抗心律失常藥物的靶向治療

抗心律失常藥物的靶向治療 概述 傳統(tǒng)的抗心律失常藥物絕大多數(shù)為多通道 多部位作用的非選擇性藥物 例如胺碘酮 雖然是III類抗心律失常藥物 但對鈉 鈣通道及B受體阻滯劑均有阻滯作用除了對心房的電生理特性抑制外 對心室也有明顯的抑制作用 這樣就會增加房性心律失?；颊哂盟帟r致室性心律失常的幾率臨床中越來越需要一些針對性強 作用部位局限的藥物 由此 抗心律失常藥物的靶向性治療應(yīng)運而生 概述 靶向治療又稱選擇性治療 近年來 已成為各種疾病治療的新趨向靶向治療減少了藥物本身的不良作用 也使藥物作用更集中在病變部位而提高療效 心律失常的靶向治療是近年來藥物治療領(lǐng)域的最重要的變化 即應(yīng)用根據(jù)心律失常發(fā)生的離子通道 特異性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或部位起效的藥物 概述 心律失常的靶向性治療分為兩種 第一種是特異性治療 某離子通道只在心房或心室存在 治療心臟某部位的心律失常時應(yīng)用對這一通道有阻滯作用的藥物 則可達到選擇性治療心律失常的目的和作用 例如 Ikur通道僅存在人類心房肌細胞 應(yīng)用Ikur通道阻滯劑時 能特異性治療房性心律失常 同時 對心室肌細胞無作用 第二種是選擇性治療 指某種通道可能在心房肌和心室肌都存在 但某種藥物阻斷這種離子通道時 僅選擇性阻滯心房肌或心室肌細胞上的該通道 對其他部位的該通道無作用的這種情況稱為藥物治療作用的選擇性 例如 雷諾嗪具有選擇性阻滯心房肌細胞的晚鈉電流作用 心房選擇性通道阻滯劑 房顫是目前最重要和常見的心律失常 其所伴發(fā)的血栓栓塞 心功能惡化等嚴(yán)重危害人類健康 有效的藥物治療必不可少 對于長期服用抗心律失常藥物的房顫患者 心房選擇性通道阻滯劑是理想的選擇 構(gòu)成房顫發(fā)生的離子流較多 主要以復(fù)極離子流為主 如 Ikr Iks Ikur等 其中有許多是心房選擇性的 即主要影響人體的心房組織而不是心室組織的電流 這些電流的存在為研制選擇性心房阻滯的抗心律失常藥物奠定了良好的基礎(chǔ) 選擇性心房通道阻滯劑 Ikr通道 內(nèi)外中三層心室肌均質(zhì)性分布中層心肌量大 應(yīng)用Ikr阻滯劑后 QT間期延長主要來自中層心肌對于跨壁復(fù)極離散度有一定影響Iks通道 主要在心外膜Ikur與心房肌鉀電流心室肌無此通道 因此Ikur阻滯劑只作用心房 不延長QT間期 可用于房顫治療 選擇性心房通道阻滯劑 Ikr通道 內(nèi)外中三層心室肌均質(zhì)性分布中層心肌量大 應(yīng)用Ikr阻滯劑后 QT間期延長主要來自中層心肌對于跨壁復(fù)極離散度有一定影響Iks通道 主要在心外膜Ikur心室肌無此通道 因此Ikur阻滯劑只作用心房 不延長QT間期 可用于房顫治療 選擇性心房通道阻滯劑 Ikur阻滯劑 Ikur通道由hKv1 5編碼構(gòu)成 主要參與心肌細胞的復(fù)極過程 和 型腎上腺能刺激分別通過蛋白激酶A和C PKA和PKC 調(diào)節(jié)IKur電流強度 在人類心肌組織中 Ikur主要分布在心房肌 心室肌組織中不存在 因而 Ikur阻滯劑具有良好的心房選擇性阻滯作用 不作用于心室 不延長QT間期 臨床研究證實 RSD1235 VE0118 AVE1231 S9947 S20951 ISQ 1 DPO 1 AZD7009 NIP141 NIP 142 Acacetin等均為Ikur選擇性阻滯劑 其中最具典型代表意義的是維娜卡蘭 選擇性心房通道阻滯劑 Ikur阻滯劑 1 RSD1235 Ikur阻滯劑靜注AF復(fù)律61 對照組5 無TdP JACC2004 44 2355 2361 2 AVE0118 Ikur Ito阻滯劑AF復(fù)律優(yōu)于多非利特 Circulation2004 110 1717 1724 復(fù)律后增強心房收縮力 Circulation2007 116 1674 1652 未見促心律失常反應(yīng) 選擇性心房通道阻滯劑 優(yōu)勢 避免致室性心律失常發(fā)生分類 Ikur通道阻滯劑 維娜卡蘭 vernakalant AVE0118 AVE1231 S9947 S20951 ISQ 1 DPO 1 AZD7009 NIP141 NIP 142 acacetinIk Ach通道阻滯劑INa通道阻滯劑 選擇性心房通道阻滯劑 維娜卡蘭 性質(zhì) 選擇性地阻滯心房的鈉和鉀 Ikur 離子通道分子結(jié)構(gòu) 