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文檔簡介

MICM檢測在惡性血液病中的運用,曾雁玲,背景介紹,血液病是原發(fā)于造血系統(tǒng)的疾病,或影響造血系統(tǒng)伴發(fā)血液異常改變,以貧血、出血、發(fā)熱為特征的疾病。,出血性疾病,貧血癥,白細胞疾病,常見血液病,造血系統(tǒng)惡性腫瘤,惡性血液病類型,MICMFAB形態(tài)學(xué)診斷(Morphology):包括血液和骨髓形態(tài)學(xué)及組織化學(xué)染色。免疫學(xué)檢查(Immunology)遺傳學(xué)檢查(Cytogenetics)分子生物學(xué)檢查(Molecular),檢測方法,一、形態(tài)學(xué),是診斷的基礎(chǔ),任何淋巴造血系統(tǒng)增生性疾病的診斷都離不開形態(tài)學(xué)診斷。形態(tài)學(xué)診斷技術(shù)包括細胞學(xué):外周血、骨髓涂片組織學(xué):骨髓活檢、血凝塊,外周血涂片檢測(血液病血常規(guī)):用來觀察外周血細胞形態(tài)、數(shù)量。是對血液分析儀檢測的血常規(guī)的鏡下檢測補充。檢測內(nèi)容包括:白細胞如粒細胞、單核細胞、淋巴細胞;紅細胞;血小板。,骨髓涂片檢測:1、骨髓增生程度,G:E,骨髓小粒及脂肪油滴有無及分度。2、粒細胞系統(tǒng)、紅細胞系統(tǒng)、淋巴細胞系統(tǒng)、單核細胞系統(tǒng)、巨核細胞系統(tǒng)、漿細胞系統(tǒng)以及其他細胞(網(wǎng)狀細胞、內(nèi)皮細胞、纖維細胞、成骨細胞、破骨細胞、組織嗜堿細胞、退化細胞等)的形態(tài)及比例。血小板的情況。3、骨髓小粒4、有無轉(zhuǎn)移瘤和寄生蟲。,骨髓病理檢測:在高倍鏡下觀察骨髓的組織結(jié)構(gòu)和各成分的分布及相互關(guān)系。,骨髓活檢和骨髓/血涂片,骨髓/血涂片,骨髓涂片細胞細微結(jié)構(gòu)清楚評估紅系、粒系增生情況及幼稚細胞比例具有優(yōu)勢骨髓纖維化、細胞致密可干抽可做組織化學(xué)染色(如鐵染)對缺鐵性貧血、慢性疾病引起的貧血、巨幼細胞性貧血、和急性白血病的診斷尤其有幫助。,骨髓活檢,骨髓活檢顯示骨髓的組織結(jié)構(gòu)和各成分的分布及相互關(guān)系,對巨核細胞的評估具有優(yōu)勢不存在干抽和骨髓稀釋可做免疫組織化學(xué)染色對再生障礙性貧血、低增生性白血病、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌、骨髓增生性腫瘤的診斷具有重要價值,骨髓涂片看細胞、骨髓活檢看結(jié)構(gòu),相互補充相互驗證不能相互替代,血凝塊:廢物利用、骨髓活檢的補充,骨髓活檢常見問題,標本取材條件:要求穿刺1cm以上骨髓組織診斷不明確:取材部位是否有病灶保存液:10%福爾馬林固定,二、細胞組織化學(xué)染色,以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ),運用化學(xué)或生物化學(xué)技術(shù)研究細胞內(nèi)化學(xué)成分的分布及變化的檢測方法。對某些血液病的診斷、鑒別診斷、療效、判斷預(yù)后有一定的意義。,常用的細胞化學(xué)染色有:1、過氧化酶又稱髓過氧化酶(Myeloperoxidase,MPO或POX):陽性為棕黑色。用于急性白血病的鑒別:急性粒細胞白血病為陽性,其中M3為強陽性,急性單核細胞白血病為弱陽性,急性淋巴細胞白血病為陰性。,2、非特異性酯酶(NSE):包括中性非特異性酯酶(-NAE,棕黑色)、酸性非特異性酯酶(A-NAE,棕紅色),堿性非特異性酯酶(-NBE,棕紅色)。意義:急性單核細胞白血病強陽性,且能被氟化鈉抑制。急性粒細胞白血病弱陽性或陰性,不被氟化鈉抑制。,3、特異性酯酶(SE):陽性紅寶石色顆粒。