盒募⊙祝?0%）、心肌間及血管炎細(xì)胞浸潤、壞死、纖維組織增生 心內(nèi)膜：（50%） Libman-sachs心內(nèi)膜炎，組織學(xué)上是1-4mm小贅生物、無菌性、可有雜音。 SLE可累及冠狀動脈：心絞痛,7、肺病變： 差異較大，36-60%,胸膜炎最多：胸腔積液60% 狼瘡性肺炎：活動后氣促、干咳、低氧血癥、 肺功能異常。 彌漫性肺泡出血； 間質(zhì)性肺纖維化； 肺動脈高壓； 注意肺內(nèi)細(xì)菌性感染（免疫功能低下，用激素及免疫抑制劑后尤易發(fā)生，其中包括

9、肺結(jié)核）。,8、神經(jīng)精神系統(tǒng) （NP-SLE）,有NP-SLE，均為病情活動者 約有20%以上的病人可以有神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，可分為兩類，精神癥狀和神經(jīng)損害。 精神損害：從認(rèn)知障礙、記憶減退、抑郁、焦慮、燥狂等。 精神異常：精神分裂、驚恐、木僵、幻覺等。,8、神經(jīng)精神系統(tǒng) （NP-SLE）,神經(jīng)損害：腦血管意外、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)。 少數(shù)出現(xiàn)脊髓損傷：截癱、大小便失禁。 影像學(xué)檢查及腰穿檢查有助診斷。 腰穿檢查：顱壓高、腦脊液蛋白高、白細(xì)胞數(shù)增高、葡萄糖減少。,9、消化系統(tǒng),食欲減退、腹痛、嘔吐、腹瀉。 腹膜炎腹水 小腸潰瘍、壞死、麻痹、 胰腺炎、吸收不良綜合癥。 10%肝大。,10、血液系統(tǒng),

10、70%有貧血。性質(zhì)：正細(xì)胞正色素性， 少數(shù)低色素性。 溶血性貧血，coombs可陽性(10-15%)。 白細(xì)胞減少（50%）， 血小板減少（20%），抗plat抗體陽性。,11、抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome,APS),是SLE活動表現(xiàn)。 表現(xiàn)：動-靜脈血栓形成、 習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)、 血小板減少、 血清出現(xiàn)抗磷脂抗體。 SLE可有抗磷脂抗體而無APS， APS出現(xiàn)在SLE者為繼發(fā)性APS。,12、13、干燥綜合征及眼病變,1、干燥綜合征： SLE有30%繼發(fā)性干燥綜合征并 存。臨床表現(xiàn)：口眼干、腮腺腫 大、猖獗齲齒、 腎小管酸中毒、高球蛋

11、白血癥。 2、眼：眼底病變：出血、乳頭水腫、視網(wǎng) 膜滲出物， 視神經(jīng)炎影響視力，甚至致盲。 早期治療，可逆轉(zhuǎn)。,實驗室和其他輔助檢查,（一）一般檢查 貧血：WBC plat ESR 血尿、蛋白尿、管型尿,實驗室和其他輔助檢查,（二）自身抗體：是SLE診斷的標(biāo)記、疾病活動性的指標(biāo)、可能出現(xiàn)的臨床亞型。 常用自身抗體：ANAs、抗磷脂抗體、抗組織細(xì)胞抗體。 1、抗核抗體譜： （1）ANA：見于幾乎所有的SLE患者。 （2）抗dsDNA 抗體 ： 是SLE標(biāo)記抗體之一； 其含量或滴度與疾病活動性密切相關(guān)； 多出現(xiàn)SLE的活動期。,實驗室和其他輔助檢查,（3）抗ENA抗體譜： 一組臨床意義不同的抗體。

12、 1）抗Sm抗體： 敏感性25%，特異性99%， 僅在SLE中出現(xiàn)， 為SLE標(biāo)記抗體之一。 早期、不典型的診斷或回顧性診斷。 與疾病活動性不相關(guān)。 2）抗RNP抗體： 陽性率40%，對SLE診斷特異性不高； 與SLE的雷諾現(xiàn)象及肌炎相關(guān)。,實驗室和其他輔助檢查,（3）抗ENA抗體譜： 3）抗SSA（Ro）抗體 出現(xiàn)SCLE、 SLE合并干燥綜合癥時有診斷意義。 4）抗SSB（La）抗體： 臨床意義同抗SSA（Ro）抗體， 是干燥綜合征的標(biāo)記抗體。 5）抗rRNP抗體： 代表SLE活動，提示NP-SLE 或其他重要臟器的損害。,實驗室和其他輔助檢查,2、抗磷脂抗體：抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、梅

