新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則

藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則 1概述概述 在新藥研發(fā)過(guò)程中 與制藥工業(yè)密切相關(guān)且至關(guān)重要的一個(gè)問(wèn)題是 如何把實(shí)驗(yàn)室研 究開發(fā)成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化 即技術(shù)轉(zhuǎn)移 在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中 常遇到的問(wèn)題是商業(yè)化 生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量常常不能達(dá)到實(shí)驗(yàn)室研究階段的產(chǎn)品質(zhì)量 從而造成了人力和財(cái)力的巨大 浪費(fèi) 本指導(dǎo)原則闡述了技術(shù)轉(zhuǎn)移的一般原則和方法 旨在為幫助研究機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企 業(yè)了解如何實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)移 以及技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中需要注意的問(wèn)題 新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝 中控項(xiàng)目 原輔料和成品標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)方法及 其它與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)的技術(shù) 知識(shí) 以上內(nèi)容 在實(shí)驗(yàn)室研究開發(fā)階段已經(jīng)確立 但僅 適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的生產(chǎn) 對(duì)于商業(yè)化生產(chǎn) 需要對(duì)以上內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估 必要時(shí) 有 些內(nèi)容可能需要修改 應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念 在新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程全面進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析 高質(zhì) 量風(fēng)險(xiǎn)的部分應(yīng)著重控制 新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)比較大的項(xiàng)目 不是一朝一夕就能完成的 需要涉及多個(gè)部 門或機(jī)構(gòu) 所需費(fèi)用也較多 商業(yè)化生產(chǎn)能得到與實(shí)驗(yàn)室樣品同樣質(zhì)量的產(chǎn)品 按時(shí) 在 預(yù)算范圍內(nèi)完成轉(zhuǎn)移 是衡量一個(gè)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移是否成功的標(biāo)尺 本指導(dǎo)原則同樣適用于藥品從一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)向另一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的轉(zhuǎn)移 2人員及職責(zé)人員及職責(zé) 新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移一般實(shí)行項(xiàng)目管理 應(yīng)由轉(zhuǎn)移方 研發(fā)部門 和接收方 生產(chǎn)系統(tǒng) 共同組建藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目組 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)由接收方擔(dān)任 轉(zhuǎn)移小組的構(gòu)成應(yīng)包括 但 不限于下列方面 研究開發(fā)部門 轉(zhuǎn)移方 生產(chǎn)部門 接收方 質(zhì)量部門 接收方 工程部 如適用 接收方 2 1 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)具有豐富的生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 一般由質(zhì)量管理部門的資深人員擔(dān)任 其職 責(zé)包括但不限于 藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 代表接收方與生產(chǎn)方簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)移合同 組成項(xiàng)目組 制定項(xiàng)目計(jì)劃和預(yù)算 領(lǐng)導(dǎo)項(xiàng)目組 從總體上把握整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)展和預(yù)算控制 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移方提供所有技術(shù)資料 樣品 原輔料 必要時(shí) 的接收 負(fù)責(zé)將整個(gè)項(xiàng)目分為若干子項(xiàng)目 分配給相關(guān)人員 并監(jiān)督執(zhí)行 