意義:急性粒細胞白血病陽性或強陽性。急性單核細胞白血病陰性。慢粒急粒變陽性增強。,4、蘇丹黑B染色(SBB):陽性為黑色。意義:和POX基本一樣。,5、中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP):陽性為灰黑色或黑色。計算陽性率和積分值:陽性率:計數(shù)100個中性桿狀核和分葉核粒細胞,觀察其陽性細胞的個數(shù),即為陽性率。(正常值40%)陽性指數(shù):(+)1+(+)2+(+)3+(+)4的總和。(正常值40-80分)意義:升高見于嚴重感染,類白,急淋,骨纖,真紅,再障,ITP,淋巴瘤等。降低見于慢粒,急性粒細胞白血病,PNH。故可用于慢粒和類白、骨纖;再障和PNH;急粒和急淋的鑒別。,6、糖原染色(PAS):陽性為紅色。可以計算陽性率和陽性指數(shù)。意義:(1)正常情況下,紅細胞系統(tǒng)的原、幼紅細胞和成熟紅細胞;粒細胞系統(tǒng)的原粒細胞、原單核細胞和大多數(shù)淋巴細胞為陰性反應(yīng)。自早幼粒階段以后的粒細胞和幼單核細胞可呈弱陽性反應(yīng)。(2)急淋、紅白血病、戈謝病的原始細胞呈強陽性反應(yīng)或陽性反應(yīng);缺鐵性貧血、珠蛋白生成障礙、MDS亦可呈陽性反應(yīng);急性粒細胞白血病、急性單核細胞白血病、良性淋巴細胞增多癥、尼曼-皮克細胞呈陰性反應(yīng)或弱陽性反應(yīng)。巨幼細胞性貧血、溶血性貧血、再生障礙性貧血等幼紅細胞為陰性反應(yīng)。偶有個別幼紅細胞呈陽性反應(yīng)。(3)幫助鑒別不典型巨核細胞和霍奇金細胞,巨核細胞呈強陽性反應(yīng);霍奇金細胞呈弱陽性或陰性反應(yīng)。(4)幫助鑒別白血病細胞和腺癌骨髓轉(zhuǎn)移的腺癌細胞,腺癌細胞呈陽性反應(yīng)。,7、酸性磷酸酶染色(ACP):陽性酶活性部位出現(xiàn)紅色沉淀,胞核為藍色。意義:1、鑒別戈謝細胞和尼曼-匹克細胞,前者陽性,后者為陰性。2、多毛細胞白血病為陽性反應(yīng),且耐L-酒石酸的抑制作用。淋巴肉瘤細胞和慢性淋巴細胞白血病的淋巴細胞,酸性磷酸酶染色也呈陽性反應(yīng),但此酸可被L-酒石酸抑制。3、T淋巴細胞呈陽性反應(yīng),而B淋巴細胞為陰性反應(yīng)。,8、鐵染色(Fe染色):陽性為淡綠色。細胞內(nèi)鐵觀察有核紅細胞;細胞外鐵觀察骨髓小粒及網(wǎng)狀細胞。意義:(1)鐵低見于缺鐵性貧血;(2)鐵高見于再生障礙性貧血、巨幼紅細胞性貧血、白血病、感染和多次輸血病人;(3)環(huán)形鐵粒幼細胞(RS),環(huán)鐵大于15%,見于RAS。,鐵粒幼紅細胞定義,三、免疫分型,應(yīng)用:1、確定系來源:利用不同系有特定的抗原表達可以確定髓系/B系/T/NK系/組織細胞和樹突狀細胞。2、確定細胞分化階段:不同發(fā)育階段細胞,其抗原表達不同。3、預(yù)后判斷:有些抗原表達和淋巴瘤/白血病預(yù)后相關(guān),如白血病患者有CD7+與CD34+共表達,示預(yù)后不好。4、治療方法選擇-治療靶向5、療效判斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測所以我們可以用于血液疾病的診斷如白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、MDS等;以及一些疾病的鑒別診斷如再障、ITP、MPD。運用于微小殘留病灶的監(jiān)測等。,常用的方法:流式細胞術(shù)和細胞免疫組織化學(xué)染色法。,白血病分類中免疫分型的應(yīng)用與意義,常用的抗原:1、白血病系列分化抗原T淋巴細胞白血?。篊D3、CD5、CD7。B淋巴細胞白血?。篊D10、CD19、CD22。NK淋巴細胞白血病:CD16、CD56、CD57。髓系白血?。篊D13、CD14、CD33、MPO(髓過氧化物酶)。紅白血?。篏lyA(血型糖蛋白A)。巨核細胞白血?。