20070709中藥有效部位新藥研發(fā)應(yīng)重視有效部位有效性的篩選和確定.doc

發(fā)布日期 20070709 欄目 中藥藥物評價非臨床安全性和有效性評價 標(biāo)題 中藥有效部位新藥研發(fā)應(yīng)重視有效部位有效性的篩選和確定 作者 審評二部 張曉東 中藥有效部位是指從一味中藥或中藥復(fù)方中提取的一類或幾類化學(xué)成分的混合體，其含量達(dá)到總提取物的50%以上，而且這一類或幾類已知化學(xué)成分要被認(rèn)為是有效成分。中藥有效部位新藥由于既能體現(xiàn)中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮藥效的特點(diǎn)，又能使藥物有效成分更加富集，藥理作用和臨床療效增強(qiáng)，以及利于質(zhì)量控制水平提高等優(yōu)勢，近年來成為中藥、天然藥新藥開發(fā)的重要方向之一。 嚴(yán)格地說有效部位也是一種提取物,是一種由主要有效成分清楚、有效部位化學(xué)類型明確、含量占主導(dǎo)地位和功能上具藥效作用的物質(zhì)集團(tuán)組成的提取物，“有效性”是其基本特征之一。然而，從目前中藥有效部位新藥的申報資料來看，許多在有效部位“有效性”的篩選和確定方面做的工作不足。申報資料中常見的在篩選和確定有效部位方面的問題主要有以下幾個方面：一、缺乏主動探索研究和比較藥理學(xué)研究的意識 諸多有效部位新藥的立項(xiàng)都是單純地從植物化學(xué)方面方便分離、純化及容易進(jìn)行質(zhì)量控制角度出發(fā)，重視對有效部位的提取、精制和質(zhì)控，忽視其有效性和藥效作用強(qiáng)弱的確定和判斷依據(jù)。此類有效部位的篩選工作往往是簡單地建立在植物化學(xué)分離鑒別研究的基礎(chǔ)之上，分離出來一個化學(xué)結(jié)構(gòu)類型相近的中藥大類成分，一旦含量達(dá)到要求，經(jīng)過簡單的生物活性觀察就匆匆上馬，認(rèn)定了要把其開發(fā)成一個有效部位新藥。在立題之初缺乏對藥效有無的綜合判定以及藥效作用強(qiáng)弱的衡量比較。最后確定出大量“弱效”甚至“無效”的“有效部位”。而在此類有效部位新藥的整體藥效學(xué)研究中，則表現(xiàn)出藥效作用強(qiáng)度有限、作用不穩(wěn)定、作用特點(diǎn)不明確等現(xiàn)象。例如有一個將麻仁中提取分離的脂肪酸類化合物開發(fā)成通便、降脂作用有效部位新藥的研發(fā)案例。從化學(xué)成分分離的角度分析，提取分離得到麻仁中的脂肪酸類化合物是切實(shí)可行的，但該品種在有效部位有效性篩選和確定方面的工作做得十分有限，也未建立相關(guān)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃退幮ё饔迷u價方法對脂肪酸是否就是有效部位進(jìn)行確定。雖然有文獻(xiàn)報道脂肪油具有通便作用，不飽和脂肪酸具有降血脂作用，而且麻仁也是臨床上常用的潤腸通便藥，但現(xiàn)在針對的是從麻仁中提取的脂肪酸類化合物，立題之初應(yīng)該確定為什么麻仁中的其他化學(xué)組分如脂肪酸酯、木脂素類、甾體類、生物堿類就不是有效部位，也應(yīng)該要確定麻仁中提取的脂肪酸類化合物作用強(qiáng)度是否足以開發(fā)成藥物，尤其是在降血脂作用方面。再看該品種的整體藥效學(xué)試驗(yàn)，也出現(xiàn)了通便作用起效劑量高、通便和降脂作用不確切等問題，而在長毒試驗(yàn)中則出現(xiàn)了“對受試動物糞便無明顯影響”這樣一個與藥效學(xué)研究結(jié)論矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。二、缺乏對中藥有效部位新藥安全有效與質(zhì)量控制的關(guān)聯(lián)性思考 中藥藥學(xué)質(zhì)量控制的目的是為了保證其安全性和有效性的穩(wěn)定，因此其控制的應(yīng)該是與有效性和安全性密切相關(guān)的物質(zhì)。