13、毒血清試驗假陽性。 3、抗組織細(xì)胞抗體： 抗紅細(xì)胞膜抗體：Coomb試驗（+） 抗血小板抗體致血小板減少 抗神經(jīng)元抗體：NP-SLE 4、其他：RF、ANCA,實驗室和其他輔助檢查,（三）補體 CH50、C3、C4低下。 如降低，尤其C3低下， 提示SLE活動。,實驗室和其他輔助檢查,（四）狼瘡帶試驗（LBT） 取暴露部位皮膚或有病變的皮膚， 在表皮真皮之間可有免疫球蛋白沉積帶， 正常部位皮膚50-70%陽性， 皮損部位皮膚90%以上陽性。 狼瘡帶試驗陽性代表SLE活動。,實驗室和其他輔助檢查,（五）：經(jīng)皮腎臟穿刺活組織檢查 對狼瘡腎炎的診斷、治療、 預(yù)后估計有價值； 指導(dǎo)狼瘡腎炎的治療有重要

14、意義。 以慢性病變?yōu)橹?、活動性病變少，治療反?yīng)差 反之，治療反應(yīng)好。,實驗室和其他輔助檢查,（六）X線及影像學(xué)檢查： 有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害。 頭MRI、CT：腦梗死及出血 高分辨CT：早期肺間質(zhì)病變 超聲心動圖：心包積液、肺動脈高壓、心肌、心瓣膜病變。,診斷及鑒別診斷,應(yīng)用廣泛的是ACR1997年SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。具體如下： 1、頰部紅斑； 2、盤狀紅斑； 3、光過敏； 4、口腔潰瘍； 5、關(guān)節(jié)炎； 6、漿膜炎； 7、腎臟病變 尿蛋白0.5g/d或 （+）；或管型,8、神經(jīng)精神異常：癲癇發(fā)作或精神病 9、血液學(xué)異常：溶血性貧血，白細(xì)胞 ，血小板。 10、免疫學(xué)異常：ds-DNA抗體陽性、 或S

15、m抗體陽性；或抗磷脂抗體陽性。 11、抗核抗體（ANA）陽性 以上11條，具備4條以上者排除感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病可診為SLE。 11條分類標(biāo)準(zhǔn)中，免疫學(xué)異常及抗核抗體（ANA）高滴度陽性更具有診斷意義。,鑒別診斷,溶血性貧血：早期SLE也有可能有。 特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP） 25% SLE有plat，骨髓穿刺可鑒別。 淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血癥、淋巴結(jié)腫大。 腎病綜合征。 各種關(guān)節(jié)炎。 蕁麻疹等皮疹。 SLE活動嚴(yán)重程度判斷、并發(fā)癥。,病情的判斷,（一）疾病的活動性或急性發(fā)作,附表 臨床SLEDAI積分表,8 視覺障礙：SLE視網(wǎng)膜病變，除外高血壓、感染、藥物所致 8 顱神經(jīng)病變：累

16、及顱神經(jīng)的新出現(xiàn)的感覺、運動神經(jīng)病變 8 狼瘡性頭痛：嚴(yán)重持續(xù)性頭痛，麻醉性止痛藥無效 8 腦血管意外：新出現(xiàn)的腦血管意外。應(yīng)除外動脈硬化,8 血管炎：潰瘍、壞疽、有觸痛的手指小結(jié)節(jié)、甲周碎片狀梗塞、出血或經(jīng)活檢、血管造影證實 4 關(guān)節(jié)炎：2個以上關(guān)節(jié)痛和炎性體征壓痛、腫脹、滲出 4 肌炎：近端肌痛或無力伴CPK，或肌電圖改變或活檢證實 4 管型尿：HB、顆粒管型或RBC管型 4 血尿：5RBC/HP，除外結(jié)石、感染和其它原因,4 蛋白尿：0.5g/24h,新出現(xiàn)或近期 4 膿尿：5WBC/HP，除外感染 2 脫發(fā)：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的異常斑片狀或彌散性脫發(fā) 2新出現(xiàn)皮疹：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的炎癥性皮疹

17、2粘膜潰瘍：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的口腔或鼻粘膜潰瘍,2 胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚 1 發(fā)熱：體溫大于或等于38，排除感染原因 1 血小板減少：小于100 x109/L 1 白細(xì)胞減少：小于3.0 x109/L，排除藥物原因,SLEDAI積分對SLE病情的判斷：0-4分 基本無活動, 5-9分 輕度活動, 10-14分 中度活動, =15 重度活動。,病情的判斷,（二）疾病的嚴(yán)重性： 腦部受累、腎臟受累 特別是腎功能不全為嚴(yán)重。 狼瘡危象：急性的危及生命的重癥SLE：急進(jìn)性狼瘡腎炎、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重心臟損害、嚴(yán)重狼瘡肺炎