篊D41、CD42、CD61。,2.白血病系列非特異性抗原CD34、HLADR為早期細胞抗原,無系列特異性,可與CD38聯(lián)合運用于免疫分型。一般而言,干/祖細胞CD34、HLADR、CD38,原始細胞CD34、HLADR、CD38,而幼稚細胞(如早幼粒細胞)CD34、HLADR、CD38。,3、白細胞共同抗原CD45為白細胞共同抗原,其表達量在淋巴細胞最高,單核細胞,成熟粒細胞,早期造血細胞(blasts)依次減弱。紅細胞(中,晚幼紅細胞,成熟紅細胞)不表達CD45。用SSC/CD45PerCP雙參數(shù)分析可十分容易鑒別骨髓和血液中的原始或成熟細胞。,AML:,1、M0:其特征為T、B細胞標記的陰性(即CD19、CD20、CD22與CD3、CD5、CD7、CD10)。作為干、祖細胞標記的CD34、CD38和HLA-DR均為陽性,具有特征性的TdT標記應(yīng)有至少30%的原始細胞會呈陽性表達。而髓系特征不能過多,通常是CD13、CD33、CD117中的任何一項呈陽性表達;CD68、MPO大多陰性。若髓系有兩個以上標記呈陽性,應(yīng)考慮未成熟的急性髓細胞白血病。,2、M1:M1與M0相似不易區(qū)分,M1一般CD13、CD33、HLA-DR,但CD34表達少于M0,可能表達部分CD15。3、M2:M0與M1的主要區(qū)別是成熟度增加,CD15較M1較顯著,CD34弱于M1,CD13有時表達強于CD33,多數(shù)病例HLADR(-)。4、M3:高顆粒性,多數(shù)情況HLADR(-)或表達減少,CD34少于M2、一般CD13弱(),可有CD2表達。,5、M4與M5:兩型表型相似,但M4較M5表達更多的CD34(),重要的表型為CD13、CD33、HLADR、CD14和CD15,CD33可表達強于CD13;CD33()、CD13()、CD34()很可能為M5,但只出現(xiàn)在少數(shù)病人中,部分M5可見CD56()。,6、M6:M6較少見且特征不明顯,一般HLADR,CD34、CD13、CD33陽性。7、M7:巨核細胞白血病,在AML中少于1。一般CD61(Gpa)和/或CD41(Gpb-a)陽性,而注意由于血小板粘附造成的假陽性以及一些不明原因出現(xiàn)的假陰性。這時候可以借助于小巨核酶標(CD41免疫組織化學(xué)染色),ALL:,WHO分型分為B祖細胞型,CD10或CD10,前B細胞型,B細胞型,T細胞型。,1、B祖細胞型ALL:FAB標準的L1或L2,一般TdT(+)HLA-DR(+),CD19(+),此型又分為2個亞型,CD10和CD10,前者預(yù)后好,多數(shù)病例CD24,CD34,CD20表達隨成熟度增加而增加。,2、前B細胞型ALL:一般為CD19,CD24,HLADR,胞漿CD22,CD10,TdT隨CD20變化,CD34多為陰性。,3、B細胞型ALL:即成熟B細胞型ALL;即FAB標準的L3,表型為CD19、CD20、CD22、CD24且sIg(多數(shù)為IGM)陽性,多數(shù)病例CD10。,4、TALL:表達CD1、CD2、CD5、CD7、CD4/CD8雙陽與極少膜表面CD3、TdT多為陽性。另一常見亞型為皮質(zhì)早期表達CD2、CD5、CD7、TdT強表達。髓質(zhì)期亞型表達CD2、CD5、CD7、與CD3CD4/CD3+CD8+,很少見TdT表達。,雜合型白血?。?隨著流式技術(shù)的廣泛應(yīng)用,我們發(fā)現(xiàn)許多病例并不能嚴格劃分為淋系或髓系,真正的雙表型病人多為t(9;22)或(11q23),現(xiàn)在雜合型的誤診率很高。最重要的系特異性抗原在B系、T系、髓系分別為CD22、CD3和MPO。,即染色體異常包括染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常根據(jù)這些特征性的異常,對惡性血液病進行診斷和分類、預(yù)后分層及指導(dǎo)治療。