維納卡蘭鹽酸鹽的分子式為C20H32ClNO4 劑型 靜脈和口服兩種 藥代特點 濃度與劑量呈線性關(guān)系 峰濃度出現(xiàn)于用藥后10min生物利用度約為20 經(jīng)肝臟細胞色素P450 CYP 2D6同工酶代謝 且迅速從肝臟和腎臟排泄 年齡 腎功能 心衰 同用CYP2D6酶抑制劑 受體阻滯劑和鈣拮抗劑均不影響維納卡蘭的清除 維娜卡蘭 電生理作用作用于心房Kv1 5離子通道 除了作用于Ikur電流 還抑制Ito INa電流 對Ikr Iks電流也有微弱的作用 因此它是多通道阻滯劑 抑制心房組織的復(fù)極過程 延長心房肌有效不應(yīng)期 降低心房傳導(dǎo)速度 延長恢復(fù)時間對心率和血壓并無明顯影響但PR間期 QRS時限 QT間期確有延長 心室QT間期也輕度延長 維娜卡蘭 臨床評價 一 急性房顫轉(zhuǎn)復(fù)CRAFT研究 靜脈用藥80min后高劑量組61 轉(zhuǎn)復(fù)為竇律對照組為35 副作用 低劑量組16 7 高劑量組22 2 ACTI研究 維納卡蘭能夠快速而有效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房顫 用藥24h之內(nèi)沒有TdP發(fā)生 ACTIII研究 再次顯示維納卡蘭對新發(fā)房顫轉(zhuǎn)復(fù)的有效性 ACTIV研究 90min房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率為50 9 平均轉(zhuǎn)復(fù)時間為14min AVRO研究 比較靜脈維納卡蘭和胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房顫的有效性 90min房顫轉(zhuǎn)復(fù)率維納卡蘭組明顯優(yōu)于胺碘酮組 維娜卡蘭 臨床評價 二 手術(shù)后房顫的轉(zhuǎn)復(fù)ACTII研究 觀察維納卡蘭對心臟手術(shù)后房性心律失常轉(zhuǎn)復(fù)的效果 轉(zhuǎn)復(fù)率 用藥組47 對照組14 轉(zhuǎn)復(fù)時間 平均12min 結(jié)果 75 的轉(zhuǎn)復(fù)患者于第一劑藥物應(yīng)用后即轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律 整個研究沒有TdP和死亡發(fā)生 維娜卡蘭 臨床評價 三 對房撲的作用現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示靜脈維納卡蘭不能有效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房撲 四 維持竇性心律的作用口服維納卡蘭作為一種房顫轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律的藥物已完成了II期臨床試驗 高藥物濃度組較對照使更多的患者維持竇性心律 52 39 P 0 05 維娜卡蘭 晚鈉電流抑制劑 晚鈉電流在峰電流后持續(xù)的內(nèi)向鈉流 INaL 占峰鈉流 INa 的0 1 持續(xù)時間長INa INaL二者電導(dǎo)相似 均由SCN5A編碼晚鈉電流參與鈉鈣交換 增加細胞內(nèi)Na 提升Ca2 正常情況下 與2相平臺有關(guān) 可影響心肌收縮力 晚鈉電流抑制劑 心室肥厚 心室衰竭 心肌缺血等使晚 Late 鈉電流增強 晚鈉電流增強的有害作用 1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) SR 鈣超負(fù)荷會發(fā)生自發(fā)性鈣釋放進而引起鈉鈣交換 內(nèi)向電流 遲后除極 DAD 2 晚鈉電流增強本身可使動作電位復(fù)極延長 早后除極 EAD 3 細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異?？