抗菌藥物合理使用2013年

2013 抗菌藥物的臨床使用 內(nèi)容提要 抗菌藥物使用的現(xiàn)狀抗菌藥物的分類(lèi)和作用機(jī)制各類(lèi)抗菌藥物的作用特點(diǎn)抗感染治療中的幾個(gè)概念醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物管理辦法 征求意見(jiàn)稿 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 一 抗菌藥物使用的現(xiàn)狀 抗菌藥是國(guó)內(nèi)耗量最大的藥物 國(guó)內(nèi)抗感染藥銷(xiāo)售金額已連續(xù)多年穩(wěn)居藥品總銷(xiāo)售金額的第1位 年銷(xiāo)售金額額達(dá)200余億元 占全國(guó)藥品總銷(xiāo)售金額的30 左右 2003年度上海與國(guó)際藥品銷(xiāo)售比較 抗菌藥物所占全部藥物份額上海 超過(guò)總量的1 4 25 37 其中抗生素占3 4以上 頭孢菌素近一半 世界 以調(diào)脂藥 抗精神失常藥占多數(shù)頭孢菌素及抗菌復(fù)合物制劑僅占2 銷(xiāo)售額前10位藥物上海 有4種抗生素 多為頭孢類(lèi)抗生素 且排名第一 二 四 五位世界 沒(méi)有抗菌藥 2009年全國(guó)776家醫(yī)院銷(xiāo)售金額前三大類(lèi)藥物 全國(guó)360家醫(yī)院2005 2007年抗感染藥物使用金額 億元 抗感染藥銷(xiāo)售金額連續(xù)幾年來(lái)均處于增長(zhǎng)狀態(tài) 年均增長(zhǎng)率達(dá)18 92 資料來(lái)源于中國(guó)藥學(xué)會(huì)22城市360家樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù) 不協(xié)調(diào) 藥費(fèi)增長(zhǎng) 19 GDP增長(zhǎng) 8 抗菌藥比例約30 歐美發(fā)達(dá)國(guó)家新 貴品種居多合理用藥推薦 濫用勢(shì)頭 濫用誤區(qū) 抗菌藥 消炎退熱藥 抗菌藥預(yù)防所有感染 以廣譜抗菌藥對(duì)付常見(jiàn)感染 新 貴品種的療效優(yōu)于老 廉品種 個(gè)人老經(jīng)驗(yàn)就是真理 合理應(yīng)用抗菌藥物的三個(gè)要素 一 對(duì)臨床微生物學(xué)的了解 二 對(duì)抗菌藥物的了解 三 對(duì)機(jī)體生理 病理 免疫狀態(tài)的了解 二 抗菌藥物的作用機(jī)制和分類(lèi) 常見(jiàn)致病菌的分類(lèi)抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的分類(lèi) 一 常見(jiàn)致病菌的分類(lèi) 革蘭陽(yáng)性菌 需氧厭氧 球菌金黃色葡萄球菌化膿性鏈球菌球桿菌衣原體桿菌芽孢桿菌分支桿菌革蘭陰性菌 需氧厭氧 球菌腦膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌球桿菌桿菌腸桿菌科 大腸埃希菌 肺炎克雷伯菌 假單胞菌科 銅綠假單胞菌 厭氧擬桿菌科 脆弱擬桿菌 二 抗菌藥物的作用機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成 內(nèi)酰胺類(lèi) 多肽類(lèi) 磷霉素抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 抑制細(xì)菌DNA合成或復(fù)制 喹諾酮類(lèi) 硝基咪唑類(lèi) 甲硝唑 替硝唑 抑制細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥 三 抗菌藥物的分類(lèi) 三 抗菌藥物的分類(lèi) 三 抗菌藥物的分類(lèi) 三 各類(lèi)抗菌藥物的作用特點(diǎn) 一 藥效學(xué)特點(diǎn) 二 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 三 不良反應(yīng) 1 內(nèi)酰胺類(lèi)青霉素類(lèi)頭孢菌素其他 內(nèi)酰胺類(lèi) 青霉素G耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素 內(nèi)酰胺酶抑制劑 一 藥效學(xué)特點(diǎn) 青霉素類(lèi)的分類(lèi)及作用特點(diǎn) 頭孢菌素類(lèi)藥物特點(diǎn) 1 具有青霉素類(lèi)優(yōu)良屬性2 廣譜 覆蓋常見(jiàn)致病菌3 耐酶 耐酸4 過(guò)敏少 輕缺點(diǎn) 對(duì)腸球菌 脆弱類(lèi)桿菌差 價(jià)格較貴 各代頭孢菌素的作用特點(diǎn) 頭孢菌素類(lèi) 抗G 球菌 抗G 桿菌 酶穩(wěn)定性 第三代頭孢的作用特點(diǎn) 腸桿菌科綠膿耐酶排泄其他噻肟 耐腎肝內(nèi)代謝哌酮 