協(xié)調(diào)并跟蹤各子項(xiàng)目進(jìn)程 必要時(shí)向轉(zhuǎn)移方提出技術(shù)培訓(xùn)的要求 負(fù)責(zé)技術(shù)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告的批準(zhǔn) 2 2 研究開發(fā)部門研究開發(fā)部門 研究開發(fā)部門作為轉(zhuǎn)移方 應(yīng)由該藥品的研發(fā)者作為項(xiàng)目組成員 必要時(shí) 藥品研發(fā) 中負(fù)責(zé)處方 工藝 質(zhì)量研究的人員均應(yīng)加入項(xiàng)目組 以確保藥品開發(fā)過(guò)程中信息的完全 轉(zhuǎn)移 研究開發(fā)部門的主要職責(zé)包括但不限于 提供所有的技術(shù)資料 如原輔料生產(chǎn)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 處方 生產(chǎn)方法 中間控制 標(biāo)準(zhǔn) 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 藥品與包材相容性實(shí)驗(yàn) 數(shù)據(jù)等等 提供樣品 原輔料 包裝材料 必要時(shí) 提供技術(shù)支持 必要時(shí)提供技術(shù)培訓(xùn) 參與技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 特別是對(duì)需要進(jìn)行變更的內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估 負(fù)責(zé)起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案 如分析方法轉(zhuǎn)移 處方和工藝的轉(zhuǎn)移等等 2 3 質(zhì)量管理部門質(zhì)量管理部門 質(zhì)量管理部門作為接收方的一員 主要是進(jìn)行法規(guī)符號(hào)性評(píng)估 并負(fù)責(zé)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢 驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移 其主要職責(zé)包括但不限于 負(fù)責(zé)評(píng)估原輔料 包裝材料 中間產(chǎn)品 成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 并起草評(píng)估報(bào)告 負(fù)責(zé)制定原輔料 包裝材料 中間產(chǎn)品 成品的內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移并復(fù)核分析方法轉(zhuǎn)移報(bào)告 或進(jìn)行分析方法驗(yàn)證并 起草分析方法驗(yàn)證報(bào)告 制定穩(wěn)定性研究方案 評(píng)估整個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程的法規(guī)符合性 負(fù)責(zé)整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程的文件 包括圖紙 歸檔 藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 2 4 生產(chǎn)部門生產(chǎn)部門 生產(chǎn)部門作為接收方的一員 主要工作是協(xié)助轉(zhuǎn)移方確定商業(yè)化生產(chǎn)的的處方和工藝 其主要職責(zé)包括但不限于 協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行生產(chǎn)處方 生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)移并復(fù)核轉(zhuǎn)移報(bào)告 負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的性能確認(rèn) 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的試驗(yàn)批生產(chǎn) 負(fù)責(zé)實(shí)施工藝驗(yàn)證 2 5 工程部 如適用 工程部 如適用 工程部主要負(fù)責(zé)提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境 介質(zhì)等 若待轉(zhuǎn)移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境 或介質(zhì) 現(xiàn)條件下不能提供 則工程部需參與到項(xiàng)目中 確認(rèn)對(duì)現(xiàn)有設(shè)施 設(shè)備是否需要 進(jìn)行改進(jìn) 改建 3藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程 可用圖 1 表示 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移可通過(guò)項(xiàng)目管理的方式進(jìn)行 項(xiàng)目確立后首先確定項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和項(xiàng) 目組成員 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集分別來(lái)自轉(zhuǎn)移方和接收方的項(xiàng)目組成員召開首次會(huì)議 明 確分工并確定初步時(shí)間表 在整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)程中 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)定期召集會(huì)議 