圍術(shù)期抗凝藥與應(yīng)對(duì)策略.doc

圍術(shù)期抗凝/抗血小板治療與應(yīng)對(duì)策略朱斌1 葉鐵虎1 華寶來21 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科(100730)2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院血液科(100730)摘要抗凝/抗血小板治療用于預(yù)防危險(xiǎn)人群的栓塞事件，中斷或暫停盡管可以降低圍術(shù)期出血幾率但增加了血栓形成的可能。因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，以采取合適的應(yīng)對(duì)策略，來平衡并降低出血與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。隨著對(duì)血栓栓塞性疾病認(rèn)識(shí)的深入和新型抗栓藥物的不斷出現(xiàn)，越來越多的病人在圍手術(shù)期將接受抗凝/抗血小板治療?？赡艿某鲅L(fēng)險(xiǎn)無疑給外科手術(shù)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，以采取合適的應(yīng)對(duì)策略，來平衡并降低出血與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。1 圍術(shù)期抗凝/抗血小板藥凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促進(jìn)的兩個(gè)主要環(huán)節(jié)。抗栓治療主要針對(duì)兩個(gè)環(huán)節(jié)，分別稱抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對(duì)凝血酶；動(dòng)脈血栓的防治則以抗血小板為主。而對(duì)于一些重癥病人，如急性冠脈綜合征，可能需要同時(shí)使用抗凝和抗血小板藥物1。 1.1 常見抗凝藥物1.1.1 香豆素衍生物2代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，影響凝血因子、的合成?？鼓饔贸霈F(xiàn)較慢，一般口服后812h后才發(fā)揮作用，13d達(dá)到高峰，停藥后其抗凝作用維持25d。凝血酶原時(shí)間（PT）主要用于監(jiān)測(cè)華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時(shí)，應(yīng)維持PT所對(duì)應(yīng)的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）23。1.1.2標(biāo)準(zhǔn)肝素與低分子量肝素3-4普通肝素（Unfractionated Heparin, UFH）與低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)主要通過激活抗凝血酶（AT-）來發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝作用。UFH的劑量-效應(yīng)（dose-effect）相關(guān)性較差，其強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間并不隨劑量增加而成正比增強(qiáng)及延長。肝素相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加。其半衰期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分別為1、2.5、5h?？梢杂敏~精蛋白靜脈注射來中和UFH的抗凝效應(yīng)，使用比例為：魚精蛋白1mgUFH100U。LMWH半衰期是UFH的34倍，抗凝效果呈明顯的量效關(guān)系，臨床應(yīng)用無需常規(guī)監(jiān)測(cè)APTT。較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚精蛋白拮抗，不用于體外循環(huán)抗凝。1.1.3 直接的凝血酶抑制劑主要包括：水蛭素 (Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶的參與，因此，抗凝效果確切且可預(yù)測(cè)性強(qiáng)。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應(yīng)用。1.2 抗血小板藥物1.2.1 阿司匹林阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能。盡管問世已逾百年，目前仍是研究和臨床應(yīng)用的主流藥物，在心腦血管病的一/二級(jí)預(yù)防中，得到了廣泛地使用。