不耐肝膽出血傾向曲松 耐肝膽半衰期長(zhǎng) 入CSF多他定 耐腎免疫缺陷者感染 常用品種名稱(chēng)作用特點(diǎn)其他 內(nèi)酰胺類(lèi)頭霉素類(lèi)頭孢米諾廣譜 G G 抗厭氧菌 包括脆弱擬桿菌 氧頭孢烯類(lèi)拉氧頭孢抗厭氧菌 對(duì)脆弱類(lèi)桿菌有效單環(huán)類(lèi)氨曲南抗銅綠假單胞菌等G 桿菌 窄譜 耐酶碳青霉素烯類(lèi)亞胺培南 西司他丁超廣譜抗菌 但對(duì)MRSA 泰能 嗜麥芽窄食單胞菌效差 美羅培南 美平 其他 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的作用特點(diǎn) 碳青霉烯類(lèi)的作用特點(diǎn) 亞胺培南美羅培南帕尼培南泰能美平克倍寧G 腸桿菌科 綠膿桿菌 厭氧菌 對(duì)去氫肽酶不穩(wěn)穩(wěn)定尚穩(wěn)穩(wěn)定性中樞毒性 常用品種名稱(chēng)作用特點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)支原體 軍團(tuán)菌 彎曲菌 幽門(mén)螺旋桿菌感染 紅霉素治療軍團(tuán)菌肺炎的首選藥物羅紅霉素抗菌活性與紅霉素相似 胃腸道反應(yīng)少克拉霉素對(duì)金葡菌 鏈球菌的抗菌活性?xún)?yōu)于紅霉素地紅霉素抗菌活性與紅霉素相似 半衰期 30h阿奇霉素對(duì)G 桿菌的作用增強(qiáng) 組織中濃度高 肺 扁桃體 前列腺 中性粒細(xì)胞 2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 1 第一代 萘啶酸 62年上市 主要對(duì)G 桿菌有效 用于泌尿系和腸道感染 但ADR嚴(yán)重 CNS毒性 很快淘汰 2 第二代 吡哌酸 72年上市 比第一代ADR減少 對(duì)泌尿系和腸道感染作用增強(qiáng) 3 第三代 78年在母環(huán)引入氟原子 稱(chēng) 氟喹諾酮類(lèi) 后 相繼開(kāi)發(fā)了一批抗菌譜廣 活性增強(qiáng) 全身分布廣泛的新品種 主要有諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星等 3 喹諾酮類(lèi) 第四代氟喹諾酮類(lèi)藥物 洛美沙星 Lomefloxacin 1990托氟沙星 Tosufloxacin 1990蘆氟沙星 rufloxacin 1992氟羅沙星 Fleroxacin 1992司帕沙星 Sparfloxacin 1993那氟沙星 nadifloxacin 1993左氧沙星 Levofloxacin 1994格帕沙星 Grepafloxacin 1997曲伐沙星 Trovafloxacin 1997阿拉沙星 Alatrafloxacin 1997克林沙星 Clinafloxacin 莫西沙星 Moxifloxacin 1999加替沙星 Gatifloxacin 1999帕珠沙星 Pazufloxacin 魯麗沙星 Prulifloxacin 氨氟沙星 Amifloxacin 巴洛沙星 balofloxacin 西他沙星 Sitafloxacin 阿拉沙星 alatrafloxacin 第四代氟喹諾酮類(lèi)藥物的特點(diǎn) 莫西沙星 加替沙星 左氧氟沙星增強(qiáng)了對(duì)G 球菌的抗菌活性 對(duì)典型致病原 肺炎支原體 作用強(qiáng)增強(qiáng)了對(duì)厭氧菌 幽門(mén)螺旋菌等的作用 呼吸氟喹諾酮類(lèi) 常用品種名稱(chēng)藥效學(xué)特點(diǎn)四環(huán)素類(lèi)僅用于衣原體 立克次體 支原體等特殊感染氯霉素類(lèi)用于細(xì)菌性腦膜炎 厭氧菌感染及眼科感染林可霉素類(lèi)金葡菌所致急 慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染糖肽類(lèi)抗生素萬(wàn)古霉素抗MRSA MRSE及耐藥腸球菌首選藥物去甲萬(wàn)古霉素磷霉素抗菌譜廣 安全性好硝基咪唑類(lèi)甲硝唑 替硝唑抗結(jié)核藥異煙肼 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺抗真菌藥二性霉素 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬凈 4 其他 二 抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 吸收 口服 肌內(nèi)注射 分布 1 骨組織 林可霉素類(lèi) 氟喹諾酮類(lèi)及磷霉素 2 前列腺 氟喹諾酮類(lèi) 四環(huán)素類(lèi)及SMZ 3 血 腦屏障 美洛西林 頭孢曲松 甲硝唑 異煙肼 環(huán)丙沙星 代謝 肝藥酶 排泄 大部分藥物經(jīng)腎臟排泄 內(nèi)酰胺類(lèi)大多數(shù)品種 氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)在尿中達(dá)高濃度 