動脈粥樣硬化病理研究進展.ppt

Atherosclerosis一什么是動脈粥樣硬化ArteriosclerosisandAtherosclerosis(AS)AS：指動脈某些部位的內膜下有脂質沉積，同時有平滑肌細胞和纖維基質成分的增殖，逐步發(fā)展形成動脈硬化性斑塊（atheroscleroticplaque），斑塊部位的動脈壁增厚、變硬，斑塊內部組織壞死后與沉積的脂質結合，形成粥樣物質，故稱粥樣硬化。病理學術語。,AS斑塊的組成內皮細胞(endothelium)；血管平滑肌細胞（smoothmusclecell,SMC）；膠原(collagen)、巨噬細胞（macrophage）、淋巴細胞（lymphocyte）；在斑塊的中心：脂滴、膽固醇結晶、大量的泡沫細胞(foamcells)。,AS斑塊的形成血漿脂質進入動脈內膜，在內膜下間隙沉著。單核細胞與內皮細胞粘附并進入內皮，攝取脂質后轉化為巨噬細胞，后者通過細胞膜上的清道夫受體攝取大量脂質形成泡沫細胞。VSMC受到脂質的影響，以及斑塊局部形成的細胞因子和生長因子的影響開始增殖，并向內膜方向遷移，同時也能攝取脂質而形成泡沫細胞。SMC的增殖使動脈壁變厚并可發(fā)生纖維化。成纖維細胞、淋巴細胞和血小板也參與發(fā)病。,Plaqueformation1Fattystreak,Plaqueformation2Fibrouscap,Plaqueformation3Lipidcore,Fromplaquetothrombosis,keyevent:plaquerupture,LesionTypes1990,(AHA)TypeIinitiallesion(within10y);TypeIIfattystreaklesion;TypeIIIIntermediatelesion(10-40y);TypeIVatheroma;TypeVfibroatheroma(40y);TypeVIcomplicatedlesion.,AS斑塊從開始到發(fā)展成熟是一個漸進的過程（老年病？），約需要經過10-15年的時間，不同時間的斑塊表現不同。速發(fā)型（AcceleratedAS）可迅速進展。,Differentstagesofatheroscleroticplaquedevelopment,初期:斑塊表現為脂質條紋，內含大量泡沫細胞，是可逆的。也可見到膠樣隆起以及附壁微血栓（microthrombi）。成熟的斑塊含有大量脂質、泡沫細胞、淋巴細胞、增殖的平滑肌細胞以及基質成分（包括膠原、彈力蛋白、糖蛋白及蛋白糖苷等）。一般的斑塊上有內皮覆蓋，纖維帽和鈣化區(qū)。斑塊較大時表面可出現裂隙或潰瘍，可繼發(fā)血栓形成。后果：血管硬化，管腔狹窄（75%），斑塊破裂血栓形成。好發(fā)部位：種屬差異。人的中等動脈、尤其分枝處。,二AS的臨床病理生理表現動脈粥樣硬化性心臟病：冠心病，心絞痛，缺血性心臟病，心肌梗死，急性冠脈征侯群，心律紊亂，心力衰竭。高脂血癥，糖尿病心血管病，X征侯群，代謝征侯群。,動脈粥樣硬化性腦血管病：腦血栓形成，腦卒中，腦梗死，血管性癡呆。動脈粥樣硬化性外周血管?。洪]塞性肢體缺血，閉塞性腎動脈缺血，閉塞性內臟缺血，腹主動脈瘤。動脈粥樣硬化的診斷：病理診斷；臨床診斷：生化指標、功能檢查和影像學檢查。,三AS的流行病學心腦血管病-人類生命的頭號殺手死因(1957)死亡率占死亡%(1997)死亡率占死亡%1.惡性腫瘤(7)36.95.17135.8822.712.腦血管疾病(6)39.05.46135.3922.633.心血管疾病(5)47.26.6199.9916.774.呼吸疾病(1)120.316.8684.0014.15.損傷中毒(9)19.02.6636.846.186.消化疾病(4)52.17.318.513.10,死因(1957)死亡率占死亡%(1997)死亡率占死亡%7.內分泌、營養(yǎng)代謝、免疫疾病?15.842.668.泌尿生殖?8.881.499.精神病?6.911.1610.