有別于中藥復(fù)方制劑，目前中藥有效部位新藥已經(jīng)有條件也有必要在其研發(fā)過程中將質(zhì)控同其有效性和安全性掛鉤，這便是中藥有效部位新藥有效性、安全性和質(zhì)量可控性的邏輯關(guān)聯(lián)之處。否則，中藥有效部位新藥的優(yōu)勢就無從體現(xiàn)，在其開發(fā)立題和研究思路上亦會有所偏頗，甚至?xí)x方向而導(dǎo)致整個項(xiàng)目的失敗。對中藥有效部位新藥質(zhì)量控制和安全有效缺乏關(guān)聯(lián)性思考，使兩者呈兩張“皮”狀態(tài)，也是目前有效部位有效性篩選和確定方面存在的問題之一。有一以椒目油為有效部位制成平喘藥的創(chuàng)新藥研發(fā)案例，雖說整個提取物有一定的藥效，但其控制的部位是其中的不飽和脂肪酸（油酸不得少于15，亞油酸不得少于20，亞麻酸不得少于25），可根據(jù)目前的文獻(xiàn)和研制者提供的數(shù)據(jù)，尚不能說明其平喘作用與上述不飽和脂肪酸有較強(qiáng)的相關(guān)性，即椒目油中可能存在不可知的其他強(qiáng)平喘活性的有效成份或有效部位。而該品種的質(zhì)控針對的卻不是那些真正有平喘活性的有效成份或有效部位。也就是說，由于缺乏對有效部位“有效性”的深入篩選和確定，該品種目前的研究工作并未找到真正具體起平喘作用的物質(zhì)，而其質(zhì)量控制則成為游離于藥品安全有效性之外的另一張“皮”。由此可以想象，如果允許其上市，即使每批所含不飽和脂肪酸都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但其平喘作用可能會有極大的差異。這顯然不是我們的新藥研發(fā)工作所希望的。三、缺乏對具體方法學(xué)的系統(tǒng)考慮和歸納 從藥物研發(fā)的客觀規(guī)律分析，對于藥物有效性的篩選應(yīng)該有一個系統(tǒng)的方法學(xué)體系。中藥有效部位的篩選也不例外。雖然由于受中藥有效部位作用多靶點(diǎn)、多途徑因素和中藥藥效評價實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、評價客觀指標(biāo)不完善以及中藥基礎(chǔ)研究相對薄弱等因素的影響，目前尚難找出一套普遍適用的中藥有效部位篩選方法。但對于某一特定的中藥或中藥復(fù)方，針對具體的臨床適應(yīng)癥，通過主動的研究和系統(tǒng)歸納，其有效部位篩選和確定方法的建立是可以實(shí)現(xiàn)的，也是有必要的。中藥有效部位新藥開發(fā)中，如果對有效部位篩選方法沒有進(jìn)行系統(tǒng)的考慮，則容易導(dǎo)致立題基礎(chǔ)的問題。例如有一定位用于病毒性感冒的有效部位新藥，其有效部位篩選時僅采用了一種非特異性炎癥動物模型（小鼠耳廓腫脹模型），以耳廓腫脹抑制率為評價指標(biāo)，每組10個樣本進(jìn)行篩選，且在篩選實(shí)驗(yàn)中未設(shè)陽性對照組。顯然，結(jié)合藥物的適應(yīng)癥，這種篩選實(shí)驗(yàn)方法是缺乏合理性的。這個品種后面的主要藥效學(xué)試驗(yàn)也顯示，只有非特異性抗炎作用是比較確切的，其他藥理作用強(qiáng)度則非常有限。此案例可見對有效部位篩選方法進(jìn)行系統(tǒng)考慮和整理歸納的重要性。 “有效部位”何以謂之“有效部位”？其根本出發(fā)點(diǎn)是該“部位”首先是“有效”的，也就是說從中藥中分離出的這一類或幾類化學(xué)結(jié)構(gòu)類型相近的成分是被確認(rèn)對特定臨床病證的療效是確定的。因此，有效部位新藥研發(fā)，一個重要的關(guān)注點(diǎn)是確定的“部位”是否“有效”，而從新藥開發(fā)的角度分析，也應(yīng)該是經(jīng)過藥效學(xué)強(qiáng)弱綜合衡量后，該“部位”的有效性是相對較強(qiáng)的。此外，還需考慮有效部位新藥質(zhì)量控制和安全有效的關(guān)聯(lián)性，否則有效部位的“有效性”篩選和確定便無從深