當(dāng)前EGFR-TKI治療難點(diǎn)

當(dāng)前EGFR TKI治療的難點(diǎn) 內(nèi)容提綱 第三代EGFR TKI的最新進(jìn)展 奧希替尼的研究 第一 二代EGFR TKI的最新研究數(shù)據(jù) 9005 T790M陽(yáng)性晚期NSCLC患者接受奧希替尼治療后的CNS療效 來(lái)自隨機(jī)III期研究AURA3的數(shù)據(jù) MokT etal 2017ASCOAbstract9005 研究設(shè)計(jì) 終點(diǎn) 無(wú)CNS進(jìn)展生存 RECISTV1 1 MokT etal 2017ASCOAbstract9005 終點(diǎn) CNS客觀緩解率CNS緩解持續(xù)時(shí)間 基線特征 MokT etal 2017ASCOAbstract9005 CNS總緩解率 可用于評(píng)估緩解率的人群 隨機(jī)分組6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行腦RTvs 無(wú)既往腦RT或隨機(jī)分組前 6個(gè)月RT的患者 全分析集 CNSORR 奧希替尼 64 9 14 95 CI 35 87 和34 21 61 95 CI 23 48 化療 22 2 9 95 CI 2 60 和16 5 32 95 CI 5 33 MokT etal 2017ASCOAbstract9005 CNS腫瘤緩解率 可用于評(píng)估緩解率的人群 中位基線CNS靶病灶大小 16 3mm 10 60mm CNS靶病灶大小自基線起最佳百分比變化中位值 43 100 20 MokT etal 2017ASCOAbstract9005 中位基線CNS靶病灶大小 16 2mm 11 56mm CNS靶病灶大小自基線起最佳百分比變化中位值 16 100 20 PFS MokT etal 2017ASCOAbstract9005 基線柔腦膜轉(zhuǎn)移患者的CNS緩解率 全分析集 柔腦膜轉(zhuǎn)移 LM 患者沒(méi)有被排除出研究基于RANO LM進(jìn)行的回顧性獨(dú)立放射學(xué)分析在奧希替尼組7 116例基線CNS轉(zhuǎn)移患者中確定存在LM4 7例患者獲得LM緩解2例LM完全緩解2例LM部分緩解對(duì)于獲得LM緩解的患者 臨床活性也見(jiàn)于CNS和全身 MokT etal 2017ASCOAbstract9005 總結(jié) 對(duì)于基線CNS轉(zhuǎn)移患者 相比化療 奧希替尼顯示出顯著較長(zhǎng)的CNSPFS和較高的CNSORRCNS中位PFS 11 7vs 5 6個(gè)月CNSORR 70 vs 31 CNS中位DOR 8 9vs 5 7個(gè)月CNSDCR 93 vs 63 奧希替尼治療6 1周時(shí)開(kāi)始觀察到CNS緩解CNS緩解不受既往腦放療狀態(tài)影響相比化療 奧希替尼組出現(xiàn)CNS進(jìn)展事件的患者比例較低在柔腦膜轉(zhuǎn)移患者中所觀察到的活性令人鼓舞 MokT etal 2017ASCOAbstract9005 9017 奧希替尼vs 多西他賽 貝伐珠單抗三線治療EGFRT790M突變非小細(xì)胞肺癌 NieK etal 2017ASCOAbstract9017 研究背景和設(shè)計(jì) 背景已經(jīng)證實(shí)了奧希替尼在EGFRT790M耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌的療效本研究旨在比較奧希替尼與多西他賽 貝伐珠單抗用于EGFRT790M突變非小細(xì)胞肺癌三線治療的療效和毒性 NieK etal 2017ASCOAbstract9017 研究結(jié)果 毒性 奧希替尼最主要的3 4級(jí)不良事件是腹瀉 2 7 和間質(zhì)性肺病 1 2 多西他賽 貝伐珠單抗最主要的3 4級(jí)不良事件是脫發(fā) 15 1 食欲下降 12 3 中性粒細(xì)胞下降 9 6 和惡心 8 6 NieK etal 2017ASCOAbstract9017 結(jié)論 EGFRT790突變非小細(xì)胞肺癌三線治療中奧希替尼比多西他賽 貝伐珠單抗的緩解率和無(wú)進(jìn)展生存顯著改善 EGFR19Del T790M突變和EGFRL858R T790M突變患者沒(méi)有生存差異 9020 MET擴(kuò)增 奧希替尼的耐藥機(jī)制 PiotrowskaZ etal 2017ASCOAbstract9020 研究背景和設(shè)計(jì) 背景奧希替尼是EGFRT790M抑制劑 其獲得性耐藥的機(jī)制仍在研究中該研究分析了奧希替尼耐藥患者在治療前后的組織及血液樣本 PiotrowskaZ etal 2017ASCOAbstract9020 研究結(jié)果 奧希替尼治療后 65 的患者 丟失 了T790M突變MET擴(kuò)增率 30 7名MET擴(kuò)增的患者中有3人接受EGFR METTKI治療 全部獲得了PR PiotrowskaZ etal 2017ASCOAbstract9020 結(jié)論 奧希替尼耐藥中 MET擴(kuò)增更常見(jiàn) 此類患者對(duì)EGFR METTKI聯(lián)合治療敏感 部分患者出現(xiàn)異質(zhì)性獲得性耐藥現(xiàn)象 