神經病(8)29.14.085.770.97急性傳染病(2)56.67.93肺結核(3)54.67.51其它結核(10)14.11.98,Cardiovasculardiseaseistheleadingcauseofdeathamongadultsworldwide(1996),Coronarydisease7.2millionCancer6.3Cerebrovasculardisease4.6Acutelowerrespiratorytractinfections3.9Tuberculosis3.0COPD(chronicobstructivepulmonarydisease)2.9Diarrhea(includingdysentery)2.5Malaria2.1AIDS1.5HepatitisB1.2,Coronarymortality:alarmingworldwideforecasts,四AS的病因學多個遺傳和環(huán)境因素相互作用。相關性但未必一定具有直接的因果關系。病因、誘因和旁觀者。群體調查、前瞻、回顧、干預、模型復制。,1傳統危險因素1）血脂異常（一）高LDL-C血癥（二）低HDL-C血癥2）高血壓3）吸煙4）糖尿病5）肥胖6）代謝綜合征飲酒？2新顯現的危險因素1）脂蛋白（a）和三酰甘油2）高同型半胱氨酸血癥3）凝血和纖溶功能異常4）感染和炎癥反應5）氧化應激,3潛在的的危險因素1）飲食2）年齡和性別3）體力活動4）心理社會因素5）遺傳影響如何判定？疾病易感。,五AS的發(fā)病機制與粥樣斑塊形成有關的主要發(fā)病因素及其作用機理血漿脂蛋白-內皮功能的改變-單核細胞/巨噬細胞和血管平滑肌細胞的作用,血漿脂蛋白的組成血漿脂蛋白是由脂類和蛋白質兩部分組成。脂類部分主要包括膽固醇（游離型及酯型）、磷脂、中性甘油酯、非酯化脂肪酸（飽和及不飽和）等四大類。蛋白質部分主要為載脂蛋白(apoprotein,apolipoprotein)。現已發(fā)現的載脂蛋白有載脂蛋白A（apolipoproteinA,ApoA-I,II,III），ApoB(B48,B100)，ApoC(I,II,III)，ApoD,ApoE（富含精氨酸蛋白），此外，還有脂蛋白aLipoprotein(a),Lp(a)、脂蛋白x(Lpx)等。載脂蛋白的功能主要是運輸脂質，維持脂蛋白結構和調節(jié)與脂代謝有關的酶類。依不同的分離方法而異常用的兩種分離方法是超速離心方法和電泳法。超速離心法是根據脂蛋白密度的不同分高密度載脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）。,LDL、尤其是氧化修飾的LDL（ox-LDL）是導致AS發(fā)生的重要物質乳糜微粒分子量大，不能通過正常內皮屏障，因而其對AS斑塊的直接致病作用相對較小。免疫熒光及定量化學分析方法都證明VLDL可進入動脈內膜，且其結構與LDL相似，都含有ApoB，故兩者在刺激平滑肌細胞增生以及與動脈壁基質相互作用方面具有類似作用。因此，VLDL的致AS作用除部分與LDL作用相似外，VLDL和CM的升高可以引起高甘油三酯血癥，增加血液凝固性促進血栓形成，也是其致AS發(fā)生的原因之一。此外，VLDL中的脂質成分主要為甘油三酯，它可以由動脈內膜中的脂蛋白脂酶水解，使VLDL的分子逐漸減小，密度逐漸增加，最后形成LDL而參與AS的發(fā)生。部分CM也通過上述方式參與AS的形成。,高密度脂蛋白（HDL）在AS發(fā)生中的作用血漿HDL是一種小而致密的球形脂蛋白復合物，脂質和脂蛋白各占50%，其主要脂質是磷脂、膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯，主要蛋白質是ApoA-I,A-IIM還有一些數量較少但代謝上起重要作用的ApoE，ApoC(I,II,III)。HDL主要肝臟和小腸合成。HDL的主要功能是a)，接受源于細胞的或脂質水解時釋放出的過量磷脂和膽固醇，將這些脂質轉運到肝臟進行再循環(huán)，即膽固醇的逆向轉運。