CE03CE04臨床研究設(shè)計方案.ppt

1 第三講臨床研究的常用設(shè)計方案 2 一 臨床研究設(shè)計方案的類型 3 1 按方法學特征分類 4 2 按研究內(nèi)容分類 5 二 臨床研究設(shè)計方案的選擇 6 1 選擇臨床研究設(shè)計方案的依據(jù) 7 2 臨床研究設(shè)計方案的選擇 8 三 臨床研究設(shè)計方案 9 一 隨機對照試驗 randomizedcontrolledtrial RCT 10 1 RCT的必要性 既往被證實有效的治療措施經(jīng)RCT證實無效RCT試驗證實 賽庚定和酒石酸異丁嗪治療瘙癢與安慰劑相似 病理生理機制推論有效的治療措施 經(jīng)RCT證實無效或有害恩卡尼治療急性心肌梗死后室性心律失常 增加了病死率 11 其他類型研究設(shè)計方案可能夸大或縮小治療措施的真實效果1977年 對32篇抗凝劑治療急性心梗的臨床試驗進行分析和評價 6篇RCT 8篇非隨機對照試驗 18篇歷史對照試驗與RCT比較 歷史對照試驗與非隨機對照試驗死亡危險度降低率被夸大了35 6 12 2 RCT的應用范圍 13 3 RCT的設(shè)計原則和特點 研究對象隨機分配入組 避免選擇性偏倚 增強組間可比性 用于治療性RCT的對象是需要進行治療的 用于病因研究的RCT的對象 實驗開始前不患有目標疾病 試驗的同步性 條件的一致性 試驗期間的一致性 研究結(jié)果于試驗結(jié)束時方可獲得 保證統(tǒng)計分析結(jié)果的真實性 14 4 RCT的設(shè)計模式 15 抗血小板藥物預防心肌梗死復發(fā)效果研究 AMI符合公認診斷標準納入標準 AMI發(fā)病后28天內(nèi)就診者 男性排除標準 有使用各種抗凝藥物禁忌癥者分層特征按梗死部位 前壁 下壁 其他按既往有無心肌梗死史試驗組 服用抗血小板藥物對照組 不服用抗血小板藥物結(jié)局 心肌梗死是否復發(fā) 16 樣本量 提到嗎 計算正確嗎 量合適嗎 是真的RCT嗎 介紹產(chǎn)生隨機序列的具體方法嗎 是真正隨機嗎 半隨機隨機分配序列隱藏 實施過程 誰產(chǎn)生分配序列 誰登記患者 誰分配患者 盲法 有嗎 盲誰 具體方法 診斷標準 納入標準 排除標準的正確性 不同類型資料是否提及相應的統(tǒng)計學分析方法 5 RCT設(shè)計質(zhì)量評價標準 17 均衡性檢驗統(tǒng)計描述與統(tǒng)計推斷計數(shù)指標治愈率 有效率 不良反應發(fā)生率 病死率 病殘率 生存率卡方檢驗 Fisher確切概率法 Logistic回歸分析RR AR AR RRR ARR NNT NNH等級指標痊愈 有效 好轉(zhuǎn) 無變化Ridit分析 6 RCT資料的統(tǒng)計分析方法 18 計量指標均數(shù) 標準差 中位數(shù) 四分位數(shù)間距 幾何均數(shù)t檢驗 方差分析 秩和檢驗 重復測量方差分析相關(guān)分析 多元線性回歸分析失訪的處理建議采用意向治療分析 intentiontotreatanalysis ITT 完成治療分析 perprotocolanalysis PP 可能高估結(jié)果 6 RCT資料的統(tǒng)計分析方法 19 7 RCT的優(yōu)缺點 20 如何克服單個RCT的局限性 大規(guī)模 多中心臨床試驗系統(tǒng)評價 systematicreview SR 以某一臨床問題為基礎(chǔ) 系統(tǒng) 全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的RCT 采用臨床流行病學嚴格評價文獻的原則和方法 篩選出符合質(zhì)量標準的文獻 進行定性或定量合成 meta分析 得出綜合可靠結(jié)論 并隨著新RCT的出現(xiàn)及時更新 21 阿司匹林對AMI的療效直至80年代初期仍有較大爭論 歐美等多國組織了ISIS 2 SecondInternationalStudyofInfarctSurvival 多中心臨床試驗 觀察了17000例病人 結(jié)果證實口服阿司匹林 162 5mg d 4周 可顯著降低AMI患者發(fā)生AMI后35天的病死率 減少非致命再梗死 阿司匹林治療AMI 22 1972年 第一篇有關(guān)該療法的RCT發(fā)表此后10余年 先后有7篇有關(guān)該療法的RCT發(fā)表 但結(jié)果不一致1989年以前 由于沒有針對上述RCT的系統(tǒng)評價發(fā)表 