某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 林可霉素類(lèi) 利福平 頭孢哌酮 頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度 三 抗菌藥物的不良反應(yīng) 神經(jīng)精神系統(tǒng)1 腦病青霉素2 聽(tīng)神經(jīng)損害氨基糖苷3 周?chē)窠?jīng)病變異煙肼 乙胺丁醇 鏈霉素4 神經(jīng)肌肉接頭阻滯氨基糖苷 林可霉素5 精神癥狀氯霉素 氟喹諾酮 肝臟毒性四環(huán)素 酯化紅霉素 利福平 異煙肼 酮康唑 腎臟毒性氨基糖苷類(lèi) 頭孢唑啉 兩性霉素B 萬(wàn)古霉素 血液毒性氯霉素 磺胺 氟喹諾酮類(lèi) 頭孢孟多 頭孢哌酮 理想 品種 抗菌作用獨(dú)特在感染部位藥物濃度足夠高對(duì)患者安全 四 抗感染治療中的幾個(gè)概念 抗生素后效應(yīng) 抗菌藥物的時(shí)間依賴(lài)性 抗菌藥物的劑量依賴(lài)性 序貫療法 升階梯治療 降階梯治療 細(xì)菌的耐藥性 抗生素后效應(yīng) 抗生素后效應(yīng) PAE 是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸 當(dāng)藥物清除后 細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng) 對(duì)于G 球菌 所有抗生素都有PAE 對(duì)于G 菌 干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥 氨基糖苷 喹諾酮 阿奇霉素 都有較長(zhǎng)的PAE 短PAE或無(wú)PAE見(jiàn)于 內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)G 菌 例外的是碳青霉烯類(lèi) 它們對(duì)綠膿假單胞菌的PAE較長(zhǎng) 時(shí)間依賴(lài)型和濃度依賴(lài)型抗菌藥物 Shah等將抗菌藥分成兩個(gè)基本的殺菌活性模式 或稱(chēng)作為兩個(gè)群 時(shí)間依賴(lài)型 Time dependent 抗菌藥物殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和 通常4 5 MIC 在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加 主要參數(shù)為T(mén)ime MIC濃度依賴(lài)型 Concentration dependent 抗菌藥物濃度與殺菌活性正相關(guān) 隨著藥物血藥濃度的增高 殺菌效果增加 主要參數(shù)為Cmax MIC或AUC0 24 MIC C T MIC 給藥間隔 CMAX MIC AUC CMAX PAE 時(shí)間依賴(lài)型和濃度依賴(lài)型抗菌藥物 序貫療法 在重癥感染初期予以靜脈或肌注給藥 待臨床癥狀 體征顯著改善后 改為口服給藥 升階梯療法 治療之初選用窄譜抗菌藥物 保留廣譜抗菌藥物作為最后選用的治療方法 即 逐代升級(jí) 分別襲擊 降階梯療法 在重癥感染治療之初即選用廣譜抗菌藥物 以覆蓋所有可能的致病菌 并使用足夠的劑量 迅速控制感染 隨后 48 72h 根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的使用 使之更有針對(duì)性 細(xì)菌的耐藥性 固有耐藥 instrinsicresistance 天然耐藥性 代代相傳 由細(xì)菌染色體基因所決定 如 腸桿菌科細(xì)菌對(duì)青霉素 鏈球菌屬對(duì)慶大霉素 綠膿桿菌對(duì)氨芐西林耐藥獲得耐藥 acquiredresistance 多由質(zhì)粒介導(dǎo) 也可由染色體介導(dǎo)而獲得耐藥基因 耐藥隨新抗生素開(kāi)發(fā) 使用而增加 耐藥基因通過(guò)傳代 轉(zhuǎn)移 傳播 變異形成高度耐藥或多重耐藥 耐藥性的發(fā)生機(jī)制 靶部位改變 膜通透性下降 細(xì)菌改變代謝途徑 泵出 產(chǎn)生滅活酶 當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌 G 球菌MRSA 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRCNS 耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌 VRE 耐萬(wàn)古霉素腸球菌 當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌 G 桿菌腸桿菌科 ESBL 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 肺炎克雷伯桿菌 大腸桿菌等AmpC 染色體介導(dǎo)I型 