B)，作為ApoE,ApoC的儲存庫。,脂蛋白（a）Lp(a)在AS發(fā)生中的作用Lp(a)并不是一個單一的脂蛋白，而是一個由ApoB,Apo(a)組成的一族脂蛋白顆粒，其中Lp(a)由2摩爾Apo(a)和1摩爾ApoB100組成。而Apo(a)是Lp(a)的標志。組織Lp(a)不易降解，且主要位于細胞內。Lp(a)作為LDL受體的一個較弱的配基，它可通過清道夫受體機制被巨噬細胞攝取，引起膽固醇在巨噬細胞內積聚和泡沫細胞形成，而誘發(fā)AS；Lp(a)的賴氨酸殘基被MDA（丙二醛）修飾后，極容易被巨噬細胞攝取和降解，這與ox-LDL具有致AS發(fā)生的作用相一致；Lp(a)可經過非受體機制穿過內皮或直接影響內皮功能穿過內皮，進入動脈壁的Lp(a)可與局部基質相互作用，經過化學修飾，被巨噬細胞通過清道夫受體所攝取與降解；,血管平滑肌細胞內膽固醇酯的濃度取決于血管壁的膽固醇負荷血漿LDL、VLDL和化學修飾的LDL濃度增加時，血管壁的膽固醇負荷增大；平滑肌對膽固醇酯的代謝能力有限。細胞內膽固醇酯的代謝過程包括膽固醇酯的水解、膽固醇的合成和酯化，以及游離膽固醇向膜表面的轉運。這些代謝過程受到PDGF、PGI2等多種因子的調節(jié)。,細胞內膽固醇的外流速度膽固醇以游離形式自細胞內流出，血漿中HDL及白蛋白是游離膽固醇的接受體，但對膽固醇的流出有促進作用。當脂質的攝取大于流出時，脂質就會在細胞內蓄積，使細胞變成泡沫細胞。巨噬細胞膜上除了LDL受體外，還有一種化學修飾的LDL受體，即清道夫受體（scavengerreceptor）。LDL-肝素-纖維粘連蛋白復合物以及其他含LDL的復合物均可經清道夫受體介導進入細胞，而且清道夫受體的合成不受細胞內游離膽固醇的負反饋調節(jié)。,平滑肌細胞內膽固醇酯蓄積對AS發(fā)病的機理a)高血脂，特別是血漿低密度脂蛋白膽固醇增多，引起血管壁膽固醇負荷增大；b)細胞內膽固醇酯的代謝失調,游離膽固醇的逆向轉運速率降低；c)膽固醇酯在細胞內大量蓄積后，平滑肌細胞即衍生成為泡沫細胞。,冠心病發(fā)病基礎-冠狀血流的調節(jié)失常冠狀供氧與心肌需氧失衡冠狀供氧相對或絕對不足時，即心肌需氧與供氧平衡失調，在臨床上表現為心絞痛。如心肌需氧突然增加可見于體力負荷驟然加重，或精神激動導致心率加快，或此時冠狀血流調節(jié)受到限制，供氧跟不上需氧，則心肌缺氧，臨床主要表現為心絞痛。(穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型).治療矛盾：偷血現象。,-冠狀動脈痙攣冠狀血管在正常生理情況下受到機體神經體液和代謝等因素的調節(jié)，處于動態(tài)舒縮狀態(tài)中，適應心肌氧消耗的需求。如果冠狀血管調節(jié)發(fā)生紊亂，則可使冠狀動脈痙攣，引起心肌缺血缺氧損傷，冠狀動脈嚴重痙攣者可引起心肌梗死。,1血栓形成學說Rokitansky1841年。AS斑塊是由動脈內附壁血栓嵌入血管壁后演變形成。2炎癥學說Virchow1856年。3脂質浸潤學說Virchow1863年。病變主要是因為血漿脂質水平升高所引起。.單克隆學說Benditt1973年。每個斑塊是由一個突變的平滑肌細胞分裂增殖演變而成，誘發(fā)平滑肌細胞突變的因素可以來自病毒或者其它致突變化學物質,.損傷反應學說Ross1976年。各種危險因素造成的動脈內膜損傷是病變發(fā)生的始動環(huán)節(jié).氧化學說Steinberg1973年。實際上是上述脂質浸潤學說的完善，認為ox-LDL是AS病變發(fā)生的中心環(huán)節(jié)7.同型半胱氨酸學說McCully1973年。血漿同型半胱氨酸水平增高是引發(fā)病變的主要原因，而同型半胱氨酸對內皮細胞的功能影響則是引發(fā)病變的關鍵。,精氨酸學說Cooke2001年。強調一氧化氮在病變形成中的重要作用，認為左旋精氨酸的缺乏導致繼發(fā)性二甲基精氨酸水平升高，是病變形成的主要原因剪切應力學說Pober和Cortan提出剪切應力異常是促