協(xié)調(diào) 解決發(fā)生的問(wèn)題并安排下一步工作 藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 圖 1 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程圖 立項(xiàng) 確定項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 與項(xiàng)目組 文件轉(zhuǎn)移 技術(shù)評(píng)估 法規(guī) 符合性評(píng)估 包裝材料 確定轉(zhuǎn)移方案 試驗(yàn) 工藝驗(yàn)證 轉(zhuǎn)移報(bào)告 項(xiàng)目結(jié)束 原輔料 檢驗(yàn)方法 設(shè)備 設(shè)施 處方 工藝 中控指標(biāo) 藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 3 1 文件轉(zhuǎn)移文件轉(zhuǎn)移 文件轉(zhuǎn)移是非常重要而又常常被忽視的內(nèi)容 轉(zhuǎn)移方應(yīng)提供文件轉(zhuǎn)移的目錄 文件轉(zhuǎn) 移不僅僅是實(shí)物的移動(dòng) 還應(yīng)該對(duì)文件內(nèi)容進(jìn)行初步核對(duì) 如相關(guān)文件 圖紙是否都齊全 有無(wú)缺頁(yè) 漏項(xiàng) 有無(wú)明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容 需要注意 轉(zhuǎn)移文件不應(yīng)僅僅是注冊(cè) 要求的文件 還應(yīng)包括研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的文件 如工藝調(diào)試階段所得的 數(shù)據(jù)資料 轉(zhuǎn)移方與接收方在核對(duì)無(wú)誤后 均應(yīng)簽字以表示文件交接完成 附件 1 給出了 文件轉(zhuǎn)移的樣稿 3 2 技術(shù)評(píng)估技術(shù)評(píng)估 技術(shù)評(píng)估在整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著承上啟下的作用 評(píng)估主要是根據(jù)文件資料 評(píng)估藥 品商業(yè)化生產(chǎn)所用材料 設(shè)備 處方 工藝等與研發(fā)階段的差異 評(píng)估過(guò)程也是對(duì)藥品技 術(shù)資料的熟悉過(guò)程 評(píng)估對(duì)象主要為 原輔料 包裝材料來(lái)源與標(biāo)準(zhǔn)是否適用 設(shè)備能力 不同批量 原 輔料變化對(duì)處方的影響 工藝流程 中間控制項(xiàng)目 檢驗(yàn)方法是否適用 應(yīng)逐一列出研發(fā) 階段與商業(yè)化生產(chǎn)后的差別 并評(píng)估可能帶來(lái)的影響 附件 2 給出了技術(shù)評(píng)估樣稿 3 2 1原輔料 包裝材料原輔料 包裝材料 原輔料 包裝材料的相關(guān)文件主要是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 包括物料特性 和生產(chǎn)商 在許多情 況下 使用研發(fā)階段的原輔料 包裝材料已不可能 如原生產(chǎn)商已不再生產(chǎn) 若研發(fā)部采 用分類研究的方法 詳細(xì)列出了原輔料 包裝材料的特性及對(duì)生產(chǎn)工藝和制劑的影響 則 評(píng)估新生產(chǎn)商的原輔料 包裝材料 會(huì)更加可靠 順利 從而確保其性質(zhì)與研發(fā)階段的相 同或不影響成品質(zhì)量 舉個(gè)例子 如果一個(gè)原料必須通過(guò)濕法制粒加工 則它的溶解性 溶液中的穩(wěn)定性 物理的和化學(xué)的 可潤(rùn)濕性及其與輔料的相互作用都是它的重要屬性 更換生產(chǎn)商時(shí)都需進(jìn)行考察 以確定對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響 3 2 2公用系統(tǒng) 設(shè)備公用系統(tǒng) 設(shè)備 研發(fā)階段所得數(shù)據(jù)均基于實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的生產(chǎn) 商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備不可能都與之完全相 同 因此 需對(duì)研發(fā)設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備的原理 能力等進(jìn)行比較 根據(jù)比較結(jié)果 研發(fā)數(shù)據(jù) 以及預(yù)期用途 對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備性能提出要求 并進(jìn)行性能確認(rèn) 必要時(shí) 需要進(jìn)行 設(shè)備改造或采購(gòu)新設(shè)備 如復(fù)方氨基酸注射液的生產(chǎn) 為防止氨基酸降解 要求配制 灌 封過(guò)程中頂空氧氣含量低于 0 5 那么對(duì)配制 灌封系統(tǒng)的要求為頂空氧含量小于 0 5 藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 可用水模擬生產(chǎn)過(guò)程 隨機(jī)選取 40 瓶樣品測(cè)定頂空氧含量 來(lái)判斷設(shè)備性能是否符合預(yù)期 要求 研發(fā)階段對(duì) GMP 沒有硬性要求 而商業(yè)化生產(chǎn)則必須按照 GMP 規(guī)范 與待轉(zhuǎn)移藥 品相適應(yīng)的公用系統(tǒng)在轉(zhuǎn)移過(guò)程中必須加以考慮 若需建立新公用系統(tǒng) 則必須建立此系 