內(nèi)酰胺酶 陰溝腸桿菌 弗勞地枸櫞酸桿菌等非發(fā)酵菌屬 多重耐藥 銅綠假單胞菌 不動(dòng)桿菌屬 嗜麥芽窄食單胞菌 五 醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物管理辦法 征求意見(jiàn)稿 結(jié)構(gòu)第一章總則第二章組織機(jī)構(gòu)和責(zé)任第三章抗菌藥物臨床應(yīng)用管理第四章監(jiān)督管理第五章法律責(zé)任第六章附則 六 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 為提高細(xì)菌性感染的抗菌治療水平 保障患者用藥安全及減少細(xì)菌耐藥性 衛(wèi)生部特制訂 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 以下簡(jiǎn)稱(chēng) 指導(dǎo)原則 本 指導(dǎo)原則 中抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則在臨床治療中必須遵循 六 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 指導(dǎo)原則 共分四部分 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則 抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理 各類(lèi)抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)各類(lèi)細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療 一 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則 1 抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則診斷為細(xì)菌性感染者 方有指征應(yīng)用抗菌藥物 盡早查明感染病原 根據(jù)病原種類(lèi)及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物 按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥 抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情 病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特點(diǎn)制訂 一 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則 2 抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則內(nèi)科及兒科預(yù)防用藥外科手術(shù)預(yù)防用藥外科手術(shù)預(yù)防用藥目的 預(yù)防手術(shù)后切口感染 以及清潔 污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染 外科預(yù)防用抗菌藥物的選擇及給藥方法 抗菌藥物應(yīng)選療效肯定 安全 使用方便及價(jià)格相對(duì)較低的品種 給藥方法 接受清潔手術(shù)者 在術(shù)前0 5 2小時(shí)內(nèi)給藥 或麻醉開(kāi)始時(shí)給藥 使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過(guò)程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度 如果手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí) 或失血量大 1500ml 可手術(shù)中給予第2劑 抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過(guò)程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí) 總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24小時(shí) 個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí) 手術(shù)時(shí)間較短 2小時(shí) 的清潔手術(shù) 術(shù)前用藥一次即可 接受清潔 污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí) 必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí) 外科預(yù)防用抗菌藥物的選擇及給藥方法 一 