1.2.2 噻氯匹定和氯吡格雷抵克力得，即噻氯匹啶；波立維，即氯吡格雷(Clopidogrel)均為血小板ADP受體拮抗劑，不可逆抑制血小板功能。由于跟阿司匹林作用機(jī)制不同，這兩類藥物常聯(lián)合應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)病人，如冠脈支架植入術(shù)后和急性冠脈綜合征患者，以協(xié)同拮抗血小板聚集功能。1.2.3 糖蛋白受體拮抗劑5主要包括：阿昔單抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide，作用于血小板糖蛋白GPb/a受體，從而抑制血小板聚集。由于缺乏特效的抗血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復(fù)血小板功能的情況下，輸注血小板可能是唯一的選擇。2 應(yīng)對(duì)策略需要長期服用抗凝藥的病人多見于靜脈血栓栓塞癥、遺傳性高凝狀態(tài)、機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后或房顫。長期的抗血小板治療則見于冠心病、腦血管病以及外周血管病病人。合理的抗凝治療可以降低靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%；在機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后的病人，降低動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)75%，而在房顫病人可達(dá)66%6。抗凝治療帶給那些需要接受外科手術(shù)病人的主要問題是圍術(shù)期出血。但是中斷治療可能會(huì)增加血栓形成的機(jī)會(huì)，而術(shù)后過早的恢復(fù)抗凝治療又可能會(huì)增加術(shù)后出血的危險(xiǎn)。所幸的是，因術(shù)前服用抗凝藥物導(dǎo)致術(shù)后致命性的大出血非常罕見，而其它嚴(yán)重術(shù)后的并發(fā)癥也往往與之無關(guān)。相反，術(shù)后出現(xiàn)致命性的動(dòng)靜脈系統(tǒng)栓塞（如腦卒中和肺栓塞）卻屢見報(bào)道。Takahashi等7曾報(bào)道，一名67歲因接受過主動(dòng)脈機(jī)械瓣膜置換術(shù)后長期服用華法林抗凝治療的男性病人，擬行擇期的下肢靜脈曲張剝脫術(shù)。其華法林于術(shù)前3d停用，術(shù)后6h發(fā)生急性心肌梗死，其原因可能與停用抗凝治療有關(guān)（華法林“反跳”）。因此，服用抗凝/抗血小板藥物的病人擬接受外科手術(shù)時(shí)，應(yīng)該考慮到三個(gè)方面的情況：可能增加的圍術(shù)期出血；手術(shù)的種類；動(dòng)靜脈血栓栓塞的后果。一般而言，動(dòng)脈血栓栓塞后果最為嚴(yán)重：其中20%為致命性，而40%可導(dǎo)致病人長期失能。靜脈血栓栓塞后果則相對(duì)較輕，與靜脈血栓栓塞相關(guān)的死亡率為6%；而與術(shù)后大出血相關(guān)的死亡率為3%6。2.1抗凝藥物應(yīng)對(duì)策略抗凝治療的病人在接受外科手術(shù)時(shí)，圍術(shù)期應(yīng)對(duì)策略可分為：保守策略和積極策略。前者指術(shù)前停用華法林35d，術(shù)后盡快恢復(fù)華法林治療；后者指在圍術(shù)期停用華法林期間，使用肝素替代。采取何種策略應(yīng)該根據(jù)病人和外科手術(shù)的具體情況而定。牙科的小手術(shù)、白內(nèi)障摘除術(shù)和人工晶狀體植入術(shù)，病人術(shù)前不必停用抗凝藥物。局部應(yīng)用血速寧（止血環(huán)酸）或6-氨基己酸有助于減少此類病人的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手術(shù)應(yīng)該在術(shù)前停用華法林。對(duì)于胃腸道內(nèi)窺鏡手術(shù)，應(yīng)根據(jù)可能的出血情況來決定是否停用抗凝藥。上消化道鏡檢，出血風(fēng)險(xiǎn)低，一般無需停藥；而對(duì)于存在較高出血幾率的內(nèi)窺鏡術(shù)如結(jié)腸鏡、息肉切除及括約肌切開術(shù)等則往往需要停用華法林8。在INR1.5，大多數(shù)外科手術(shù)可以安全實(shí)施。如果病人來不及停用香豆素衍生物，根據(jù)INR情況，皮下注射維生素K110mg，在810h內(nèi)可糾正華法林的抗凝效果，但有時(shí)可能需要追加劑量。盡管維生素K經(jīng)靜脈使用可即刻起效，但有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，曾有過快速靜脈注射致死的報(bào)道。