中國與日本對于新藥注冊特殊審批管理的比較1.doc

中國與日本對于新藥注冊特殊審批管理的比較魯爽 王濤 楊進波化藥臨床二部 摘要：我國和日本藥品主管當局對于新藥注冊中特殊審批的管理均有相關的法律、局令及規(guī)定等予以支持。本文簡要介紹了兩國的相關管理體制，旨在通過比較達到相互借鑒，不斷優(yōu)化管理方式，最終利于患者用藥的目的。 關鍵詞：新藥 特殊審批 優(yōu)先審查 管理一、日本相關管理 對于新藥注冊特殊審批在日本稱之為“優(yōu)先審查”，大致有兩大類藥物可以進入該程序，一類是罕見病用藥，一類是出罕見病用藥之外的新藥。 （一）針對罕見病用藥品的審查管理方式在日本藥事法中有明確要求，一旦被厚生勞動省認定為罕見病用藥品，將實施優(yōu)先審查。罕見病用藥品如果打算申請優(yōu)先審查，在相應的新藥等注冊申請書的備注欄注明“x年x月x日被認定為罕見病用藥品”，并向綜合機構提出申請。日本對于罕見病用藥品的定義是，對于該藥的對象適應患者人數在日本不到5萬人；沒有可以替代的適宜的藥品等或者治療方法；與現存的藥品等比較，顯示出可以期待的、明顯的有效性或者安全性，從而在醫(yī)療上有優(yōu)越的使用價值。 （二）針對罕見病用藥之外的優(yōu)先審查事宜，獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構（以下簡稱“綜合機構”）于2011年9月1日發(fā)布藥食審查發(fā)0901第1號文，該文是在以往各相關通知的基礎上進一步明確除了罕見病用藥以外的藥品等的優(yōu)先審查和優(yōu)先咨詢等事宜，并于2011年10月1日開始實施，同時廢止了于2004年2月27日發(fā)布的同名規(guī)定。 第一，關于優(yōu)先審查 1、除了罕見病用藥品，對于該新藥是否適用于優(yōu)先審查的考慮 應綜合評價下文中的（1）對象疾病的嚴重性和（2）臨床上的獲益風險評估來決定是否適用。 （1）如下分類評價對象疾病的嚴重性：A、對于生命有重大影響的疾患（致死性的疾患）。B、疾病的發(fā)展是不可逆的，對日常生活有顯著影響的疾患。C、其他。 （2）如下分類進行臨床上的獲益風險評估：A、以往沒有治療、預防或者診斷方法。B、基于有效性、安全性、患者生活質量，從醫(yī)療角度來看是否優(yōu)于以往的治療、預防或者診斷方法。 2、相關注冊申請 （1）如果打算申請罕見病用藥品以外的優(yōu)先審查，在相應的新藥等注冊申請書的備注欄注明“鑒于其他理由申請優(yōu)先審查”，并附相應的罕見病以外優(yōu)先審查的判斷理由。（除（2）中提到的內容） （2）對于打算申請罕見病用藥品以外的優(yōu)先審查者，如果已經進行了綜合機構實施的針對藥品優(yōu)先審查品種對應性咨詢的，在備注欄中還應注明“已經進行了關于藥品優(yōu)先審查品種對應性咨詢”，并在申請書后附綜合機構出具的評價報告書。對于雖然已經進行了對應性咨詢，但是在注冊申請之后才形成評價報告的情況下，不必附加報告。 3、判定是否適用于優(yōu)先審查和注冊審查時的操作步驟 （1）對于罕見病以外優(yōu)先審查品種，在收到申請之后，綜合機構會立即在聽取來自專家意見的基礎上，整理關于是否適宜的意見，報告厚生勞動省，由厚生勞動省醫(yī)藥食品局審查管理課（以下簡稱“審查管理課”）來決定是否適用。 另外，對于進行了優(yōu)先審查品種對應性咨詢，在申請時該品種的優(yōu)先審查的適用性已經得到判定，并且沒有特殊變化時，會基于該評價予以判斷并將整理的意見報告厚生勞動省，由審查管理課判定是否適宜優(yōu)先審查。該結果由審查管理課通知申請人和綜合機構。同時審查管理課告知藥事？食品衛(wèi)生審議會的主管部會。 （2）對于優(yōu)先審查對象品種，綜合機構在可能的范圍內，將審查的各階段順序優(yōu)先。 （3）相應的新藥等作為優(yōu)先審查對象品種在獲得批準時會公開相關信息。 4、關于有多個適應癥時的申請 當同一品種具有優(yōu)先審查的對象適應癥和之外的普通適應癥時，應將優(yōu)先審查對象適應癥和之外的適應癥分開，分別單獨申請。這種情況下，注冊申請書及申請資料應分別制成，對于共通的資料，可以只附在優(yōu)先審查對象適應癥的申請書之后。另外，在各自申請書的備注欄中將其他適應癥的情況分別注明。 第二、關于優(yōu)先試驗咨詢 1、是否適合優(yōu)先試驗咨詢的考慮 關于可以進行優(yōu)先試驗咨詢的藥品，以藥事法第14條第7項和本通知第1中1的規(guī)定為基準。對于決定是否適用，應基于可以推定在醫(yī)療上受益的數據（原則上，對于藥品而言，應有截至IIb期的試驗結果）。 2、是否適用于優(yōu)先試驗咨詢的決定和咨詢步驟 （1）打算進行優(yōu)先試驗咨詢品種的適用性評價的申請人，應向綜合機構提出申請。對于已經被認定為罕見病藥品的品種來說，不必提交認定申請書，可作為優(yōu)先試驗咨詢品種。 （2）對于綜合機構而言，在受理了（1）的認定申請書后，應立即在聽取專家意見的基礎之上，決定是否適宜，并將結果通知申請人的同時，向厚生勞動省報告。審查管理課應同時告知藥事？食品衛(wèi)生審議會的主管部會。 （3）對于優(yōu)先試驗咨詢品種，綜合機構在可能的范圍內，應優(yōu)先咨詢的順序。 （4）關于優(yōu)先試驗咨詢的具體方式，可以參考2011年9月1日藥械發(fā)第0901001號獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構理事長通知關于獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構實施得當面建議、證明確認調查等的實施要點等。 綜合機構建議，不論是罕見病用藥還是之外的其他新藥，如果申請人打算申請優(yōu)先審查，建議利用綜合機構實施的申請前咨詢或者事前評價咨詢程序以及藥品優(yōu)先審查品種對應性咨詢，以便盡早整理并解決審查相關問題，及時作出決定。二、中國相關管理 我國現行藥品注冊管理辦法（局令第28號）第四章第四十五條提出四種情形可以實行特殊審批。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年發(fā)布了藥品注冊特殊審批程序實施辦法（暫行）（征求意見稿），2009年1月9日正式頒布并實施新藥注冊特殊審批管理規(guī)定（國食藥監(jiān)注200917號，以下簡稱“規(guī)定”）。該規(guī)定根據特殊審批的新藥注冊申請“早期介入、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流、動態(tài)補充資料”的總體原則，詳細規(guī)定了新藥注冊特殊審批條件、程序和要求，明確了申請人在新藥注冊特殊審批過程中所具有的權利和須承擔的義務。該規(guī)定中屬于特殊審批的藥品范疇，與局令第28號中第四章第四十五條內容一致，有四種情形如下：（一）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現的藥材及其制劑；（二）未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。國家食品藥品監(jiān)督管理局根據申請人的申請，對經審查確定符合以上情形的注冊申請，在注冊過程中予以優(yōu)先辦理。規(guī)定明確屬于情形（一）、（二）項的，藥品注冊申請人可以在提交新藥臨床試驗申請時提出特殊審批的申請，藥品審評中心應在5個工作日內對其提交的申請資料予以確認。符合（三）、（四）項規(guī)定的藥物，申請人在其申報生產時方可提出特殊審批的申請，藥品審評中心應在接到特殊審批申請后20日內組織專家會議審查，確定是否進入特殊審批。 規(guī)定對補充資料的要求：獲準實行特殊審批的注冊申請，申請人除可以按照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的要求補充資料外，還可以對下列情形補充新的技術資料：1、新發(fā)現的重大安全性信息；2、根據審評會議要求準備的資料；3、溝通交流所需的資料。 規(guī)定中對溝通的要求：1、已獲準實行特殊審批的注冊申請，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心應建立與申請人溝通交流的工作機制，共同討論相關技術問題。屬于規(guī)定中（一）、（二）項情形的注冊申請，且同種藥物尚未獲準實行特殊審批的，申請人在已獲得基本的臨床前藥學研究、安全性和有效性數據后，可以在申報臨床試驗前就特殊審批的申請、重要的技術問題向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出溝通交流申請。2、申請人在完成某一階段臨床試驗及總結評估后，可就下列問題向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出溝通交流申請：（1）重大安全性問題；（2）臨床試驗方案；（3）階段性臨床試驗結果的總結與評價。3、已獲準實行特殊審批的注冊申請，若在臨床試驗過程中需作臨床試驗方案修訂、適應癥及規(guī)格調整等重大變更的，申請人可在完成變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響的評估后，提出溝通交流申請。 在該規(guī)定發(fā)布之后，藥品審評中心于2009年3月2日出臺了 “特殊審批品種單獨立卷資料撰寫指導建議”、“特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則”、“特殊審批品種溝通交流會會議紀要撰寫格式”、“特殊審批品種公示信息”等文件，針對規(guī)定中相關事宜進行了詳細解析并明確操作步驟和方式等，目的是為了做好規(guī)定相關的實施工作。 