僧a(chǎn)生交替T波 晚鈉電流抑制劑 雷諾嗪最早做為抗心絞痛類藥物應(yīng)用于臨床 在36項雷諾嗪減少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代謝效率隨機對照試驗中 觀察到雷諾嗪與安慰劑對比減少了心律失常的發(fā)生 室速 5 3 vs8 3 P 0 001 室上速 44 7 vs55 0 P 0 001 新發(fā)房顫 1 7 vs2 4 P 0 08 雷諾嗪 抗心絞痛藥物臨床研究中 減少室速和房顫具有心房選擇性Na通道和K通道阻滯作用清除半衰期 7小時2項小型非隨機研究顯示 有效轉(zhuǎn)復(fù)近期發(fā)生的房顫 維持竇性心律大型前瞻性臨床研究正在進行 雷諾嗪 ACS患者應(yīng)用雷諾嗪750mg 1000mg d 明顯降低VT發(fā)生率 p 0 001 Circulation2007 116 1674 1652 晚鈉電流抑制劑 雷諾嗪對離子通道的作用 晚鈉電流抑制劑 雷諾嗪縮短犬浦氏纖維由d Sotalol引發(fā)的APD延長和抑制EAD產(chǎn)生 Cirulation2004 110 904 910 晚鈉電流抑制劑 雷諾嗪對心衰心室肌細胞動作電位的影響 晚鈉電流抑制劑 雷諾嗪對心衰EAD的抑制作用 A 對照 B Ranolazine處理 C 沖洗 晚鈉電流抑制劑 此后離體實驗發(fā)現(xiàn)雷諾嗪具有更強的心房鈉通道親和性 進一步證明雷諾嗪不僅具有抗心律失常作用 還具有心房選擇性晚鈉電流的阻滯作用 晚鈉電流抑制劑 新近 Sossalla及其同事運用接受心外科手術(shù)患者的右心房組織標(biāo)本研究永久性房顫的INa變化和雷諾嗪對INa的抑制作用 對離體心房肌細胞的膜片鉗試驗結(jié)果顯示 與竇律相比 房顫的峰鈉電流強度顯著下降 相反 房顫心房肌細胞的晚鈉電流強度顯著增加 雷諾嗪可降低房顫患者心房肌細胞晚鈉電流強度約60 但對于竇律患者的心房肌細胞晚期INa電流強度只降低約18 該研究結(jié)果提示雷諾嗪可能會成為治療房性心律失常一種有前途的新選擇 晚鈉電流抑制劑 幾種藥物對INaT與INaL的抑制作用 晚鈉電流抑制劑 縫隙連接蛋白修飾劑 縫隙連接蛋白修飾劑 縫隙連接是存在于細胞間的蛋白質(zhì)管狀 是一種動態(tài)結(jié)構(gòu) 有多種因素參與調(diào)節(jié)通道的開放和關(guān)閉 如細胞內(nèi)PH Ca2 濃度和細胞膜電位等 縫隙連接有多種功能 它與細胞的代謝和分化 物質(zhì)的運輸和電興奮的傳導(dǎo)等有密切關(guān)系 縫隙連接是由連接蛋白構(gòu)成 在人體心臟內(nèi) 連接蛋白 Cx 的Cx43 Cx40和Cx45蛋白在心肌細胞內(nèi)單獨或共同表達 形成具有不同傳導(dǎo)性和控制性能的通道Cx43和Cx40在心房和傳導(dǎo)系統(tǒng)中均有表達成熟期的Cx40主要存在于心室中 縫隙連接蛋白修飾劑 心房顫動動物實驗及離體細胞研究顯示 縫隙連接功能與房顫的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān) 房顫反復(fù)發(fā)生或持續(xù)存在后 心房肌細胞的Cx43表達顯著減少 細胞間的傳導(dǎo)緩慢 傳導(dǎo)的各向異性增強 易形成微折返 加重房顫的發(fā)生發(fā)展 縫隙修飾劑是新近研究的旨在通過連接蛋白 形成縫隙連接通道的蛋白亞基 的作用改善細胞間偶聯(lián)的藥物 Cx 縫隙連接蛋白修飾劑 縫隙修飾劑Rotigaptide ZP123 是一種特異性縫隙連接調(diào)節(jié)劑 通過激活PKC改善縫隙連接間傳導(dǎo) 作用于Cx43 促進細胞耦合效應(yīng) 在雄性SD大鼠離體左房代謝應(yīng)激時 選擇性地防止心房傳導(dǎo)減慢 可在代謝性應(yīng)激時減慢心房傳導(dǎo)預(yù)防房顫的發(fā)生 在慢性容量負(fù)荷過重的兔心臟 增加心房傳導(dǎo)速度在犬模型中 可防止心肌缺血導(dǎo)致的傳導(dǎo)減慢和縮短房顫持續(xù)時間 改善持續(xù)室顫兔的除顫閾值 Rotigaptide不影響膜 離子 電流 致心律失常的風(fēng)險很低 縫隙連接蛋白修飾劑 縫隙修飾劑AAP10 WyethPharmaceuticals Madison NewJersey USA 有可能通過提高Cx43依賴PKC的磷酸化來增加縫隙連接的傳導(dǎo)性 但由于穩(wěn)定性差尚未用于臨床 GAP 134是一種二肽的縫隙連接調(diào)節(jié)劑 也能通過防止代謝應(yīng)激引發(fā)的心房傳導(dǎo)速度下降而預(yù)防房顫的發(fā)生 這些藥物能否對慢性房顫心房重塑導(dǎo)致的房顫是否有效尚不清楚 鈣離子轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)劑 鈣離子轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)劑