對(duì)于重癥患者如果必須靜注時(shí)，速度不應(yīng)超過1mg/min。對(duì)于INR在23的病人，口服維生素K12mg可在24h內(nèi)糾正華法林的抗凝效果9。而對(duì)于某些病人，如，人工心臟瓣膜術(shù)后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來的風(fēng)險(xiǎn)可能要遠(yuǎn)大于抗凝治療。近期發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（特別是2。如果INR在抗凝治療靶范圍之內(nèi)，術(shù)前6h停用標(biāo)準(zhǔn)肝素，足以保證術(shù)中恢復(fù)正常的凝血功能。術(shù)后12h可恢復(fù)肝素替代治療（如果存在明顯滲血應(yīng)推遲），直至病人可以口服抗凝藥物，最終維持INR2。動(dòng)脈系統(tǒng)一旦發(fā)生栓塞后果更為嚴(yán)重，因此，動(dòng)脈栓塞30d以內(nèi)患者，應(yīng)推遲其擇期手術(shù)。對(duì)必須手術(shù)者，術(shù)前應(yīng)使用靜脈肝素替代治療，而術(shù)后除非該患者術(shù)后出血幾率較低，否則一般不必像預(yù)防靜脈栓塞那樣積極使用肝素。在重大外科手術(shù)后，對(duì)此類患者不提倡靜脈使用肝素，必要時(shí)可考慮皮下注射低劑量標(biāo)準(zhǔn)肝素或低分子量肝素?？傊?，由于病人的個(gè)體化和所實(shí)施外科手術(shù)的不同，目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范可以遵循，在決定采取何種應(yīng)對(duì)策略，或決定肝素的使用時(shí)機(jī)和達(dá)到的抗凝程度時(shí)，應(yīng)充分考慮到出血和栓塞這兩種不同的風(fēng)險(xiǎn)。不同的應(yīng)對(duì)策略即意味著不同的臨床結(jié)局。Dunn等11分析了31份報(bào)道、共計(jì)1868例接受抗凝治療同時(shí)擬行外科手術(shù)的病人，其結(jié)果為：共有29例病人（1.6%）出現(xiàn)動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞，其中腦卒中事件7例（0.4%）。共有237例病人圍術(shù)期繼續(xù)使用口服藥抗凝治療，其中1例出現(xiàn)栓塞事件（0.4%）；996例病人停用口服抗凝藥而未用靜脈肝素替代（保守策略），其中6例出現(xiàn)栓塞事件（0.6%）；166例病人停用口服抗凝藥但使用靜脈UFH替代，無栓塞事件發(fā)生（0%）；180例病人停用口服抗凝藥但使用皮下LMWH替代，其中1例出現(xiàn)栓塞事件（0.6%）；其余21例栓塞病人沒有特定的圍術(shù)期應(yīng)對(duì)策略。盡管LMWH同UFH相比，有量效相關(guān)性好、抗凝效果容易預(yù)測(cè)、無需常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、較少引起血小板減少癥等諸多優(yōu)勢(shì)，但是圍術(shù)期抗凝治療的“積極應(yīng)對(duì)策略”中的肝素替代治療目前仍以UFH為主。使用LMWH抗凝還沒能夠進(jìn)入美國FDA關(guān)于圍術(shù)期積極應(yīng)對(duì)策略的適應(yīng)癥，其效應(yīng)、安全性、劑量以及給藥時(shí)機(jī)等問題仍有待進(jìn)一步的臨床研究。2.2 抗血小板藥物應(yīng)對(duì)策略對(duì)于擇期手術(shù)病人，是否需要停用阿司匹林一直是有爭議的問題。盡管擔(dān)心會(huì)增加手術(shù)出血，但文獻(xiàn)表明，無論是大劑量阿司匹林1.2g/d（300 mg每天4次）和3.6g/d（900 mg每天4次）或小劑量100 mg/d都不增加圍術(shù)期出血量12。因此，目前多認(rèn)為：如果是在推薦劑量范圍內(nèi)，單獨(dú)使用抗血小板藥物如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心臟手術(shù)術(shù)前可以不停藥。如果病人將要接受心臟手術(shù)尤其可能會(huì)體外循環(huán)，且病人冠心病病情穩(wěn)定（如穩(wěn)定性心絞痛），可以考慮停用阿司匹林7d，但術(shù)后48h內(nèi)應(yīng)盡快恢復(fù)抗血小板治療。如果病人接受的是不停跳冠脈搭橋術(shù)，術(shù)后應(yīng)立即恢復(fù)兩種抗血小板藥物治療，以防止血栓形成。服用氯吡格雷的病人如果同時(shí)服用阿司匹林，無論是接受心臟或非心臟手術(shù)，均應(yīng)考慮停用氯吡格雷5d。目前，多種抗血小板藥物聯(lián)合治療多用于冠脈情況處于不穩(wěn)定期（急性冠脈綜合征）的病人，因此，停用抗血小板藥物應(yīng)根據(jù)病人情況而定，必要時(shí)可能需要推遲外科手術(shù)。