多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生并未認識到這一療法的顯著療效 導致成千上萬早產(chǎn)兒死亡和高額醫(yī)療費用 皮質(zhì)類固醇短程療法治療先兆早產(chǎn) 23 1987年IainCharlmers根據(jù)這7篇RCT結(jié)果進行系統(tǒng)評價研究 克服樣本不大的單個RCT的局限性 結(jié)論 皮質(zhì)類固醇可有效降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險 使早產(chǎn)兒死亡率下降30 50 成效 1994年NIH制訂官方政策 鼓勵使用此法 美國每個嬰兒可節(jié)省3000余美元 全國每年可節(jié)省15 7億美元 24 二 交叉對照試驗 cross overdesign COD 25 1 交叉對照試驗設(shè)計模式 26 2 交叉對照試驗應用范圍和條件 27 計量指標均數(shù) 標準差交叉設(shè)計資料方差分析計數(shù)指標治愈率 有效率 不良反應發(fā)生率 病死率 病殘率配對四格表資料的卡方檢驗 3 交叉對照試驗資料統(tǒng)計分析方法 28 4 交叉對照試驗優(yōu)缺點 29 確保同一干預措施在兩階段的實施方式 觀察時間 指標 判斷標準和觀察期限等完全相同 可比性洗脫期確定原則患者的病情在第二階段開始前與第一階段開始前應基本相似結(jié)合試驗藥物的半衰期 血藥濃度監(jiān)測等 通常以藥物的5個半衰期為宜 5 交叉對照試驗注意要點 30 研究實例 生脈飲對心肌左室功能和運動耐量的影響 隨機雙盲交叉試驗 研究對象 26例明確診斷的病例 隨機分兩組第1 2階段分別20天 分別用1 2號液 洗脫10天測量指標為兩階段開始前 后的心功能等結(jié)束時揭盲 1號為生脈飲 2號為安慰劑結(jié)果 應用生脈飲后心率 血壓與安慰劑組無差別 心功能指標有差別 說明生脈飲能改善心肌功能 31 三 隊列研究 cohortstudy 32 1 隊列研究設(shè)計模式 均無所研究疾病或事件 自然形成而非隨機分配 33 研究開始時 研究對象均無所研究疾病或事件研究對象按是否暴露分組 暴露狀況客觀存在 而不能隨機分配暴露狀況及其變化由研究者調(diào)查與記錄研究是由因及果的 符合先因后果的推理邏輯可計算兩組的發(fā)病率 發(fā)生率 治愈率 死亡率和相對危險度 2 隊列研究的特點 34 3 隊列研究方法分類 保乳治療乳腺癌的效果 骨髓移植治療白血病的效果 35 天津市農(nóng)村人群體質(zhì)指數(shù)與腦卒中發(fā)病關(guān)系的前瞻性隊列研究 1991年9月 天津市薊縣某鎮(zhèn)12個自然村中選取6個自然村 以其中15歲及以上無心腦血管疾病史的常住居民為本研究隊列的基線調(diào)查對象 4329人 按BMI分4組 體重過低 正常 超重 肥胖 隨訪至2009年9月 與正常體重組比較 體重過低組 超重組 肥胖組發(fā)生出血性卒中的RR值分別為2 7 1 9和3 5 結(jié)論 農(nóng)村肥胖人群有較高的腦卒中發(fā)病風險 36 保留乳房治療早期乳腺癌回顧性隊列研究 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院1995 2002年的乳腺癌患者中選擇127例為保留乳房 暴露 組 254例為根治 非暴露 組隨訪至2004年11月 發(fā)現(xiàn)保留乳房組與根治組5年局部區(qū)域復發(fā)率分別為3 4 和為1 8 P 0 6 5年總存活率分別為96 7 和97 6 P 0 37 5年無病存活率分別為86 0 和91 6 P 0 66 中國人早期乳腺癌保留乳房手術(shù)的長期存活率和根治術(shù)的差異無統(tǒng)計學意義 37 4 隊列研究設(shè)計要點 38 暴露因素病例對照研究 現(xiàn)況研究 臨床經(jīng)驗初步驗證有明確定義可以分級可能影響結(jié)局的因素人口學特征 性別 年齡 職業(yè) 民族 居住地 經(jīng)濟收入等 體格檢查與實驗室檢查環(huán)境調(diào)查和檢測 1 確定研究因素 39 條件目前未患研究結(jié)局疾病 或事件 觀察期間可能發(fā)生研究結(jié)局疾病 或事件 的人群診斷標準 納入標準 排除標準暴露組醫(yī)院內(nèi)患者 比較不同干預措施人群中的患者 