統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求并加以確認(rèn) 公用系統(tǒng) 設(shè)備的確認(rèn)包括 IQ OQ PQ 具體可參考 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 中的相 關(guān)規(guī)定 3 2 3處方 工藝處方 工藝 在實(shí)驗(yàn)室成功的處方和工藝 在商業(yè)化生產(chǎn)時(shí) 由于批量規(guī)模要大得多 設(shè)備也不相 同 可能會(huì)遇到問(wèn)題 例如 流化床制粒制得的粒子疏松多孔 粒子表面和內(nèi)部都有小孔 這就增強(qiáng)了其可壓縮性 崩解性和溶出性 但是孔隙率和張力是負(fù)相關(guān)的 產(chǎn)量增加可能 會(huì)導(dǎo)致粒子間的相互擠壓而降低了其孔隙率 一次生產(chǎn) 500kg 的粒子 其所受的力要遠(yuǎn)遠(yuǎn) 大于實(shí)驗(yàn)室中制備的 5kg 粒子 大生產(chǎn)時(shí)粒子的堆密度大約會(huì)增加 20 評(píng)估的內(nèi)容包括 比較轉(zhuǎn)移方和接收方物料來(lái)源 評(píng)估原料來(lái)源變化對(duì)處方工藝的影 響 比較轉(zhuǎn)移方和接收方設(shè)備差異 評(píng)估可能引起的工藝參數(shù)的變化 評(píng)估批量差異引起 的工藝參數(shù)變化 評(píng)估工藝流程的差異 3 2 4檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法 檢驗(yàn)方法不僅包括原輔料 包裝材料 成品 中間產(chǎn)品 中控項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法 還包 括清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法 以及在研發(fā)過(guò)程中使用而在正式生產(chǎn)時(shí)不使用的方法 如某些雜 質(zhì)的測(cè)定方法 評(píng)估研發(fā)階段的檢驗(yàn)方法在商業(yè)化生產(chǎn)工廠的適應(yīng)性 若適用 在準(zhǔn)備方法轉(zhuǎn)移 若 不適用 則需開發(fā)新方法并進(jìn)行驗(yàn)證 3 3轉(zhuǎn)移方案轉(zhuǎn)移方案 根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定總體轉(zhuǎn)移方案 即放大生產(chǎn)試驗(yàn)方案 總體轉(zhuǎn)移方案應(yīng)由各子方案 組成 主要包括原輔料 包裝材料的選擇 公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn) 處方工藝的選擇 檢 驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移或驗(yàn)證 所有試驗(yàn)方案必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn) 各方案中應(yīng)包含具體的試驗(yàn)方法 取樣計(jì)劃 接收標(biāo)準(zhǔn) 取樣計(jì)劃應(yīng)明確取樣位置和 取本數(shù) 樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 應(yīng)針對(duì)每一過(guò)程制定接收標(biāo)準(zhǔn) 只有前續(xù)過(guò)程達(dá)到接 藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 收標(biāo)準(zhǔn)后 才可進(jìn)入下一個(gè)過(guò)程的試驗(yàn) 如混合 接收標(biāo)準(zhǔn)為含量均勻度符合藥典要求 干燥 接收標(biāo)準(zhǔn)為水份含量在一定范圍內(nèi) 壓片 接收標(biāo)準(zhǔn)為溶出度與研發(fā)階段產(chǎn)品溶出 度無(wú)顯著性差異 含量均勻度符合藥典規(guī)定 接收標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)規(guī)定各項(xiàng)的檢驗(yàn)方法 方法 均應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證 為避免偶然誤差帶來(lái)的影響 檢驗(yàn)一般要求由同一檢驗(yàn)員 在同一天 在 同一臺(tái)儀器上進(jìn)行 附件 3 給出了一片劑工藝轉(zhuǎn)移的樣例 目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥物研究機(jī)構(gòu)和企業(yè) 對(duì)藥物的開發(fā)還是以這樣的模式進(jìn)行的 先提 出一個(gè)藥品或制造方法 然后在特定領(lǐng)域?qū)ζ錅y(cè)試 如果產(chǎn)品能達(dá)到預(yù)期效果 就保留這 種制備方法 如果不符合要求 則在細(xì)微改動(dòng)后重新進(jìn)行試驗(yàn) 直到符合條件為止 從開 發(fā)階段到放大生產(chǎn) 基本也采用同樣的模式 這導(dǎo)致了時(shí)間和費(fèi)用的巨大投資 這主要是 由于制藥工業(yè)技術(shù)預(yù)測(cè)性理論知識(shí)的缺乏 參照飛機(jī)制造業(yè) 1903 年懷特兄弟建造飛機(jī)所 使用的方法與我們現(xiàn)在藥物研發(fā)方法類似 先制造一些飛機(jī) 其中每架飛機(jī)都有細(xì)微差別 然后通過(guò)逐一測(cè)試進(jìn)行挑選 選擇性能良好 能使用的飛機(jī) 沒墜毀 現(xiàn)在這種飛機(jī)試驗(yàn) 方法已很難被人們接收 取而代之的飛機(jī)設(shè)計(jì)首先是選擇理想的性能參數(shù) 然后根據(jù)空氣 動(dòng)力學(xué)原理 