第十三章-動力學(xué)的臨床應(yīng)用.ppt

第十三章藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用 第一節(jié)給藥方案設(shè)計第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化第四節(jié)特殊人群的藥物動力學(xué) 第一節(jié)給藥方案設(shè)計 一 給藥方案設(shè)計的一般原則二 負(fù)荷劑量 首劑量 三 根據(jù)半衰期設(shè)計給藥方案四 根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計給藥方案五 根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計給藥方案六 非線性藥物動力學(xué)給藥方案設(shè)計 一 給藥方案設(shè)計的一般原則 1 藥物發(fā)揮最佳效果有效性 MEC安全性 MTC 決定給藥方案的因素 治療指數(shù)小的藥物非線性藥物動力學(xué)特征藥物生理活性很強的藥物治療窗較寬藥物 t1 2 Css Css血藥濃度 臨床療效或藥物毒副作用血藥濃度血藥濃度 臨床療效或藥物毒副作用藥效學(xué)指標(biāo) 相關(guān) 不相關(guān) 個體化給藥 2 根據(jù)臨床診斷優(yōu)選藥物劑型3 根據(jù)藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)確定最佳給藥方案 動力學(xué)參數(shù) 治療指數(shù) 給藥劑量 給藥間隔 4 根據(jù)個體病人的情況調(diào)整給藥方案生理狀態(tài) 年齡 體重 性別 營養(yǎng)狀況病理狀態(tài) 肝 腎 胃腸道 心血管疾病狀態(tài)用藥情況及環(huán)境 合并用藥 耐藥性 患者依從性 制定臨床給藥方案的步驟 根據(jù)治療目的要求和藥物的性質(zhì) 選擇最佳給藥途徑和藥物制劑 根據(jù)藥物治療指數(shù)和半衰期 用藥物動力學(xué)方法估算血藥濃度允許波動的幅度 確定最佳給藥間隔 根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍 用藥物動力學(xué)方法計算最適劑量 包括負(fù)荷劑量和維持劑量 將以上三步確定的初步給藥方案用于患者 觀察療效與反應(yīng) 監(jiān)測血藥濃度 進(jìn)行安全性 有效性評價與劑量調(diào)整 直到獲得臨床最佳給藥方案 二 負(fù)荷劑量 首劑量 LoadingDose 為盡快達(dá)到有效治療的目的 第1次給予一個較大的劑量 使血藥濃度達(dá)到有效治療濃度 之后再按給藥周期給予維持劑量 使血藥濃度維持在有效治療濃度范圍 這個首次給予的較大劑量 稱為負(fù)荷劑量或沖擊量 亦稱首劑量 常用X0 表示 維持劑量 X0 一 單室模型特征藥物負(fù)荷劑量求算1 靜脈注射給藥負(fù)荷劑量求算第1次靜脈注射給以負(fù)荷劑量 經(jīng)過一個給藥周期時的血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 即最小有效治療濃度 則 當(dāng) t1 2時 2 血管外給藥負(fù)荷劑量求算 若 值較大 ka k時 與靜注一致 由于 若 值較大時 二 雙室模型靜注 與靜注一致 三 根據(jù)半衰期設(shè)計給藥方案 超速處置類藥物t1 2 1h 如青霉素G為0 7h 快速處置類藥物t1 2在1 4h 如鏈霉素2 5h 中速處置類藥物t1 2在4 8h 如美沙酮7 6h 慢或極慢處置類藥物t1 2 8h 如地高辛40 8h 1 按t1 2給藥 t1 2 中速處置類 負(fù)荷劑量 2X0 2 t1 2很短的藥物 超速處置和快速處置類 治療窗較寬 加大劑量 延長 治療窗較窄 靜脈滴注3 t1 2較長的藥物 慢或極慢處置類 縮短 多次分量給藥4 非線性藥動學(xué)藥物 治療藥物檢測5 腎功能衰減患者 依據(jù)t1 2變化調(diào)整給藥方案 引起t1 2變動的因素 1 劑量效應(yīng) 2 個體差異 