研究病因及防治效果有組織的人群 特殊暴露人群 職業(yè)人群 病因非暴露組內(nèi)對照 外對照 內(nèi) 外對照 2 確定研究對象 40 影響因素非暴露組或全人群中被研究疾病的發(fā)病率暴露人群中的發(fā)病率 或該因素引起的相對危險度估計值 檢驗水準 把握度 1 3 確定樣本含量 41 估計樣本含量公式 p0和p1分別為非暴露組和暴露組的結(jié)局發(fā)生率 42 發(fā)生疾病或死亡必須是研究所限定的疾病或死亡影像 生化等客觀指標按國際或國內(nèi)統(tǒng)一標準執(zhí)行 4 確定觀察結(jié)局 43 根據(jù)結(jié)局發(fā)生的概率和數(shù)量確定隨訪期間根據(jù)研究目的和具體病種確定隨訪間隔和終止時間 5 確定觀察期間 44 基線資料暴露組與非暴露組每個觀察對象發(fā)生研究結(jié)局的相關(guān)資料追蹤觀察 相同期間以相同的方式對兩組人群進行隨訪從常規(guī)登記中收集傳染病報告 尸檢報告 生命統(tǒng)計 死亡登記 體檢研究因素的變動情況人口變動的情況 進入 退出 失訪 5 資料的收集 45 隊列研究資料歸納整理表 6 資料分析 累積發(fā)病率 cumulativeincidence CI 觀察人口固定CI 觀察期間內(nèi)新發(fā)病例數(shù) 觀察人口數(shù) 發(fā)病密度 incidencedensity ID 觀察人口不固定ID 觀察期間內(nèi)新發(fā)病例數(shù) 觀察人時 I PiTi 46 因果聯(lián)系強度指標 相對危險度 relativerisk RR RR CI1 CI0或RR ID1 ID0RR的95 可信區(qū)間 歸因危險度 attributablerisk AR AR CI1 CI0或AR ID1 ID0 歸因危險度百分比 attributableriskpercent AR AR CI1 CI0 CI1 100 AR ID1 ID0 ID1 100 47 7 隊列研究優(yōu)缺點 48 隊列研究實例 腦血管血液動力學積分與腦卒中風險的隊列研究 摘要 中華流行病學雜志 2003 24 2 89 93 49 背景 腦卒中是我國居民重要的死亡原因之一 近年來腦卒中的發(fā)病率有明顯增高的趨勢 腦卒中發(fā)病的病理基礎(chǔ)是腦血管形態(tài)和功能的損害 有研究發(fā)現(xiàn) 腦血管血液動力學指標 cerebrovascularhemodynamicindex CVHI 與動脈硬化的發(fā)生有關(guān) 但CVHI異常是否為腦卒中的危險因素尚無明確結(jié)論 作者擬通過長期隨訪觀察驗證腦血管血流動力學改變與腦卒中的病因關(guān)系 50 確定研究因素 有關(guān)腦血管血液動力學指標改變與腦卒中的關(guān)聯(lián) 前期已有大量臨床病例資料分析結(jié)果報告 提示正常人與腦卒中患者CVHI指標差異具有顯著性 病例對照研究亦發(fā)現(xiàn)CVHI改變與腦卒中存在顯著關(guān)聯(lián) 基本確立了研究假設(shè) 本研究選擇的研究因素為CVHI積分 該因素為客觀指標 具有成熟 可靠的測量和評價方法 51 確定研究現(xiàn)場和研究人群 研究現(xiàn)場設(shè)定為居民社區(qū) 以一般人群為研究對象 采用整群抽樣的方法在東北 華北 華東 華南 西南和西北等六大行政區(qū)選擇35歲及以上人群為研究對象 排除開始時已患有腦卒中的人群后建立隊列人群24475人 其中男性12678人 女性11797人 平均年齡 54 7 10 7 歲 對所有進入隊列的研究對象在隨訪開始前行腦血管血流動力學檢測 以CVHI積分 75分的人群為暴露組 同一隊列的其他人群為對照組 52 確定研究結(jié)局 腦卒中是因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)動脈狹窄 閉塞或破裂而造成急性腦血液循環(huán)障礙性疾病 臨床上分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中 是目前導致我國居民死亡和殘疾的重要疾病 患者多突然發(fā)病 臨床表現(xiàn)為不同程度的神經(jīng)功能障礙 結(jié)合影像學檢查可確診 本研究以臨床腦卒中發(fā)病為研究結(jié)局 具有特異性高 隨訪觀察可行性好等優(yōu)點 53 資料收集 