抗生素選擇-美平美羅培南

中重度感染的抗生素選擇,化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),內(nèi)容概要,抗菌活性,PK/PD,臨床療效,安全性,在指南中的地位與評(píng)價(jià),修飾側(cè)鏈,合劑化,弱堿性,美羅培南,甲基,NH3,強(qiáng)堿性,硫霉素,S,OH,O,N,COO,pka=9.0,CH3,OH,S,N,O,COO,O,NH2,CN,CH3,CH3,1,(),pka=7.4,亞胺培南,強(qiáng)堿性,pka=9.9,OH,強(qiáng)堿性,帕尼培南,pka=10.9,O,N,COO,N,CCH3,NH2,S,OH,O,N,S,NHCH,COO,NH2,增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌活性，尤其是綠膿桿菌降低了中樞和腎臟的毒性,對(duì)DHP-1穩(wěn)定，單方制劑,化學(xué)結(jié)構(gòu),第一代,第二代,化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),內(nèi)容概要,抗菌活性,抗菌活性比較,腸桿菌科細(xì)菌綠膿桿菌敏感性聯(lián)合用藥的抗菌效果為什么抗菌活性更好？耐藥問(wèn)題,美平對(duì)腸桿菌科細(xì)菌5845株的累計(jì)敏感率（2006年MYSTIC全球數(shù)據(jù)）,美平對(duì)634株腸桿菌科細(xì)菌的MIC90值對(duì)比,王輝，CMSS2006,2207年第七次全國(guó)臨床微生物學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編，124,MIC4敏感,MIC16耐藥,亞胺培南對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的MIC90值逼進(jìn)敏感的折點(diǎn)4g/ml,美平對(duì)634株腸桿菌科細(xì)菌的MIC值對(duì)比,王輝，CMSS2006,第七次全國(guó)臨床微生物學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編，124,2004年和2006年MIC50值和MIC90值對(duì)比,MIC50MIC90MIC50MIC90,美平的MIC值維持低水平,亞胺培南2006年MIC值比2004年有明顯升高,抗菌活性比較-腸桿菌科,腸桿菌科細(xì)菌美平的抗菌活性?xún)?yōu)于亞胺培南，美平的MIC值比亞胺培南低416倍，并且在幾年中維持不變；而亞胺培南MIC值有明顯升高的趨勢(shì),并接近折點(diǎn)。,美平對(duì)綠膿桿菌的敏感性,CMSS:鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性,CMSS,ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12,抗菌活性比較-非發(fā)酵菌,非發(fā)酵菌綠膿桿菌美平的敏感性?xún)?yōu)于亞胺培南聯(lián)合用藥的抗菌效果優(yōu)于亞胺培南不動(dòng)桿菌：美平的抗菌活性不差于亞胺培南,亞胺培南的消耗量與綠膿桿菌耐藥率成正相關(guān),AntimicrobialAgentsChemother2002:46(9):2920:25,美羅培南和對(duì)亞胺培南對(duì)159株綠膿桿菌的MIC,亞胺培南,美平,王輝，CMSS2006,第七次全國(guó)臨床微生物學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編，124,菌落數(shù),菌落數(shù),出現(xiàn)明顯耐藥,敏感耐藥,美平1g,q8h的給藥方案對(duì)不動(dòng)和綠膿的治療成功率超過(guò)80以上，所以我們推薦美平1g,q8h作為經(jīng)驗(yàn)性治療的給藥劑量。而亞胺培南在中國(guó)的常用劑量0.5gq6h，對(duì)綠膿桿菌的成功率不足60，易導(dǎo)致耐藥。,美平vs亞胺培南對(duì)于常見(jiàn)革蘭氏陰性菌的成功概率比較,InternationalJournalOfAntimicrobialAgents30(2007)452-457,綠膿桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)的耐藥機(jī)制,美平對(duì)綠膿桿菌療效更好,與PBPs親和性更強(qiáng)有多個(gè)通道進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，受D2通道缺失的影響小耐藥需要D2通道缺失和外排系統(tǒng)亢進(jìn)的雙重突變，發(fā)生率僅為10-14殺菌迅速，在細(xì)菌發(fā)生第二次突變前，將細(xì)菌全部殺死,住田龍弘Chemotherapy40（S-190,1995SumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996JounalofAntimicrobialChemotherapy2001,47,247-250,美平用量基本不變，但對(duì)綠膿桿菌的耐藥性有下降趨勢(shì),AlanH.Mutnick,來(lái)自北美MYSTIC（19992000）項(xiàng)目的調(diào)查,綠膿桿菌耐藥率美平的使用量,美羅培南為低耐藥可能性藥物，應(yīng)選用美羅培南來(lái)取代亞胺培南治療革蘭陰性菌感染的重癥感染，能有效控制耐藥菌株的流行與擴(kuò)散，并能減少M(fèi)RSA及VRE的發(fā)生。,CunhaBA.DrugsofToday1998,抗菌活性比較-耐藥問(wèn)題,耐藥問(wèn)題亞胺培南是綠膿桿菌產(chǎn)酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑亞胺培南0.5gq6h的推薦劑量，臨床療效不理想美平是低耐藥性抗生素美平1gq8h的給藥方案，既可取得滿(mǎn)意的臨床療效，也能減少耐藥的出現(xiàn),化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),內(nèi)容概要,抗菌活性,PK/PD,各種抗菌藥物與療效相關(guān)的PK/PD指標(biāo),Time,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,ClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7,美平1.0gQ8h時(shí)的TMIC%,A:給藥間隔的時(shí)間B:TMICB/A:TMIC%碳青霉烯類(lèi)的T%MIC需達(dá)到40,MIC,美平對(duì)于90100的綠膿桿菌MIC值在8g/ml以下。,靜脈給予美平或亞胺培南1g后血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系,S.RangarNorrby,etal.世界醫(yī)學(xué)雜志.1998;2(7):59-62.,月刊薬事2003.5vol.458森田邦彥（慶応大）,時(shí)間,血中濃度,MIC,TimeaboveMIC療效指標(biāo),血藥峰值,亞胺培南的血藥峰值越高，其副作用(痙攣、惡心、嘔吐等)也越大,衡量?jī)?nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物療效與安全性的PK/PD指標(biāo),亞胺培南在肺組織中不能得到西司他丁的有效保護(hù),G.Benonietal.J.Antimicrob.Chemother.20,725（1987）,亞胺培南1g40分鐘靜脈滴注胸廓切開(kāi)術(shù)前的肺、食道腫瘤患者10例,血清肺組織,0.05,4,3,2.25,2,1.33,1,0.5,0.2,注射后時(shí)間(h),0.28,2.0,53.3,亞胺培南的濃度,mg/mlormg/kg,化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),內(nèi)容概要,抗菌活性,PK/PD,臨床療效,美平和亞胺培南治療重癥感染的系統(tǒng)比較Systematicreviewcomparingmeropenemwithimipenempluscilastatininthetreatmentofsevereinfections,CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.21,NO.5,2005,785794,CurrMedResOpin21(5),785-794;2005,Studyorsub-categoryHara1992aHara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bSartoretti1992Kanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995Hamacher1995Morandini1995Nord1995Tallarigo1995Colardyn1996Vogel1996Garau1997Hartenauer1997Tonelli1997Bodman1999Pozzi1999Kuo2000Mszros2000Verwaest2000Hou2001Song2001Hou2002Romanelli2002Total(95%CI),MEPMn/N23/2951/5927/3468/78105/11028/2897/9994/9579/8280/82147/15358/59122/12668/9080/8256/6630/3442/4333/3444/4823/2565/8067/8737/4228/3063/7045/