3 年齡的影響 4 藥物相互作用的影響 5 生理及疾病因素的影響 四 根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計給藥方案 單室模型藥物 雙室模型藥物 X0 保持不變 Css不變 但頻幅會隨 發(fā)生改變 已知普魯卡因胺膠囊F 0 85 t1 2 3 5h V 2 0L kg 若患者體重76kg X0 500mg 要維持4ug ml 求給藥周期和負(fù)荷劑量 因為 t1 2 X0 2X0 1000mg 五 根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動設(shè)計給藥方案 藥物治療指數(shù)藥物治療指數(shù) TI 系指藥物中毒或致死劑量與有效劑量之比值 對臨床實用藥物而言 是指無不良反應(yīng)的最大血藥濃度 即最低中毒濃度 MTC 與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度 即最低有效血藥濃度 MEC 的比值 TI 一 靜脈注射給藥方案設(shè)計單室模型 0 t 已知某抗生素t1 2 3h V 200ml kg 有效治療濃度5 15ug ml 當(dāng)血藥濃度超過20ug ml時 出現(xiàn)毒副作用 請設(shè)計給藥方案 計算驗證 二 血管外給藥方案設(shè)計單室模型 簡化后得 三 靜脈滴注給藥方案設(shè)計t1 2短 治療指數(shù)小的藥物1 單純靜脈滴注單室模型 雙室模型 2 靜脈滴注與靜脈注射同時給藥方案3 先靜脈注射后靜脈滴注給藥方案4 間歇靜脈滴注給藥方案 已知某藥物t1 2 55h V 60L 有效治療濃度0 5 2 5mg L 患者首先靜脈注射給藥10mg 0 5h后 以10mg h速率靜脈滴注給藥 試問靜脈滴注3h血藥濃度是否在治療范圍內(nèi) 一 腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設(shè)計給藥方案Wagner法Giusti Hayton法Ritschel一點法與重復(fù)一點法 第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整 一 根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設(shè)計給藥方案 肌酐清除率 CLcr 反映腎功能CL kV腎功能正常 100 120ml min腎功能輕度減退 50 80ml min腎功能中度減退 10 50ml min嚴(yán)重減退 CLcr 10ml min 若F和V與腎功能減退程度無關(guān) 若 不變 則腎病患者給藥劑量為 若X0不變 則腎病患者給藥周期為 藥物體內(nèi)總清除率 Cl Clr與Clcr成正比Clr A Clcr腎功能減退患者 藥物總清除率Cl r 藥物消除速度常數(shù)k r 二 Wagner法 k 消除速度常數(shù)a 非腎消除速度常數(shù) b 比例常數(shù)Clcr 肌酐清除率 根據(jù)Clcr求算Cl r k cr 再調(diào)整給藥方案 三 Giusti Hayton法 假設(shè) Giusti Hayton因子 則 根據(jù)肌酐清除率求算腎排泄分?jǐn)?shù)fe kr k 再調(diào)整給藥方案 四 Ritschel一點法與重復(fù)一點法 1 Ritschel一點法試驗劑量X0試 消除相 tx Cx 一點 血清肌酐濃度Cs mg 1 Cs換算出患者的Clcr 男性 女性 以Clcr求算出患者的k r S 男性患者為0 女性患者為12F 原形藥物從尿中排出的分?jǐn)?shù)Clcr 正常人肌酐清除率 等于120ml minClcr r 由Cs計算得到的肌酐清除率 3 按比例增大或減小劑量達(dá)到治療所需的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 2 患者的Cx和k r 預(yù)測該試驗劑量的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 Ritschel一點法的應(yīng)用條件 