18、、嚴(yán)重狼瘡性肝炎和嚴(yán)重的血管炎。,病情的判斷,（三）并發(fā)癥： 感染、高血壓、糖尿病可使病情加重,治療,目的：控制病情活動，維持臨床緩解。 一般性治療： 急性期：1、臥床休息，減少活動； 2、避免日光直射皮膚，帽子或陽傘； 3、育齡期避孕，避免濫用藥。,藥物治療,不典型SLE： NSAIDS類藥物治療或加用羥氯喹：0.2-0.4g/d 無重要臟器損傷的SLE： 小量強的松 30mg/d 羥氯喹 0.2-0.4g/d 無效者可加用環(huán)磷酰胺。 CTX 2mg/d/kg 隔日或2次/W,輕型SLE 皮損或關(guān)節(jié)痛為主： 羥氯喹（HCQ）+NSAIDs; 如治療無效：加激素 潑尼松0.5mg/kg,重型S

19、LE 心臟 肺臟：肺動脈高壓，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎縮，肺間質(zhì)纖維化 消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎，急性胰腺炎 血液系統(tǒng)：溶血性貧血，粒細(xì)胞減少，血小板減少，血栓性血小板減少性紫癜，動靜脈血栓形成 腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解，急進(jìn)性腎小球腎炎，腎病綜合征,神經(jīng)系統(tǒng)：抽搐，急性意識障礙，昏迷，腦卒中，橫貫性脊髓炎，單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎，精神性發(fā)作，脫髓鞘綜合征 其他：包括皮膚血管炎，彌漫性嚴(yán)重的皮損、潰瘍、大皰，肌炎，非感染性高熱有衰竭表現(xiàn)等。,重型SLE的治療： 分兩個階段，即誘導(dǎo)緩解和鞏固治療。 誘導(dǎo)緩解： 目的：迅速控制病情， 阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害， 力求疾病完全緩解。 （包括血清學(xué)、癥狀和受損

20、器官的功能恢復(fù)）,1、腎上腺糖皮質(zhì)激素 具有強大的抗炎作用和免疫抑制作用， 是治療SLE的基礎(chǔ)藥 副作用：向心性肥胖、血糖增高、高血壓、誘發(fā)感染、股骨頭無菌性壞死、骨質(zhì)疏松等。,臨床常用各種糖皮質(zhì)激素的特點,*半衰期可因同時應(yīng)用其它藥物而發(fā)生變化,2、免疫抑制劑 ： 環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide, CYC） 其對體液免疫的抑制作用較強， 能抑制B細(xì)胞增殖和抗體生成， 且抑制作用較持久， 是治療重癥SLE的有效的藥物之一 。,環(huán)磷酰胺（CTX） 烷化劑，影響細(xì)胞的DNA, RNA和蛋白質(zhì)的合成，干擾淋巴細(xì)胞的增殖。 給藥方式：50-100mg/d. 200mg/d qod. 400

21、mg-600mg, qow, 800-1000mg /m. 不良反應(yīng)：脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、感染，出血性膀胱炎，卵巢功能障礙,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺,有效控制狼瘡活動 有效控制狼瘡復(fù)燃(flare)和復(fù)發(fā)(relapse) 肯定的長期腎臟保護作用 肯定的副作用 長期應(yīng)用，累積劑量,誘導(dǎo)治療,維持治療,腎臟長期保護,有臟器損害者： 1、狼瘡性腎損害者（LN） 輕度損害： 臨床表現(xiàn) 尿蛋白+。 24h尿蛋白0.5g。 腎功正常。 Pred 20-30mg/d。 免疫抑制劑CTX 2mg/d/kg。,中重度腎損害 尿蛋白+ 24h尿蛋白0.5g。 腎功能不全。 DsDNA低度 C3 pred 40-60

22、mg/d or pred + CTX or pred + 驍悉（酶酚酸酯）,提倡如有腎損害宜盡早加用免疫抑制劑 原因：（1）防止腎損害進(jìn)一步加劇； （2）可以減少激素用量， 減少長期使用激素帶來的副作用。,常用免疫抑制劑及用法： 氨甲喋呤MTX 5-10mg/次 1-2次/周 副作用：胃腸道反應(yīng)：骨髓抑制。 環(huán)磷酰胺CTX 100-200mg/d or 400-600mg/w 500-1000mg/m2/m 可以根據(jù)具體情況制定方案，療程6-8g，大劑量應(yīng)用注意副作用，如骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，脫發(fā)，出血性膀胱炎。,甲基強的松龍 沖擊療法指征：急性暴發(fā)性危重狼瘡、狼瘡腦病、嚴(yán)重溶貧。 1000mg/d3天 副作用：消化道出血，感染擴散，血糖升高，血壓升高，神經(jīng)精神癥狀及心跳驟停。 環(huán)孢素A：為器官移植的常用免疫抑制劑。4-6mgKg/d可用六周。副作用：腎臟損害，如有明顯腎小球受損都應(yīng)慎用。 霉酚酸酯 500mg-1500mg/d 口服, FK506： 雷公藤多甙 20mg tid (T2) 非特異抗炎及免疫抑制