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阿戈美拉汀的作用機(jī)制與抑郁障礙治療新進(jìn)展及新理念,2020/6/5,題目,阿戈美拉汀的作用機(jī)制抑郁障礙治療新進(jìn)展及新理念,阿戈美拉汀具有全新的作用機(jī)制,阿戈美拉汀對(duì)5-HT2c受體有拮抗作用,對(duì)褪黑素受體(MT1和MT2)則有激動(dòng)作用。,SMStahl-CNSspectrums,2014。,阿戈美拉汀增加NE和DA釋放的機(jī)制示意圖,5-HT2C受體在調(diào)節(jié)情緒和應(yīng)激方面起重要作用。阿戈美拉汀通過5-HT2c受體的拮抗作用,增加NE和DA的釋放。,SMStahl-CNSspectrums,2014。,阿戈美拉汀給藥后迅速提高NE和DA水平,阿戈美拉汀通過5-HT2C受體拮抗作用,給藥后約60min達(dá)到峰值,顯著增加前額葉皮質(zhì)的NE、DA水平。,NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.,褪黑素、SCN、及生物節(jié)律的關(guān)系,NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.,阿戈美拉汀有效恢復(fù)生物節(jié)律體溫,阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)體溫一周后(T1),體溫節(jié)律逐漸改善,振幅出現(xiàn)增高;持續(xù)治療4周后(T4),體溫振幅回復(fù)到了正常水平(Control)。,EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.,8,阿戈美拉汀有效恢復(fù)生物節(jié)律內(nèi)分泌,阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇水平2周后(T1),皮質(zhì)醇濃度顯著下降;持續(xù)治療4周后(T4),皮質(zhì)醇回復(fù)到了正常水平(Control)。,EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.,皮質(zhì)醇水平(%),9,阿戈美拉汀通過提高患者慢波睡眠總量,改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布來改善抑郁癥患者失眠、早醒等障礙,這與通過鎮(zhèn)靜作用改善的睡眠有本質(zhì)區(qū)別。,QueraSalvaMA,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2007;10:6916.,SWS持續(xù)時(shí)間(分鐘),P=0.009,P=0.001,P=0.003,調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu),有效改善睡眠,*阿戈美拉汀增加SWS(慢波睡眠)總量,改善SWS在各睡眠周期的分布,不影響REM(快動(dòng)眼睡眠),提高睡眠效率。,10,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,基于調(diào)節(jié)的睡眠改善作用獲益更多,在兩項(xiàng)臨床研究中,阿戈美拉汀組顯著改善覺醒、行為完整性以及日間功能。,JClinPsychiatry2007;68:17231732.IntClinPsychopharmacol.2011Sep;26(5):252-62.,覺醒,行為完整性,日間功能,11,阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效,多項(xiàng)測(cè)試顯示,超越單純的褪黑素作用和5-HT2c作用,阿戈美拉汀能夠取得更全面的抗抑郁療效。,BritishJournalofPharmacology(2014,阿戈美拉汀能夠促進(jìn)BNDF的表達(dá),基于更深層面的研究,也驗(yàn)證了阿戈美拉汀對(duì)于BNDF(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)的調(diào)節(jié)作用。,WorldJBiolPsychiatry.2010;11(2):148153,阿戈美拉汀能夠改善神經(jīng)可塑性,在神經(jīng)可塑性的改善方面,阿戈美拉汀也取得較好的研究結(jié)果,無論在前額葉或海馬,阿戈美拉汀均能促進(jìn)例如BNDF的表達(dá)、改善氧化應(yīng)激信號(hào)通路和神經(jīng)再生。,BritishJournalofPharmacology(2014,14,阿戈美拉汀的歷程,NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.,阿戈美拉汀作用機(jī)制總結(jié),ExpertOpin.Investig.Drugs(2012)21(10):1503-1522.,2020/6/5,題目,阿戈美拉汀的作用機(jī)制抑郁障礙治療新進(jìn)展及新理念,17,Nature.2014Nov13;515(7526):181.,目前的抗抑郁治療多基于單胺假說,選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRI)NE和DA再攝取抑制劑(NDRI)NE和特異性5-HT抗抑郁藥(NaSSA),單胺假說回顧,經(jīng)典的單胺假說認(rèn)為,抑郁障礙可能是相關(guān)腦區(qū)中單胺類遞質(zhì)缺乏所致。1,Stahl精神藥理學(xué).2011.,20,導(dǎo)致單胺類遞質(zhì)不足的原因很多,單胺耗竭受體功能不平衡受體功能亢進(jìn),正常模型,受體功能亢進(jìn),單胺耗竭,DA,NE,5-HT,心理治療與藥物治療均能產(chǎn)生作用,雖然起效方式不同,但藥物治療與心理治療聚能引起前額葉皮質(zhì)的功能改善。,Lancet.2012Mar17;379(9820):1045-55.,僅覆蓋單胺機(jī)制顯然不足療效不滿意,常規(guī)SSRIs治療的臨床治愈率近似1,均不高,STARD研究中,只有1/3患者能夠在6周的單藥常規(guī)劑量治療中達(dá)到臨床治愈。2-3,STARD研究3。