患者的V和k中 只有一個參數(shù)發(fā)生變化 另一個參數(shù)不變或變化很小 第一個X0 試 消除相 t1 C1 一點 第二個X0 試 相隔相同時間 t2 C2 一點 給藥間隔 兩次取血時間之差患者消除速度常數(shù)k r 為 適用范圍 患者的V和k都發(fā)生變化 或無法準(zhǔn)確測定 2 重復(fù)一點法 二 肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整 1 肝功能改變對藥動學(xué)的影響代謝 藥物代謝酶P450的活性將受影響分布 血漿蛋白濃度降低 血中游離藥物增加 藥物向組織中分布 作用增強吸收 肝硬化時藥物的生物利用度提高對藥物半衰期的影響肝硬化 大多數(shù)藥物半衰期延長 少數(shù)藥物不變急性病毒性肝炎 大多數(shù)藥物半衰期不變少數(shù)藥物的半衰期縮短不同肝病 同一藥物的半衰期受影響有差異 2 肝功能改變患者的劑量調(diào)整基于肝病患者殘存的肝功能進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)假設(shè) 所有代謝過程都發(fā)生在肝臟所有原形藥物均由尿液排泄代謝符合線性動力學(xué)特征蛋白結(jié)合率低或沒有特定的結(jié)合 某藥物t1 2 0 5h 30 的原形藥物經(jīng)腎消除 每天靜注5g 若患者肝功能減退50 應(yīng)如何調(diào)整劑量 k ke kb ke 0 3k kb 0 7kk病 ke kb病 0 3k 0 5 0 7k 0 9h 1X0病 k病 k X0 3 25g 第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化 治療藥物監(jiān)測 TDM 以藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)理論為指導(dǎo) 借助現(xiàn)代先進(jìn)分析技術(shù)與電子計算機(jī)手段 通過對患者血液或其他體液中藥物濃度檢測 探討臨床用藥過程中藥物的吸收 分布 代謝和排泄 血藥濃度分析技術(shù)臨床藥理學(xué) TDM兩個重要組成部分 給藥方案個體化程序圖示 治療藥物監(jiān)測的對象 治療指數(shù)低的藥物具有非線性動力學(xué)特征的藥物肝 腎 心及胃腸功能損害的患者合并用藥治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 治療藥物監(jiān)測的臨床意義指導(dǎo)臨床合理用藥 提高治療水平確定合并用藥的原則藥物過量中毒的診斷作為臨床輔助診斷的手段作為醫(yī)療差錯或事故的鑒定依據(jù)及評價患者用藥依從性的手段 一 老年人藥物動力學(xué)的變化二 孕婦的藥物動力學(xué)變化三 兒童的藥物動力學(xué) 第四節(jié)特殊人群的藥物動力學(xué) 一 老年人藥物動力學(xué)的變化 一 年齡增加對藥物吸收的影響1 胃酸缺乏及pH升高 影響藥物解離度 脂溶度2 胃排空速度 老年人胃排空速度減慢 Ka和Cmax下降 吸收半衰期和tmax延長3 胃 腸活動程度和吸收面積 老年人的胃 腸運動較少 同時伴有膽汁和腸道消化酶減少 胃 腸道吸收面積和吸收細(xì)胞減少4 胃腸及肝血流 老年人胃腸道及肝血流減少 二 年齡增加對藥物分布的影響1 機(jī)體成分 老年人體內(nèi)水分下降 脂肪組織增加 導(dǎo)致脂溶性藥物分布容積增大 而水溶性藥物則相反2 藥物與血漿蛋白的結(jié)合 老年人血漿白蛋白濃度下降 蛋白結(jié)合率高的藥物游離濃度增加 表觀分布容積增加 作用增強 甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)3 年齡與藥物的分布容積 老年人體液總量減少 三 年齡增加對藥物代謝的影響年齡增加 功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少 肝微粒體酶活性降低 肝重量減輕 肝血流量減少 藥物半衰期較長 四 年齡增加對藥物腎排泄的影響年齡增加 腎血流量減少 腎小球濾過率降低 