《藥典》原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則

附錄 C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥或一批制劑進行。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。（2）原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應為 10 000 片，膠囊劑至少應為 10 000 粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質量標準一致。（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。本指導原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。一、 原料藥原料藥要進行以下試驗。（一） 影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下試驗。當試驗結果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應考慮其潛在的危害性，必要時應對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。 (1)高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置 10 天，于第 5 天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40條件下同法進行試驗。若60無明顯變化，不再進行40試驗。(2)高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度90%5% 條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5% 以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75% 1%，15.560），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25）。(3)強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500 lx500 lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調節(jié)，箱上方安裝抽風機以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內。此外，根據(jù)藥物的性質必要時可設計試驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應對分解產(chǎn)物的性質進行必要的分析。（二） 加速試驗此項試驗是在加速條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402、相對濕度75%5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度2、相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度302、相對濕度65%5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30，相對濕度 64.8%）進行加速試驗，時間仍為 6 個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060）。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中（48）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度252、相對濕度60%10%的條件下進行，時間為6個月。（三） 長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252，相對濕度60%10%的條件下放置 12 個月，或在溫度 302、相對濕度 65%5%的條件下放置 12 個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者自已確定。每 3 個月取樣一次，分別于 0 個月、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月 取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12 個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個 月、24個月、36個月，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應按 95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度 62的條件下放置 12 個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長期試驗采用的溫度為252、相對濕度為60%10%，或溫度 302、相對濕度 65%5%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。表 國際氣候帶氣候帶計算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度/MKT /RH/%溫度/RH/%溫帶20.020.0422145地中海氣候、亞熱帶21.622.0522560干熱帶26.427.9353035濕熱帶26.727.4763070 記錄溫度。 MKT為平均動力學溫度。溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長期試驗采用溫度為 252、相對濕度為 60%10%，或溫度 302、相對濕度 65%5%，與美、日、歐國際協(xié)調委員會（ICH）采用條件基本是一致的。原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。二、 藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)主藥與輔料性質，參考原料藥的試驗方法，進行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗，加速試驗與長期試驗。同時考察包裝條件，在此基礎上進行以下試驗。（一） 影響因素試驗藥物制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用一批進行，將供試品如片劑，膠囊劑，注射劑（注射用無菌粉末如為青霉素瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴封的完整性），除去外包裝，置適宜的開口容器中，進行高溫試驗，高濕度試驗與強光照射試驗，試驗條件，方法，取樣時間與原料藥相同，重點考察項目見附表。（二） 加速試驗此項試驗是在加速條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設計、工藝改進、質量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度 402、相對濕度 75%5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度2、相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度302、相對濕度65%5% 的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（48）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度252、相對濕度60%10%的條件下進行，時間為6個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302、相對濕度65%5%的條件進行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋，塑料安瓿，眼用制劑容器等，則應在溫度402、相對濕度20%25%2%的條件（可用CH3COOK1.5H2O飽和溶液）進行試驗。（三） 長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252、相對濕度60%10%的條件下放置 12 個月，或在溫度 302、相對濕度 65%5%的條件下放置 12 個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者自已確定。每 3 個月取樣一次，分別于 0 個月、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按 95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度 62的條件下放置 12 個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應在溫度 252、相對濕度 405%，或302、相對濕度 35%5%的條件進行試驗，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者自已確定。此外，有些藥物制劑還應考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。三、 穩(wěn)定性重點考察項目原料藥及主要劑型的重點考察項目見附表，表中未列入的考察項目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點制訂。附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目參考表劑型穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性以及根據(jù)品種性質選定的考察項目口服混懸性狀、含量、沉降體積比、有關物質、再分散性片劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度或釋放度散劑性狀、含量、粒度、有關物質、外觀均勻度膠囊劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內容物有無沉淀氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關物質、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關物質，應考察無菌粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、 有關物質、霧粒分布栓劑性狀、含量、融變時限、有關物質噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關物質、霧滴分布軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性或溶出度或釋放度乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質、分層現(xiàn)象貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關物質、釋放度、黏附力糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關物質、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應考察無菌凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關物質、粒度，乳膠劑應檢查分層現(xiàn)象搽劑、涂劑、涂膜劑性狀、含量、有關物質、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應 考察成膜性眼用制劑如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質；如為混懸液，還應考察粒度、再分散性；洗眼劑還應考察無菌度