現(xiàn)有活檢的不同AR機(jī)制 U 未知 未識(shí)別機(jī)制 X 未進(jìn)行檢測(cè) T790M 陽(yáng)性 未檢測(cè)到 g 種系 a 擴(kuò)增 Abstract9036 一項(xiàng)真實(shí)世界研究奧希替尼治療T790M突變的晚期非小細(xì)胞肺癌 ASTRIS FilippoDM etal 2017ASCOAbstract9036 研究設(shè)計(jì) 觀察結(jié)果 FilippoDM etal 2017ASCOAbstract9036 患者特征 從2015 9 18 2016 11 3截止 有120個(gè)中心參與共收入1217例患者接受奧希替尼治療 中位隨訪時(shí)間4 1個(gè)月 1 14個(gè)月 FilippoDM etal 2017ASCOAbstract9036 研究結(jié)果 至統(tǒng)計(jì)截止時(shí)間 317例 26 患者終止治療 900例 74 患者繼續(xù)接受治療中中位治療時(shí)間3 8個(gè)月 1 13 2個(gè)月 168例 14 疾病進(jìn)展 156例 13 患者死亡研究者對(duì)可評(píng)估療效患者 886例 的客觀有效率為64 95CI61 67 分別有122例 10 患者和54例 4 因?yàn)槌霈F(xiàn)不良事件導(dǎo)致劑量調(diào)整和停藥 165例 14 出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件 30例 2 導(dǎo)致患者死亡間質(zhì)性肺炎 局限行肺炎有25例 2 9例 1 出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng) FilippoDM etal 2017ASCOAbstract9036 研究結(jié)論 大樣本臨床研究數(shù)據(jù)驗(yàn)證了奧希替尼治療伴T790M NSCLC患者的療效和已經(jīng)公布的臨床結(jié)果相似 沒(méi)有新的安全性事件 LBA9007 比較達(dá)可替尼與吉非替尼一線治療晚期NSCLC ARCHER1050 一項(xiàng)隨機(jī) 開(kāi)放 III期研究 MokT etal 2017ASCOLBA9007 研究設(shè)計(jì) 研究入組 2013年5月 2015年3月7個(gè)國(guó)家 地區(qū) 71個(gè)中心 共入組452例患者數(shù)據(jù)截止日 2016年7月29日PFS事件數(shù) 獨(dú)立評(píng)估 達(dá)可替尼組59 9 吉非替尼組79 6 中位PFS隨訪時(shí)間 22 1個(gè)月 MokT etal 2017ASCOLBA9007 患者基線特征 MokT etal 2017ASCOLBA9007 PFS 盲態(tài)獨(dú)立評(píng)估 ITT人群 MokT etal 2017ASCOLBA9007 PFS 研究者評(píng)估 MokT etal 2017ASCOLBA9007 達(dá)克替尼 吉非替尼 PFS亞組分析 獨(dú)立評(píng)估 MokT etal 2017ASCOLBA9007 探索性PFS分析 IRC 非亞裔亞組的緩解者 n 72 MokT etal 2017ASCOLBA9007 最佳總體療效 盲態(tài)獨(dú)立評(píng)估 ITT人群 MokT etal 2017ASCOLBA9007 OS數(shù)據(jù)尚不成熟 在數(shù)據(jù)截止日時(shí)僅發(fā)生36 9 的事件數(shù) 腫瘤變化 根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立評(píng)估 MokT etal 2017ASCOLBA9007 至治療失敗時(shí)間 盲態(tài)獨(dú)立評(píng)估 ITT人群 MokT etal 2017ASCOLBA9007 全因不良事件 安全性人群中各研究組至少15 患者發(fā)生不良事件事件按達(dá)克替尼組的發(fā)生率降序排列 MokT etal 2017ASCOLBA9007 全因嚴(yán)重不良事件 MokT etal 2017ASCOLBA9007 嚴(yán)重不良事件 劑量調(diào)整 治療相關(guān)死亡原因達(dá)可替尼 2例 1例與未經(jīng)治療的腹瀉相關(guān) 1例與未經(jīng)治療的膽結(jié)石 肝臟疾病相關(guān) 吉非替尼 1例 與肺炎并發(fā)的乙狀結(jié)腸憩室炎 疝氣相關(guān) 劑量調(diào)整達(dá)可替尼 首次減量至30mg d 二次減量至15mg d吉非替尼 250mg每2日 MokT etal 2017ASCOLBA9007 患者報(bào)告結(jié)果EORTC QLQ C30 LC13 組間P 0 001 組間P 0 05MokT etal 2017ASCOLBA9007 結(jié)論 ARCHER1050是首個(gè)評(píng)估二代EGFR TKI與標(biāo)準(zhǔn)一代EGFR TKI一線治療EGFR突變型晚期NSCLC的隨機(jī)III期研究達(dá)可替尼的PFS和ORR優(yōu)于吉非替尼中位PFS達(dá)到14 7個(gè)與而是目前二代EGFRT