表觀遺傳學修飾在腫瘤診斷和治療中的應用.ppt

1、表觀遺傳學修飾在腫瘤診斷和治療中的應用,邱 林 MD.PhD 哈爾濱血液病腫瘤研究所 .,遺傳學在腫瘤診斷和治療中的應用,表觀遺傳學 在不改變基因序列的基礎上，通過基因修飾及蛋白質與蛋白質、DNA和其他分子的相互作用而影響和調節(jié)基因的表達和功能，這種影響是可遺傳的，也是可逆的。 主要包括：基因組印記、DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA干擾等。,表觀遺傳學,DNA甲基化,DNA甲基轉移酶,正常人的甲基化狀態(tài),GRNBK，APMIS 2007：115,組蛋白乙?；c去乙?；?Kim，Epigenetic 2006:1,異常的表觀遺傳修飾會導致腫瘤發(fā)生,Vaissiere Mutation Resea

2、rch 659 (2008),調控基因表達,表觀遺傳學修飾,異常的表觀遺傳修飾會導致腫瘤 發(fā)生,DNA甲基化,組蛋白修飾,異常的表觀遺傳修飾會導致腫瘤發(fā)生,Galm, blood Review 2006:20,異常的表觀遺傳修飾會導致腫瘤發(fā)生,Vaissiere Mutation Research 2008:659,腫瘤細胞中常見異常甲基化導致基因沉默,Galm, blood Review 2005,DNA的甲基化的檢測,甲基化芯片 甲基化特異性PCR 亞硫酸氫鹽序列分析 限制性酶切掃描技術,表觀遺傳學與癌癥的進展,腫瘤中異常的表觀遺傳學改變,腫瘤類型,GRNBK，APMIS 2007：115

3、,早期診斷 檢測血清或組織液中CpG島的超甲基化 例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的診斷,治療 通過去甲基化或去乙?；D移酶抑制劑，間挨計劃CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評價的標準 例：MGMT甲基化變化可作為神經膠質瘤患者替莫唑胺治療效果的評價標準,預后 CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評價的標準 例：MGMT甲基化變化可作為神經膠質瘤患者替莫唑胺治療效果的評價標準,表觀遺傳學修飾在腫瘤診斷和治療中的應用,Esteller, N Engl J Med 2008:358,甲基化檢測的優(yōu)點,取材方便：尿沉淀，血漿，痰，血液，等 檢測的是DNA，穩(wěn)定

4、不易降解。 正常組織與腫瘤組織的甲基化有質區(qū)別，而非量的區(qū)別，檢測具有高度的特異性和敏感性 抑癌基因的甲基化早于腫瘤的發(fā)生，適合早期診斷。,DNA甲基化與腫瘤診斷及預后,GRNBK，APMIS 2007：115,檢測血漿和血清中DNA甲基化標志物,檢測血漿和血清中DNA甲基化標志物,Laird, Nature Review Cancer 2003,檢測不同部位中DNA甲基化標志物,Laird, Nature Review Cancer 2003,DNA甲基化與腫瘤診斷及預后,Mund, Epigenetic 2006:1,國內研究進展 解放軍總醫(yī)院于力教授研究團隊,應用限制性酶切掃描技術（ R

5、LGS）技術篩 選出白血病細胞中高甲基化狀態(tài)的基因， 如ID4基因登，用于急性白血病診斷、療效觀察、預后判斷、微小殘留病檢測等的有力手段。已開發(fā)ZO-1基因啟動子區(qū)DNA甲基化檢測試劑盒 2. 應用篩選出的高甲基化狀態(tài)的基因如ID4基因，篩選靶向治療藥物,表觀遺傳學治療在腫瘤治療中應用,Vaissiere Mutation Research 2008 :659,去甲基化藥物可以逆轉抑癌基因CpG島甲基化，恢復抑癌基因的功能。 去甲基化藥物高度特異性的作用于甲基化的胞嘧啶，并不引起正常細胞中基因表達的實質性改變。 在動物模型中都可以觀察到去甲基化藥物可以阻止或逆轉腫瘤的發(fā)生。 常用的去甲基化抑制劑有地西他濱和5氮雜胞苷已獲FDA批準用于MDS治療。,DNA甲基化在腫瘤治療中應用,表觀遺傳學藥物在臨床中的應用,5-氮雜胞甙治療MDS的臨床試驗,Kuendgen, Ann Hemaol 2008,HDACi治療MDS及AML的臨床試驗,Kuendgen, Ann Hemaol 2008,DNMT抑制劑與HDACi聯合使用的臨床試驗,Kuendgen, Ann Hemaol 2008,Helleb