2.3抑肽酶抑肽酶（aprotinin）是一種非特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有強(qiáng)力的抗纖維蛋白溶解作用，同時(shí)抑制激肽釋放酶和白細(xì)胞蛋白酶如彈力蛋白酶，激活C蛋白，保護(hù)并提高血小板功能。低濃度（50KIU/ml）強(qiáng)力抑制血纖維蛋白溶酶，高濃度（200KIU/ml）同時(shí)抑制激肽釋放酶和白細(xì)胞蛋白酶如彈力蛋白酶。抑肽酶是目前唯一經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的用于心臟手術(shù)以減少出血的藥物，其推薦用法為：手術(shù)開始后靜脈200萬KIU，以后以50萬/h持續(xù)用至手術(shù)結(jié)束，此外，在預(yù)充液中加入200萬KIU。大量文獻(xiàn)13報(bào)道，術(shù)前使用抑肽酶可減少心臟直視手術(shù)出血量4050和肝移植手術(shù)出血量的4060。抑肽酶應(yīng)用的主要副作用包括栓塞、過敏、腎毒性和循環(huán)抑制。在高凝病人，如惡性腫瘤、布加綜合征、門靜脈血栓的病人不宜使用。雖有血栓形成的個(gè)案報(bào)道，但Molenaar的研究14表明抑肽酶具有強(qiáng)抗纖溶作用和較弱的抗凝作用，不致引起血栓形成。抑肽酶提取于牛肺組織，過敏反應(yīng)較常見，0.7%的患者首次接觸出現(xiàn)過敏反應(yīng)，二次接觸后過敏反應(yīng)上升到10%左右。因此，使用前應(yīng)做過敏試驗(yàn)。如果呈陽性，則不用抑肽酶，或可考慮在建立體外循環(huán)后使用，或用血速寧替代。此外，在嚴(yán)重腎功能不全也應(yīng)慎用。循環(huán)抑制采用一般支持即可。2.4 輸注血液制品2.4.1血小板輸注指征15發(fā)熱、肝素治療或微小活動(dòng)性出血的白血病病人，如果其血小板計(jì)數(shù)1萬/l，或存在上述風(fēng)險(xiǎn)，其血小板計(jì)數(shù)5萬/l，尤其在出現(xiàn)微血管出血時(shí)；而對(duì)于小手術(shù)，即使血小板計(jì)數(shù)10萬/l，如果存在嚴(yán)重的功能障礙，如服用抗血小板藥物，也可以考慮輸注血小板。 2.4.2 新鮮冰凍血漿（FFP）輸注指征15緊急情況下，用于拮抗維生素K拮抗劑如華法林等的抗凝治療；存在微血管出血，且INR1.6，或APTT大于正常值1.5倍以上；大量輸血（24h內(nèi)用庫存血置換病人全部血容量或數(shù)小時(shí)內(nèi)輸注血量超過4000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果出現(xiàn)微血管出血時(shí)。血小板和FFP輸注可能會(huì)帶來一些并發(fā)癥，如發(fā)熱、過敏反應(yīng)、細(xì)菌污染及輸血相關(guān)的急性肺損傷，因此在輸注血液制品時(shí)，應(yīng)把握嚴(yán)格的適應(yīng)癥。嚴(yán)禁使用FFP來進(jìn)行容量替代治療。每單位血小板輸注可以提高血小板計(jì)數(shù)0.51萬/l，F(xiàn)FP可以按照10ml/kg劑量來改善病人凝血狀況。曾經(jīng)有文獻(xiàn)建議輸注紅細(xì)胞來改善凝血功能，然而僅紅細(xì)胞壓積的降低可能不足以顯著影響凝血功能。利用血栓彈力圖（TEG）研究紅細(xì)胞壓積對(duì)體外血液標(biāo)本凝血狀況的影響，其結(jié)果顯示：如果保持血小板計(jì)數(shù)和凝血因子濃度在正常水平，即使紅細(xì)胞壓積從40%降低到10%，其凝血功能仍然正常16。2.5 重組激活因子a重組激活因子a（rFa）是一種新型的促凝劑，是目前唯一的不僅可以替代某一凝血因子缺失的治療，而且能啟動(dòng)并促進(jìn)整個(gè)凝血過程的止血藥物。rFa首先結(jié)合組織因子并激活血小板，從而快速激活了因子和因子。其結(jié)果是導(dǎo)致了局部凝血酶爆發(fā)，這不僅反饋激活內(nèi)源性凝血途徑諸因子而且激活了更多的血小板，從而最終導(dǎo)致了纖維蛋白的產(chǎn)生。rFa主要的優(yōu)勢(shì)在于：其促凝血效應(yīng)僅出現(xiàn)在損傷血管局部而非全身循環(huán)。rFa已經(jīng)成功地應(yīng)用于華法林所致的出血、血小板數(shù)量及功能異常以及一些外科手術(shù)的嚴(yán)重出血，能夠顯著減少出血，降低大手術(shù)術(shù)中輸血的可能。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲評(píng)價(jià)預(yù)防性使用rFa止血效應(yīng)的臨床研究17顯示：在恥骨后前列腺切除手術(shù)過程中，單次劑量rFa 20g/kg或40g/kg可以較安慰劑組顯著降低失血量（rFa20、40g/kg組和安慰劑組失血量分別為：1235ml、1089 ml和2688 ml）。