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則 3 抗菌藥物在特殊病理 生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則特殊生理狀態(tài)老年人新生兒兒童孕婦授乳婦特殊病理狀態(tài)肝功能不全腎功能不全 腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用 1 主要由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝 或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時(shí)排出的抗菌藥物用于腎功能減退者 維持原治療量或劑量略減 紅霉素 利福平 異煙肼 乙胺丁醇 多西環(huán)素 克林霉素 氨芐西林 阿莫西林 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢噻肟 氯霉素 甲硝唑 酮康唑 腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用 2 主要經(jīng)腎排泄 藥物本身并無(wú)腎毒性 或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物 腎功能減退者可應(yīng)用 但劑量需適當(dāng)調(diào)整 青霉素 羧芐西林 阿洛西林 頭孢唑啉 頭孢噻吩 頭孢氨芐 頭孢拉定 頭孢孟多 頭孢西丁 頭孢呋辛 頭孢他啶 頭孢唑肟 拉氧頭孢 頭孢吡肟 氨曲南 亞胺培南 SMZ TMP 腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用 3 腎毒性抗菌藥物盡量避免應(yīng)用 確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下或按照腎功能減退程度 以?xún)?nèi)生肌酐清除率為準(zhǔn) 減量應(yīng)用慶大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 鏈霉素等氨基糖苷類(lèi) 萬(wàn)古霉素 壁霉素 氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類(lèi) 呋喃妥因 萘啶酸 除多西環(huán)素外 減量法 輕度腎功能損傷2 3 1 2中度1 2 1 5重度1 5 1 10 肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用 主要由肝臟清除的藥物 肝功能減退時(shí)清除明顯減少 但并無(wú)明顯肝毒性 肝病時(shí)仍可正常應(yīng)用 嚴(yán)重肝病時(shí)減量給藥 紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 不包括酯化物 克林霉素屬此類(lèi) 藥物主要經(jīng)肝臟或有相當(dāng)量經(jīng)肝臟清除或代謝 并可致肝毒性 肝功能減退患者應(yīng)避免使用此類(lèi)藥物 氯霉素 利福平 紅霉素酯化物等屬此類(lèi) 肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用 藥物經(jīng)肝 腎兩途徑清除 但藥物本身的肝毒性不大 嚴(yán)重肝病患者 尤其肝 腎功能同時(shí)減退的患者在使用此類(lèi)藥物時(shí)需減量應(yīng)用 經(jīng)腎 肝兩途徑排出的青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 頭孢曲松 頭孢哌酮 哌拉西林 均屬此種情況 藥物主要由腎排泄 肝功能減退者不需調(diào)整劑量 氨基糖苷類(lèi)抗生素 青霉素屬此類(lèi) 老年人感染特點(diǎn)和抗菌藥物的選用 易發(fā)生細(xì)菌感染腎功能減退 半衰期長(zhǎng) 血濃度高 肝解毒功能降低 組織退化 防御功能低 胃 尿 膽汁中常有菌 老年人感染特點(diǎn)和抗菌藥物的選用 宜用殺菌劑青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi)等 內(nèi)酰胺類(lèi)為常用藥物 毒性大的氨基糖苷類(lèi) 萬(wàn)古霉素 去甲萬(wàn)古霉素等藥物應(yīng)盡可能避免應(yīng)用 避免腎毒性藥物有條件的做TDM 特別用腎毒性藥物時(shí) 新生兒 小兒抗菌治療 避免應(yīng)用毒性明顯的藥物 腎毒性 氨基糖苷類(lèi) 多粘菌素類(lèi) 萬(wàn)古霉素 影響牙齒發(fā)育 四環(huán)素類(lèi) 影響骨骼發(fā)育 喹諾酮類(lèi) 根據(jù)體重或體表面積計(jì)算給藥劑量 孕婦抗菌藥的使用 妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用需考慮藥物對(duì)母體和胎兒兩方