,四、細胞遺傳學(xué),核型描述,首先列出染色體總數(shù),然后是性染色體組成,接著列出異常的染色體數(shù)目或形態(tài)。下列統(tǒng)一的命名符號:A-G染色體組的名稱1-22染色體編號X,Y性染色體del缺失der結(jié)構(gòu)重排的染色體dup重復(fù)inv倒位t易位+/-在染色體符號前表示染色體增加或減少,在染色體符號后表示染色體多出或缺少一部分,人類23對染色體,上面的核型描述就是46,XY。例如46,XY,t(8;21)(q22;q22),(一)、染色體檢測在白血病中的意義,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,確定染,色體數(shù)目=46,發(fā)現(xiàn)Ph;,發(fā)現(xiàn)+21,各種顯帶技術(shù),出現(xiàn);發(fā)現(xiàn)多數(shù)AL患者伴有染色體異常,FISH出現(xiàn);闡明某些染色體異常的分子學(xué)改變,SKY,CGHPCR技術(shù)FLT3-ITD(1996)c-KIT突變(1993).,芯片技術(shù):cDNAarrayArray-CGH、SNP-array、測序技術(shù)的發(fā)展大量基因突變的發(fā)現(xiàn):JAK2、NPM、CEBPA、PAX5、IKZF1、FLT3、RUNX1、WT1、RAS、NOTCH1.,新一代高,通量測序技術(shù);各種遺傳學(xué)改變間的相互作用,血液腫瘤遺傳學(xué)研究的歷史,多數(shù)AML患者有非隨機性染色體改變,包括易位、,倒位、插入、缺失、擴增、等臂染色體等,染色體異常在AML診斷、分型、預(yù)后評價、發(fā)病機,制研究及靶向治療藥物研發(fā)方面有重要價值,一些特殊的細胞遺傳學(xué)異常在WHO分型建議中已被,列為特殊亞型,對不同細胞遺傳學(xué)類型的血液腫瘤患者進行個體化治,療可以獲得更好的療效,AML常見染色體異常,t(8;21)t(15;17),10%8%,inv(16)/t(16;16)11q23異常,5-10%3-5%,30,2045,單一異常:45%2種異常:55%,-5/5q-;-7/7q-;8;-Y;+11;+13;+21;+223q26;del(9q)t(6;9);t(9;22)等,AML的WHO分型,伴再現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的AML伴多系發(fā)育異常的AML繼發(fā)于MDS;無MDS病史,治療相關(guān)性AML,烷化劑相關(guān);拓撲異構(gòu)酶抑制劑相關(guān);其它,無法分類的AML髓細胞肉瘤,Downs綜合征相關(guān)AML,伴再現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的AML,AMLwitht(8;21)(q22;q22)AMLwithinv(16)(p13.1q22)ort(16;16)APLwitht(15;17)(q22;q12)AMLwitht(9;11)(p22;q23)AMLwitht(6;9)(p23;q34)AMLwithinv(3)(q21q26.2)ort(3;3)AML-M7witht(1;22)(p13;q13),RUNX1-RUNX1T1CBFB-MYH11PML-RARAMLLT3-MLLDEK-NUP214RPN1-EVI1RBM15-MKL1,?AMLwithmutatedNPM1?AMLwithmutatedCEBPA通常AML的診斷標準,原始細胞比例為20%,但如果t(8;21)、t(15;17)或inv(16)陽性,則不論原始細胞比例為多少,白血病診斷成立,AML染色體異常的預(yù)后分級,預(yù)后等級好中差,核型類型t(8;21)、t(15;17)、inv(16)正常、+8、+21、+22、del(9q)、del(7q)、t(9;11)(p13;q23)-5、del(5q)、-7、inv(3)、復(fù)雜異常、t(8;16)(p11;p13)、inv(3)(q21q26)、11q23異常(t(9;11)除外)、t(6;9)(p23;q34)等,(二)、染色體在MDS中的意義。