521817,Weight%1.423.221.713.876.565.665.465.034.968.553.267.024.284.963.051.932.511.932.731.386.173.812.221.703.832.79100.00,RR(fixed)95%CI0.94(0.73-1.22)0.97(0.85-1.11)1.02(0.80-1.30)1.08(0.94-1.24)1.01(0.95-1.07)Notestimable1.03(0.97-1.08)1.00(0.97-1.03)1.02(0.96-1.09)1.01(0.96-1.07)1.06(1.00-1.13)1.02(0.96-1.09)1.07(1.00-1.15)0.98(0.83-1.16)1.01(0.96-1.07)1.16(0.97-1.39)1.04(0.87-1.25)1.03(0.94-1.12)1.15(0.99-1.33)1.02(0.90-1.16)1.05(0.87-1.26)1.03(0.91-1.16)1.13(0.94-1.36)1.03(0.87-1.22)1.04(0.89-1.21)1.03(0.92-1.16)1.00(0.86-1.17)1.04(1.01-1.06),RR(fixed)95%CI,Meta-analysisof臨床療效for美平comparedwith亞胺培南inthetreatmentofsevereinfections(27RCTs),Totalevents:1660(MEPM),1731(IPM/CS)Testforheterogeneity:Chi=15.37,df=25(p=0.93),I=0%Testforoveralleffect:Z=3.18(p=0.001),favorsIPM/CSfavorsMEPM,IPM/CSn/N21/2550/5628/3660/74105/11131/3186/9081/8283/8879/82134/14848/50110/12267/8779/8249/6733/3939/4133/3944/4922/25220/27862/9135/4127/3061/7044/511985,美平好,亞胺培南好,Studyorsub-categoryHara1992aHara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bKanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995Hamacher1995Morandini1995Colardyn1996Garau1997Tonelli1997Pozzi1999Kuo2000Verwaest2000Song2001Romanelli2002Total(95%CI),MEPMn/N11/3426/412/4015/887/3026/13237/11645/11612/8522/16339/10634/761/433/484/2550/1071/303/521332,IPM/CSn/N13/2830/4111/4111/848/3236/11762/11942/11616/8823/15534/9836/751/433/496/2544/1051/303/511297,Weight%3.717.802.822.932.019.9215.9110.924.096.139.189.420.260.771.5611.540.260.79100.00,RR(fixed)95%CI0.70(0.37-1.31)0.87(0.64-1.17)0.19(0.04-0.79)1.30(0.63-2.67)0.93(0.39-2.26)0.64(0.41-0.99)0.61(0.45-0.84)1.07(0.77-1.49)0.78(0.39-1.54)0.91(0.53-1.56)1.06(0.73-1.53)0.93(0.66-1.31)1.00(0.06-15.48)1.02(0.22-4.81)0.67(0.21-2.08)1.12(0.82-1.51)1.00(0.07-15.26)0.98(0.21-4.63)0.87(0.77-0.97),RR(fixed)95%CI,Totalevents:338(MEPM),380(IPM/CS)Testforheterogeneity:Chi=18.52,df=17(p=0.36),I=8.2%Testforoveralleffect:Z=2.40(p=0.02),MEPMIPM/CS,Meta-analysisof不良反應(yīng)for美平comparedwith亞胺培南inthetreatmentofsevereinfections(27RCTs),CurrMedResOpin21(5),785-794;2005,美平好,亞胺培南好,美平比亞胺培南有更卓越的臨床和細(xì)菌學(xué)療效(有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）更少的不良反應(yīng)(有