腎小管的主動分泌功能和重吸收功能降低 主要經(jīng)腎排泄的藥物消除緩慢 消除半衰期延長 二 孕婦的藥物動力學(xué)變化 一 母體藥物動力學(xué)的變化1 藥物的吸收 胃排空延長 腸蠕動下降 胃酸分泌減少 影響吸收 2 藥物的分布 血容量增加 藥物峰濃度下降 消除加快 穩(wěn)態(tài)濃度降低 3 藥物與血漿蛋白結(jié)合 血漿白蛋白濃度降低 蛋白結(jié)合位點被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù) 血漿蛋白結(jié)合降低 游離藥物濃度升高 4 藥物的代謝 1 肝臟藥物代謝 一些藥物 如苯妥英鈉 的代謝加快 其他藥物 如茶堿和咖啡因 代謝降低 2 胎兒 胎盤藥物代謝 胎盤和胎兒均能代謝藥物 胎兒循環(huán) 臍靜脈 直接到達(dá)心臟和腦 藥物在胎兒體內(nèi)代謝較慢 療效增加 作用時間延長 5 藥物的排泄 腎血流量和腎小球濾過率增加 排泄加快 妊娠晚期 仰臥位時腎血流量減少 藥物作用延長 妊娠高血壓使藥物排泄減慢減少 二 胎盤1 胎盤的藥物轉(zhuǎn)運藥物通過胎盤轉(zhuǎn)運主要取決于藥物的理化性質(zhì) 藥物在母體的藥動學(xué)以及胎盤的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)轉(zhuǎn)運機(jī)制 被動轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 胞飲作用 經(jīng)膜孔直接進(jìn)入胎兒血循環(huán) 2 胎盤的藥動學(xué) 1 分布 隨妊娠時間增加 臍血流量增加 藥物在胎盤內(nèi)的分布量增加 同時也使藥物在胎兒與母體之間擴(kuò)散時間延長 2 代謝 胎盤可代謝某些藥物 三 胎兒1 吸收 經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運 一些藥物經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運進(jìn)入羊水 羊水中蛋白含量很低 致使藥物多呈游離型 另外 羊水腸道循環(huán) 2 藥物的分布 從胎兒發(fā)育開始到妊娠終止 胎兒體液比例量下降 脂肪比例增加 藥物分布改變 胎兒血循環(huán)中蛋白質(zhì)含量較低 將增加游離型藥物進(jìn)入組織的量 胎兒的肝臟 腦相對較大 血流多 肝內(nèi)藥物分布增高 胎兒的血腦屏障功能較差 導(dǎo)致藥物容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 3 藥物的代謝 胎兒肝臟代謝能力較弱 對一些藥物 如水楊酸鹽和巴比妥等 的解毒能力差 易達(dá)到中毒濃度 4 藥物的排泄胎兒體內(nèi)藥物的排出要通過母體 藥物代謝后極性大 不易通過胎盤轉(zhuǎn)運到母體中 代謝物易在胎兒體內(nèi)積蓄 胎兒的腎小球濾過率低 腎臟排泄藥物功能差 更易引起藥物及其代謝物的蓄積 三 小兒的藥物動力學(xué) 一 小兒藥動學(xué)特點1 藥物的吸收 1 口服給藥 新生兒及嬰幼兒胃酸分泌較少 2 胃腸道外給藥新生兒及嬰幼兒皮膚黏膜薄 體表面積較大 藥物較易經(jīng)皮膚吸收 新生兒皮下脂肪少 吸收不良 不適宜皮下注射給藥 嬰幼兒靜脈給藥為首選途徑 2 藥物的分布 1 機(jī)體組成的變化新生兒及嬰幼兒體液含量大 脂肪含量低 水溶性藥物分布容積增大 峰濃度降低 消除變慢 作用時間延長 脂溶性藥物分布容積降低 血藥濃度升高 2 血漿蛋白結(jié)合率低新生兒血漿蛋白含量較少 親和力低 血pH較低 血漿中存在競爭抑制物 藥物分布容積增加 游離藥物濃度升高 3 血腦屏障未發(fā)育完全 3 藥物的代謝新生兒的藥物代謝功能較低 主要參與藥物代謝的酶活性低 主要通過生物轉(zhuǎn)化消除的藥物代謝率低 半衰期延長 可能造成藥物蓄積中毒 另一方面新生兒血漿蛋白結(jié)合率低 血漿游離藥物濃度升高 使藥物代謝加速 應(yīng)綜合考慮分析 二 哺乳婦女用藥乳汁比血液稍偏酸性 會使乳汁中弱堿性藥物的濃度高于血液 三 小兒藥物劑量計算按小兒體表面積計算 適用于成人 各