采用兩個(gè)臨床治愈評(píng)價(jià)指標(biāo):17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評(píng)分716項(xiàng)抑郁癥狀快速調(diào)查表-自我評(píng)價(jià)(QIDS-SR16)評(píng)分5,1.AnnInternMed.2008;149:734-750.2.張明園.中華精神科雜志.2013.3.NEnglJMed.2006Mar23;354(12):1243-52.,臨床治愈,23,僅覆蓋單胺機(jī)制顯然不足較多殘留癥狀,在即使達(dá)到臨床治愈的患者,平均仍存在兩個(gè)以上殘留癥狀,最常見的為睡眠障礙(44%)、精力缺乏、認(rèn)知削弱,均與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)。1-2而這常常導(dǎo)致疾病的慢性化、復(fù)燃、社會(huì)心理功能難以康復(fù)。3,JPsychopharmacol.2006May;20(3Suppl):29-34.PsychologicalMedicine(2011),41,11651174.李凌江.中華精神科雜志.2013.,24,生物節(jié)律調(diào)控中心SCN,下丘腦的室旁核PVN,松果體,HPA軸,皮質(zhì)醇,CRH,抑制慢波睡眠SWS;觸發(fā)睡眠覺醒,抑制非快眼動(dòng)睡眠時(shí)長(zhǎng)NREM;延長(zhǎng)覺醒時(shí)間,自主神經(jīng)系統(tǒng),褪黑素,縮短睡眠時(shí)間;改善睡眠質(zhì)量,光信號(hào),5-HT,褪黑素,GABA:調(diào)控SCN的睡眠-覺醒節(jié)律,生物節(jié)律紊亂假說,25,生物節(jié)律假說,抑郁障礙患者的生物節(jié)律紊亂表現(xiàn)差異很大:1有些患者為時(shí)相提前,表現(xiàn)為人睡早、早醒,褪黑素、皮質(zhì)醇、NE提前分泌另有些患者為時(shí)相延遲,即入睡困難、晚醒還有些患者為生物節(jié)律的同步異常關(guān)鍵生理周期的崩潰,導(dǎo)致失眠、過度睡眠、覺醒時(shí)疲勞、情緒低落和認(rèn)知削弱。1,Lancet.2011Aug13;378(9791):621-31.,正常節(jié)律,時(shí)相提前,時(shí)相延遲,同步異常,體溫,皮質(zhì)醇,褪黑素,26,抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān),睡眠紊亂入睡困難睡眠維持困難早醒,日間警覺性受損疲乏思睡,情緒改變晨起情緒低落,日間活動(dòng)能力受損精力不足缺乏動(dòng)力,飲食行為改變食欲缺乏食量減少(正常用餐時(shí)間),27,生物節(jié)律紊亂越嚴(yán)重,抑郁嚴(yán)重程度越高,一項(xiàng)研究分析了生物節(jié)律紊亂的嚴(yán)重程度與抑郁障礙嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性,研究結(jié)論認(rèn)為,節(jié)律紊亂越嚴(yán)重,抑郁嚴(yán)重程度越高。1,EmensJ,etal.PsychiatryRes.2009;168:259-61.,生物節(jié)律紊亂的嚴(yán)重程度*,*生物節(jié)律紊亂程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)為PAD,指暗光下褪黑素分泌開始時(shí)間與睡眠期平均中點(diǎn)的時(shí)間間隔。,28,生物鐘基因與抑郁障礙密切相關(guān),生物節(jié)律主要由生物種基因調(diào)控,人類生物鐘基因已發(fā)現(xiàn)的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等,以如下兩個(gè)研究為例:西班牙的一項(xiàng)534例情感障礙患者和440例健康對(duì)照的研究,以及國(guó)內(nèi)南京腦科醫(yī)院的一項(xiàng)研究,均發(fā)現(xiàn)了cry1等在抑郁患者中有顯著的異常表達(dá)。,JournalofAffectiveDisorders157(2014),Neuropsychopharmacology(2010)35,12791289;,下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進(jìn)假說,4.過量的糖皮質(zhì)激素會(huì)刺激巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的表達(dá),從而使免疫細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性下降,強(qiáng)化糖皮質(zhì)激素抵抗效應(yīng),1.應(yīng)激因素激活HPA軸,導(dǎo)致CRH、ACTH和糖皮質(zhì)激素的過度釋放,2.糖皮質(zhì)激素的過度釋放會(huì)抑制神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá),降低神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的功能,減弱突觸的可塑性,3.過量的糖皮質(zhì)激素會(huì)使5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能增強(qiáng),導(dǎo)致突觸間5-羥色胺含量降低,30,HPA軸亢進(jìn)可能也是導(dǎo)致單胺遞質(zhì)不足的原因之一,生物節(jié)律紊亂導(dǎo)致了下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進(jìn),皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失,出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥,引起從而導(dǎo)致單胺類遞質(zhì)不足。1,高皮質(zhì)醇血癥,激活酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移化酶,激活色氨酸吡咯化酶,降解酪氨酸,NE合成不足,降解色氨酸,5-HT合成不足,HPA軸亢進(jìn),顧牛范.神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志.2009.,31,思考一:抑郁障礙的發(fā)病機(jī)

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