RASS系統(tǒng)藥理ppt課件VIP

.,第二十二章腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥理一、腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及意義（了解）二、腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）共性（掌握）常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻斷劑作用特點及應用（掌握）ACEI與AT1-R阻斷劑合用（熟悉）常用藥（熟悉）3、醛固酮-R阻斷劑（見利尿劑）,.,參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié):交感NSNA,AD體液調(diào)節(jié):RAASBK-PGSETNOAVPEDRFANP,.,腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激肽系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血漿組織血管緊張素原(肝)激肽原腎素(腎)激肽釋放酶血管緊張素(血漿)緩激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血漿)ACE血管緊張素(Ang)腎,心,腦,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管緊多數(shù)AT1-R少數(shù)AT2-R張素長期NOS+胞內(nèi)鈣IP3醛固酮心+NA心血管細胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水鈉儲留血管擴張PGI2血壓血壓,抗心,血管增生,交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMP,ACEI,AT1-R阻斷劑,螺內(nèi)酯,交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMP,.,意義:1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償,后期失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢進，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的順應性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液因素。,.,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI),卡托普利是人類研制成功的第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應用于臨床，至今已有20年的歷史，在心血管疾病的預防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。目前卡托普利已在全世界80多個國家得到廣泛使用。現(xiàn)已批準上市的ACEI至少有17種，它們有共同的藥理作用，目前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。,.,一、化學結(jié)構(gòu)與分類（了解）ACEI的化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關系ACEI與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性?，F(xiàn)有藥物與Zn2+結(jié)合的基團有三類：巰基（SH）結(jié)合：如卡托普利羧基（COOH）結(jié)合：如依那普利等磷酸基（POO）結(jié)合：如福辛普利藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥物作用強度和作用持續(xù)時間。含羧基的ACEI作用強、持久。,活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合的必須是SH、POOCOOH，有些藥（依那普利、福辛普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。,.,二、藥理作用應用醛固酮減少血管擴張NA，CA減少阻止心血管病理性重構(gòu)保護血管內(nèi)皮細胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血與心肌保護作用胰島素增敏作用,高血壓,CHF及心肌梗死,糖尿病腎病及其它腎病,血壓,緩激肽堆積,減少Ang生成,心、血管保護作用,.,三、不良反應：輕微。首劑低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。腎功能損傷：對腎動脈阻塞/腎動脈硬化造成的雙側(cè)腎病，用后會加重腎功能損傷，由于影響Ang對出球小動脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導致濾過率與腎功能降低。咳嗽（5-20%）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因，可能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關，吸入色甘酸二鈉可緩解，依那普利,賴諾普利卡托普利福辛普利。血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻部與緩激肽增多有關。5.低血糖：特別是卡托普利增強對胰島素的敏感性。醛固酮減少高血鉀:AngII減少，引起醛固酮減少，有個體差異，在腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。含巰基的卡托普利導致味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等,Ang減少,緩激肽增多,.,卡托普利（captopril):第一個用于臨床的ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，藥后1h達峰值，降壓效果與RAAS的狀態(tài)有關，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓持續(xù)8-12h；可清除自由基，保護缺血心肌。3、可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎病（FDA批準唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。,.,依那普利（enalapril):1、口服易吸收，不受食物影響。2、在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h達峰值），維持時間長（24h），作用強（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血壓、CHF。4、毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH，味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等少見。,.,賴諾普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影響。2、含-COOH，可直接起效，作用及維持時間比依那普利稍強。3、應用及不良反應同依那普利。,.,福辛普利（fosinopril):1、口服吸收36%，屬前藥，需轉(zhuǎn)化起效。2、親脂性高，對心腦作用強而持久，對腎作用弱而短3、經(jīng)肝腎雙通道排泄，在肝/腎功能減退者，不需減量，較少引起蓄積中毒。4、應用及不良反應同依那普利。,.,血管緊張素受體（AT1受體）拮抗藥，作用更為專一。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。特點及應用1、直接阻斷AngII與受體的結(jié)合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全（2）拮抗AngII的促生長作用（3）反饋性腎素增加，激活AT2受體，進而激活緩激肽-NO途徑，舒張血管，降低血壓。2、用途似ACEI。3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。,.,AT1受體拮抗藥與ACEI比較及合用問題：1、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。2、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。3、但缺乏對心血管保護作用。ACEI作用特點剛好相反，兩藥合用療效相加，不良反應未見增加，有一定使用前景。,.,氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強10-40倍。2、高度選擇性阻斷AT1受體，對腎血流影響同ACEI，對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護作用；促進尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增生。3、可用于高血壓、CHF。4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對血脂及血糖影響小。,.,AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌AngII）促生長作用：1、直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，導致心肌肥厚。2、快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表達，促進了細胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導作用。血漿AngII組織AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介導核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活核蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活調(diào)節(jié)細胞周期中重要基因促進細胞生長,.,保護血管內(nèi)皮細胞與抗AS作用逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、AS引起的內(nèi)皮細胞損傷，恢復內(nèi)皮細胞依賴性的血管舒張作用。含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化作用，產(chǎn)生抗AS作用，,.,高血壓:降壓的一線藥.對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。輕中度高血壓(單用),合用利尿藥增效,比單純加量更有效.重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/-R阻斷劑。長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受性，停藥不反跳。,.,充血性心衰及心肌梗死：阻斷心衰患者RAAS亢進的惡性循環(huán)，在降低病死率，提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強心藥好，為近代治療心衰的一大進