已報道的MDS患者骨髓細胞染色體核型異常較多,其中以5、7、+8、5q、7q、11q、12q、20q較為多見。經(jīng)過很多作者反復(fù)證實,MDS患者有無染色體異常以及異常的類型對于診斷分型、評估預(yù)后和治療決策都具有極為重要的意義,因此,細胞遺傳學(xué)檢查必須列為MDS常規(guī)檢測項目之一。,MDS的重現(xiàn)染色體異常,非平衡異常:+8,-7或del(7q),-5或del(5q),del(20q),-Y,i(17q)或t(17p),-13或del(13q),del(11q),del(12p)或t(12p),del(9q),idic(X)(q13)其中+8,del(20q),和-Y,在不符合形態(tài)學(xué)標準的情況下不能作為MDS的確診依據(jù)平衡異常:t(11;16)(q23;p13.3),t(3;21)(q26.2;q22.1),t(1;3)(p36.3;q21.1),t(2;11)(p21;q23),inv(3)(q21q26.2),t(6;9)(p23;q34),MDS預(yù)后判斷,MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS),五、分子生物學(xué)檢測,分子診斷常用技術(shù),核酸分子雜交技術(shù)熒光原位雜交(FISH)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)實時熒光定量PCR、多重PCR技術(shù)基因測序Sanger測序法、二代測序技術(shù),熒光原位雜交(FISH),生命科學(xué)中的“釣魚”技術(shù)原理:通過熒光標記的DNA探針與細胞核內(nèi)的DNA靶序列雜交目的:獲得細胞內(nèi)多條染色體或多種基因狀態(tài)的信息,熒光原位雜交(Fluorescenceinsituhybridization,FISH),FISH檢測BCR/ABL融合基因,BCR/ABL基因正常,BCR/ABL基因融合,9號,22號,雙色單融合探針,檢測染色體易位,abl,bcr,聚合酶鏈反應(yīng)PCR,按照上述步驟重復(fù)操作,PCR產(chǎn)物呈指數(shù)擴增模板DNA擴增倍數(shù)T=2n(n:循環(huán)次數(shù)),Sanger測序法,DNA雙脫氧鏈終止法測序,各個平臺的特點,血液病分子診斷的意義,CBFB/MYH11AML1/ETOPML/RARaE2A/PBX1MLL/AF4BCR/ABLTEL/AML1SIL/TAL1EVI1HOX11MLL/AF10MLL-AF9MLL/ENLNPM1/ALKNPM/MLF1,MLL/ELLMLL/AFXMLL/AF1qMLL/AF1pPLZF/RARaMLL/AF6MLL/MLL(dupMLL)TLS/ERGTEL/PDGFRTEL/ABLSET/CANDEK/CANMLL/AF17E2A/HLFNPM/RARaAML1/MDS1,CBFB/MYH11:Inv(16)(p13q22)是急性髓系白血病(AML)特征性染色體異常,通常見于AML-M4Eo亞型,占總AML患者的10%,其中50發(fā)生在AML-M4Eo中。帶有Inv(16)(p13q22)的病人通常有較好的預(yù)后。該基因陽性的病人,可用于療效監(jiān)測和微小殘留的檢測。,AML1/ETO:出現(xiàn)在所有的t(8,21)陽性的AML中,同時也出現(xiàn)在具有復(fù)雜移位的t(8,21)陰性的AML病例中。其主要出現(xiàn)在AML-M2這一亞型中,大約有20-40%病例具有t(8,21)。