建立計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)模型 根據(jù)此模型設(shè)計(jì)和優(yōu)化預(yù)期的飛機(jī)結(jié)構(gòu) 然后構(gòu)建小 型飛機(jī)模型 并在對(duì)放大后的裝置的預(yù)測(cè)條件下測(cè)試 理論一經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證 就可以制造最 終產(chǎn)品 在制藥行業(yè) 鼓勵(lì)優(yōu)先使用以模型為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì) 優(yōu)化方法 以提高研發(fā) 工藝 放大的效率 同時(shí)提高 SFDA 對(duì)藥品質(zhì)量的信心 現(xiàn)已有專著對(duì)制藥行業(yè)模型的建立進(jìn)行 闡述 如美國(guó) M Levin 主編的 制劑工藝放大 可以進(jìn)行參考 檢驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移模式相對(duì)比較固定 一般是使用同批樣品 由轉(zhuǎn)移方 接收方按同樣 的方法檢驗(yàn) 將所得結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析或與接收標(biāo)準(zhǔn)比較 符合要求者即認(rèn)為轉(zhuǎn)移成功 接收標(biāo)準(zhǔn)由雙方共同確定 一般至少獲得 6 組數(shù)據(jù) 若未達(dá)到接收標(biāo)準(zhǔn) 則必須調(diào)查原因 必要時(shí)修訂接收標(biāo)準(zhǔn) 接收標(biāo)準(zhǔn)的修訂必須嚴(yán)格控制 須說(shuō)明原因 由雙方確認(rèn) 并作為 方法轉(zhuǎn)移的一部分歸檔保存 附件 4 給出了檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移的示例 若檢驗(yàn)方法發(fā)生了改變 則必須重新驗(yàn)證 對(duì)于出口產(chǎn)品 有些國(guó)家要求檢驗(yàn)方法驗(yàn)證必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行 此時(shí)無(wú)論研發(fā)階段是否進(jìn)行了驗(yàn)證 所有檢驗(yàn)方法必須重新驗(yàn)證 3 4工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑 它將實(shí)際使用的原輔料 已確認(rèn)的設(shè)備 設(shè) 施 公用系統(tǒng) 經(jīng)培訓(xùn)的人員 商業(yè)化生產(chǎn)工藝 控制程序及各種成分組合在一起 生產(chǎn) 藥品認(rèn)證管理中心 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 商業(yè)化批號(hào)的產(chǎn)品 證明其能進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)生產(chǎn) 大多數(shù)情況下 與正常生產(chǎn)相比 工藝驗(yàn)證應(yīng)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣 額外測(cè)試以及 更嚴(yán)格的工藝性能檢查 監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性 實(shí)施工藝驗(yàn)證前應(yīng)有書面的方案 方案中需包括生產(chǎn)條件 如原輔料投入 控制參數(shù) 工藝限度 中控指標(biāo) 取樣計(jì)劃 包括取樣點(diǎn) 取樣數(shù)量 取樣頻率 接收標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容 還應(yīng)包括對(duì)偏差的處理方法和對(duì)不符合數(shù)據(jù)處理的規(guī)定 方案必須經(jīng)相關(guān)部門和質(zhì)量管理部門的審核批準(zhǔn)后方可實(shí)施 方案實(shí)施前 應(yīng)確認(rèn)原 輔料來(lái)源 設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)情況 人員培訓(xùn)情況 涉及分析方法的驗(yàn)證情況等內(nèi)容 確認(rèn) 無(wú)誤后 即可正式實(shí)施方案 實(shí)施工藝驗(yàn)證必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序 即原輔料 生產(chǎn)環(huán)境 生產(chǎn)介 質(zhì) 人員和生產(chǎn)步驟等均應(yīng)與預(yù)期日常生產(chǎn)時(shí)的操作相同 工藝驗(yàn)證一般連續(xù)生產(chǎn)三批 工藝驗(yàn)證生產(chǎn)結(jié)束后 應(yīng)起草工藝驗(yàn)證報(bào)告 報(bào)告應(yīng)對(duì)所得數(shù)據(jù)匯總并分析 評(píng)價(jià)任 何預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù) 討論總結(jié)不符合項(xiàng)以及其他相關(guān) 信息 報(bào)告必須有明確結(jié)論 及判斷工藝是否可視為處于受控狀態(tài) 或還需額外進(jìn)行哪些 試驗(yàn) 報(bào)告應(yīng)有適當(dāng)部門與質(zhì)量管理部門的審核與批準(zhǔn) 有關(guān)工藝驗(yàn)證的具體規(guī)定及示例可參考 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 3 5清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證 對(duì)于商業(yè)