1、特殊審批品種單獨立卷資料撰寫指導建議：單獨立卷資料所概述的任何內容和結論的得出應是基于研究數據的定量化描述和評價而來的。建議基于以下基本原則撰寫資料：產品基本情況及目標特征；適應癥（或用途）的情況；已完成的研究情況；本次申請的目的及支持信息；風險控制計劃和實施方案。文中包括了資料綜述、擬開展的臨床試驗方案或已完成的臨床試驗綜述、結合已完成的試驗（臨床前和臨床）對安全性和有效性進行評價、已完成的藥學研究資料綜述、其他主要研究內容綜述、申請是否有足夠的風險控制計劃和實施方案、總結和討論等七部分內容。 （1）在綜述資料中需要提供申請?zhí)厥鈱徟幬锏幕厩闆r、所治療疾病的特點、現有治療方法的情況，需要闡述申請藥物的治療目的，對象適應癥的特點、流行病學數據、嚴重程度以及是否有治療手段，如果有，應綜述臨床現狀如何等內容。 （2）鑒于規(guī)定中對于可以申請?zhí)厥鈱徟乃姆N情形進行了明確說明，屬于（一）和（二）情形的是在申請臨床試驗階段即可提出特殊審批，而屬于（三）和（四）情形的是在完成臨床申報生產時才可以提出特殊審批，因此，在該文中分別對于臨床試驗方案和臨床試驗結果綜述的撰寫提出了要求。 （3）文中強調風險控制計劃就是要申請人結合對研發(fā)產品的認識，將相應的管理措施和手段有針對性地應用于產品的研發(fā)過程。首先要有安全性問題摘要，常規(guī)風險控制計劃應當包括：A、研究中對可疑不良反應內部的評估和報告系統(tǒng)；B、準備給管理部門的報告：包括藥物不良反應（ADR）快速報告和定期安全性更新報告（PSURs）。資料中還應包括附加的風險控制計劃，以論述針對每一個重要安全性問題的計劃并論證其合理性：前期研究已發(fā)現（或預計可能發(fā)生、或需關注）的安全性問題；由申辦者監(jiān)測安全性問題和計劃的措施；評價和報告的重大事件。建議在風險控制計劃中包括研究、評價、控制以及報告重大安全性結果的事件。 2、特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則： （1）溝通交流需由申請人主動申請，填寫新藥注冊特殊審批溝通交流申請表，提交擬討論的問題及相關資料等。 （2）一般藥品審評中心審評收到申請表后，3個工作日轉至所在審評部門的主審人，主審人組織相關人員進行審核，15個工作日內確定是否同意溝通交流，以及同意溝通交流的問題，并以溝通交流申請回復單的形式告知申請人。 （3）經審核同意進行溝通交流的，對于已獲準實行特殊審批的注冊申請，藥品審評中心應在1個月內安排與申請人溝通；對于符合規(guī)定第十一條規(guī)定的，藥品審評中心應在3個月內安排與申請人溝通。溝通交流會議由藥品審評中心主審人主持。溝通交流時間一般不宜超過90分鐘。 （4）會議紀要撰寫人需在20個工作日內完成溝通交流會會議紀要。溝通交流會會議紀要需經雙方簽字，用于確認雙方在溝通交流會議上各自所闡述的觀點和立場。會議紀要納入該品種的檔案資料中。 3、特殊審批品種溝通交流會會議紀要撰寫格式：主要是針對溝通交流會會后紀要的格式進行了規(guī)定。 4、特殊審批品種公示信息主要是供公眾和中心內部人員查詢以及統(tǒng)計使用。三、討論 日本的藥品監(jiān)管起步早于我國，藥事法在1960年就已經頒布，而且在發(fā)展過程中不斷修訂，相對比較完善。我國藥品監(jiān)管雖然起步晚，但是，我們通過摸索、總結和借鑒，監(jiān)管理念結合我國實際并緊跟國際步伐。國家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年出臺了局令28號之后，各項實施細則相繼發(fā)布。 我國和日本，在管理方式雖然略有不同，但是針對部分藥品的管理采取的不論是特殊審批還是優(yōu)先審查，初衷是一致的，就是鼓勵研制新藥，并能夠為受嚴重疾病或者罕見疾病折磨的患者盡早提供安全有效的治療藥物。通過各項措施為這類藥品申請、審評、審批等各環(huán)節(jié)打開“綠色通道”。 中日藥品主管當局均明確了進入“綠色通道”的品種應具備的條件。從疾病本身而言，或者是罕見的，或者是嚴重的，甚至于是致命的。從醫(yī)療角度而言，是針對目前尚無有效安全的治療藥物、治療手段或者現有藥物、手段等有限疾病開發(fā)的新藥。從程序來講，藥品主管當局對這類藥品是否符合上述條件需要認定。申請由申請人提出，經過審核認定屬于該類別的藥品方可進行“綠色通道”。進入該通道的品種在順序上獲得優(yōu)先。中日兩國藥品主管當局也同時對申請人提出建議，希望能夠很好地利用各種咨詢機制，如，我國是為這類品種開辟了單獨的咨詢通道，日本是采用優(yōu)先咨詢順序的方式。目的是通過早期介入，盡早發(fā)現問題、解決問題，通過科學合理的方式進一步縮短研發(fā)特殊品種所需要的時間。在信息公開方面，兩國同時選擇了批準后信息對公眾的開放。