在非常少見的AML-M1,AML-M4和t-AML中也有報道。t(8,21)異位是一個較好的標志,它的存在使這類病例對一些藥物有較好的反應(yīng)。因此基于細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的檢測結(jié)果,可以為病人選擇風(fēng)險低的較好的治療方案。該基因陽性的病人,可用于療效監(jiān)測和微小殘留的檢測。,PML/RARa:t(15,17)易位是APL的一個典型標志,其易位造成了15號染色體上的PML基因和17號染色體上的RARa基因的融合,產(chǎn)生了一個融合基因PML/RARa。檢測PML/RARa融合基因的存在與否,對APL的診斷,判斷ATRA的療效和預(yù)后復(fù)發(fā)都非常重要。PML/RARa陽性強烈預(yù)示著復(fù)發(fā)的可能,而其持續(xù)性陰性則預(yù)示病人有更長的生存期。該基因陽性的病人,可用于療效監(jiān)測和微小殘留的檢測。,PLZF/RARa:t(11;17)(q23;q21)易位,特定的在急性早幼粒白血病或急性非淋巴細胞白血病M3型中發(fā)現(xiàn)。功能尚不明確。預(yù)后明顯差與有t(15;17)易位的ANLLM3型,其對ATRA的化療無反應(yīng)。NPM/RARa:t(5;17)(q35;q22)易位發(fā)生于急性非淋巴細胞白血病,見于M3,即急性早幼粒細胞白血病。病例少,有記載的只有2例兒童病例,2例的復(fù)發(fā)時間都短,預(yù)后可能不樂觀。,BCR/ABL:在超過95%的CML病人的白血病細胞中,30%(20-50%)的成人ALL和2-10%的兒童ALL中,以及小于2%的淋巴瘤和骨髓瘤的病例中有BCR/ABL融合基因。在CML中BCR/ABL大部分是p210型的,少許p190,極少數(shù)p230。ALL患者的BCR/ABL融合基因是p190型(60%)。在ALL中,Ph陽性和隨之出現(xiàn)的BCR/ABL融合基因是一個非常不好的標志,它影響著病人血相的完全緩解率和可能的生成率。該基因陽性的病人,可用格列衛(wèi)進行治療,并可進行療效監(jiān)測和微小殘留的檢測。,E2A/PBX1:t(1:19)的ALL中檢測到,尤其是前B-ALL病例中。臨床癥狀都比較兇險。該基因陽性的病人,可用于療效監(jiān)測和微小殘留的檢測。MLL/AF4:見于與t(4;11)相關(guān)的前BALL。預(yù)后不良但該融合基因的存在似乎能增強高劑量的Ara-C的療效??捎糜诏熜ПO(jiān)測和微小殘留的檢測。TEL/AML1:見于t(12;21)(p13;q22)兒童ALL。都是前B細胞ALL。其白細胞比較低。預(yù)后較好,復(fù)發(fā)較遲??捎糜诏熜ПO(jiān)測和微小殘留的檢測。EVI1:定位于染色體3q26。見于MDS和CML。預(yù)后不良,,MLL/ELL:t(11;19)(q23;p13.1)占11q23異常的3.8%,為AML特征性異常,年齡以成人為主。白細胞20109/L,F(xiàn)AB分型M4或M5,預(yù)后不良,2年無病生存率50%。NPM/MLF1:t(3;5)(q25.1;q34)易位,在MPS,MDS,ANLL(M2,M4,M6)中有發(fā)現(xiàn)。預(yù)后非常差1,中位生存期少于1年。,FLT3-ITD,F(xiàn)ms樣酪氨酸激酶3-內(nèi)服串聯(lián)重復(fù)序列,13q13.1NPM1,核仁磷酸蛋白1,5q35,急性髓系白血病,急髓相關(guān)突變檢測,FLT3-TKD,F(xiàn)ms樣酪氨酸激酶3-TK區(qū)域點突變,13q12,預(yù)后不良,CEBPA基因位于19q13.11,CCAAT盒/增強子結(jié)合蛋白,粒細胞分化過程中起

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