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）,化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),內(nèi)容概要,抗菌活性,PK/PD,臨床療效,安全性,美平的安全性,腎臟安全性中樞安全性消化道安全性,美平的腎毒性小（猴）,急性腎小管壞死,MEPM180mg/kg(n=6),500mg/kg(n=6),IPM180mg/kg(n=6),CAZ500mg/kg(n=6),井上薰et.:Chemotherapy,40(S-1),222,1992,0,25,50,75,無(wú)異常,輕度,中度,重度,Control(n=12),腎小球?yàn)V過(guò),腎小管上皮細(xì)胞壞死,阻斷,有機(jī)陰離子游離抑制劑西司他丁,亞胺培南,美平,腎小球?yàn)V過(guò),美平卓越的安全性腎臟,誘發(fā)痙攣的機(jī)制,-氨基丁酸(GABA)抑制性神經(jīng)遞質(zhì),美平,GABA受體,腦神經(jīng)細(xì)胞,碳青霉烯類(lèi)抗生素的中樞毒性與其2位側(cè)鏈堿性的強(qiáng)弱及側(cè)鏈的空間理化性質(zhì)有關(guān),突觸后膜,腦神經(jīng)細(xì)胞,突觸前膜,亞胺培南,PeterLinden,DrugSafety2007;30(8):657-668,美平(5893例)的安全性與亞胺培南（2567例）、頭孢菌素聯(lián)合治療(2418例)比較,以頭孢類(lèi)為基礎(chǔ)的治療：所使用的頭孢類(lèi)抗生素包括頭孢他啶、頭孢噻肟、和頭孢曲松,腦膜炎以外感染患者中治療過(guò)程中與藥物相關(guān)的癲癇發(fā)作的發(fā)生率,美平,發(fā)生率,8.43%,頭孢菌素類(lèi),所有痙攣,12.18%,與藥物相關(guān)的痙攣,0%,0%,亞胺培南因中樞毒性大而未被批準(zhǔn)用于治療腦膜炎患者。,美平(5893例)的安全性與亞胺培南（2567例）、頭孢菌素聯(lián)合治療(2418例)比較,治療腦膜炎患者時(shí)，與藥物相關(guān)的痙攣發(fā)生率,以頭孢類(lèi)為基礎(chǔ)的治療：所使用的頭孢類(lèi)抗生素包括頭孢他啶、頭孢噻肟、和頭孢曲松,PeterLinden,DrugSafety2007;30(8):657-668OdioCM,etal.PediatrInfectDisJ1999;18(7):581-90,在137例用美平治療細(xì)菌性腦膜炎的兒童中未報(bào)道與美羅培南相關(guān)的癲癇發(fā)作,美平治療各種感染患者的消化道副作用,PeterLinden,DrugSafety2007;30(8):657-668,美平的安全性,腎臟：對(duì)于有腎功能損害的患者，應(yīng)用美平更安全，很少導(dǎo)致少尿或無(wú)尿，尤其是與萬(wàn)古霉素合用時(shí)。中樞安全性：全球6000多例的應(yīng)用美平的病例無(wú)可辯駁的肯定了美平的中樞安全性，所以可以用于治療腦膜炎，而這是亞胺培南的空白。消化道安全性：應(yīng)用美平有更少的惡心、嘔吐的不良反應(yīng)。,兒童、老年人、糖尿病、免疫受損、腎功能受損、中樞受損患者的首選碳青霉烯藥物,化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),內(nèi)容概要,抗菌活性,PK/PD,臨床療效,安全性,在指南中的地位與評(píng)價(jià),美平的指南中的地位與評(píng)價(jià),2005ATS指南初始治療、優(yōu)化治療和MDR病原菌抗生素應(yīng)用,如果分離到產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌應(yīng)避免使用三代頭孢菌素，最有效的藥物是碳青霉烯類(lèi)（如美平）。,熱病2008TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy治療綠膿桿菌美平為推薦的第一選擇藥,P63，綠膿桿菌：治療期間可能會(huì)出現(xiàn)內(nèi)酰胺類(lèi)的耐藥（亞胺培南/西司他丁、頭孢他啶）（AAC43：883,1999）P72，亞胺培南：有報(bào)道綠膿桿菌對(duì)之耐藥,美國(guó)指南2008ANTIBIOTHICESSENTIALSP54經(jīng)驗(yàn)性治療HAP/VAP美平為第一首選抗生素,治療2周。,HAP:院內(nèi)獲得性肺炎VAP:呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,*如確定為綠膿桿菌肺炎，需聯(lián)合治療,經(jīng)驗(yàn)性治療下呼吸道感染,年度疾病常見(jiàn)致病菌首選抗生素替換抗生素（A藥+B藥）,院內(nèi)獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)