3 結(jié)語越來越多的病人在圍術(shù)期可能會(huì)接受抗凝和/或抗血小板治療，同時(shí)，一些新的、不可拮抗的抗凝/抗血小板藥物在臨床的應(yīng)用，這給外科手術(shù)及圍術(shù)期管理帶來了新的挑戰(zhàn)。因此，應(yīng)了解其藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，并結(jié)合手術(shù)及個(gè)體病人的情況，以便采取合適的應(yīng)對(duì)策略，來平衡并降低出血與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)1. 胡大一. 心血管疾病的溶栓、抗栓治療. 見葉任高 陸再英 主編內(nèi)科學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，2004年第6版：358-362.2. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation, 2003;107(12):1692-1711.3. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med, 2004;140(3):175-183.4. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, et al. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet, 2000;355(9219):1936-1942. 5. Ibbotson T, McGavin JK, Goa KL. Abciximab: an updated review of its therapeutic use in patients with ischaemic heart disease undergoing percutaneous coronary revascularisation. Drugs, 2003;63(11):1121-1163.6. Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after surgery. N Engl J Med, 1997;336(21):1506-1511.7. Takahashi T, Kawamata T, Namiki A. A case of postoperative acute myocardial infaction due to the interruption of anticoagulation therapy. Masui, 2002;51(3):280-282.8. Jafri SM. Periprocedural thromboprophylaxis in patients receiving chronic anticoagulation therapy. Am Heart J, 2004;147(1):3-15.9. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoaulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutical range. Chest, 2001;119(1 Suppl):8S-21S.10. Harder S, Klinkhardt U, Alvarez JM. Avoidance of bleeding during surgery in patients receiving anticoagulant and/or antiplatelet therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet, 2004;43(14):963-981.11. Dunn AS, Turpie AG. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants: a systematic review. Arch Intern Med, 2003;163(8):901-908.12. Shpitz B, Plotkin E, Spindel Z, et al. Should aspirin therapy be withheld before insertion and/or removal of a permanent peritoneal dialysis catheter? Am Surg, 2002;68(9):762-764.13. Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B, et al. Aprotinin and transfusion requ