研究對象基本人口學資料和疾病史采用自行設(shè)計基線調(diào)查表和隨訪調(diào)查表 基線調(diào)查的內(nèi)容包括 人口學特征 腦卒中的常見危險因素 既往腦卒中的患病情況等 基線調(diào)查時對CVHI各項指標進行檢測 儀器為麥登公司生產(chǎn)的CV 300型腦血管血液動力學檢測儀 由課題組經(jīng)過專門訓練的醫(yī)師進行檢測 根據(jù)檢測結(jié)果用統(tǒng)一的積分標準予以評分 理想狀態(tài)的總分100分 依據(jù)各檢測指標權(quán)重對偏離正常值者進行扣分 最低分值為0分 54 資料收集 為提高數(shù)據(jù)的準確性和一致性 全部調(diào)查工作均由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成 腦卒中發(fā)病的隨訪工作每6個月進行1次 觀察兩組人群腦卒中的發(fā)生情況 先由當?shù)蒯t(yī)師進行初訪 課題組醫(yī)師對診斷結(jié)果進行核實 腦卒中的診斷按1986年全國第二次腦血管學術(shù)會議制定的中風診斷標準 其中80 有頭顱CT和核磁共振檢查結(jié)果 各調(diào)查因素均有明確的定義和具體的判定標準 并貫徹始終 55 結(jié)果 研究對象隨訪時間1 7年 平均隨訪4 3年 到隨訪截止時 共有969人失訪 失訪率為3 9 資料整理如表4 2 表1不同CVHI積分水平人群腦卒中發(fā)病率比較 56 結(jié)果 續(xù) 暴露組共發(fā)生腦卒中169例 發(fā)病率為24 50 對照組發(fā)生腦卒中59例 發(fā)病率為3 36 兩組腦卒中發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義 2 237 67 P 0 01 RR 24 50 3 36 7 30 95 CI 5 43 9 80 AR 24 50 3 36 21 14AR 24 50 3 36 24 50 100 86 28 57 結(jié)果 續(xù) 進一步分析不同暴露水平人群腦卒中的發(fā)病率的差異 發(fā)現(xiàn)CVHI積分與腦卒中發(fā)病率存在劑量反應關(guān)系 表2 表2CVHI積分與腦卒中發(fā)病率的劑量反應關(guān)系 58 結(jié)論 CVHI積分值降低是腦卒中的重要危險因素 59 四 病例對照研究 case controlstudy 60 1 病例對照研究設(shè)計模式 61 屬于觀察性研究 需要設(shè)立對照組 是由 果 到 因 的研究 不能明確證明而只能提示暴露與疾病是否存在因果關(guān)系 2 病例對照研究的特點 62 3 病例對照研究的分類 巢式病例對照研究病例 隊列研究病例 病例研究 63 評價干預措施的效果研究藥物不良反應用于疾病預后評價探索疾病的可疑危險因素進一步驗證某個或某幾個病因假說 4 病例對照研究的用途 64 5 病例對照研究設(shè)計要點 研究對象 病例組 對照組樣本含量暴露因素 65 研究對象 66 人群中暴露于該研究因素的暴露比例p0與該研究因素有關(guān)的相對危險度 RR 或暴露的比值比 oddsratio OR 的估計第一類誤差的概率 第二類誤差的概率 1 為把握度 一般取90 或80 樣本量 67 非匹配或成組匹配的病例對照研究 n為病例組或?qū)φ战M人數(shù)u 和u 分別為 和 時的u值p0和p1分別為對照組與病例組的某因素的估計暴露率 68 主要研究因素及其他可疑因素及可能的混雜因素數(shù)量不是越多越好研究因素的暴露要有明確規(guī)定 采用公認標準暴露因素可定量或分級以探討暴露因素與疾病的劑量 反應關(guān)系 暴露因素 69 成組病例對照研究資料歸納整理表 6 病例對照研究資料整理 70 配對病例對照研究資料歸納整理表 6 病例對照研究資料整理 71 描述性統(tǒng)計各種特征構(gòu)成及均衡性檢驗推斷性統(tǒng)計暴露與疾病有無關(guān)聯(lián) 假設(shè)檢驗暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強度 比值比OR及其可信區(qū)間 7 病例對照研究資料分析 不同類型的病例對照研究分析方法不同成組病例對照研究 非條件logistic回歸分析配對病例對照研究 條件logistic回歸分析 72 優(yōu)點適用于罕見病的研究省錢 省力 易于實施應用范圍非常廣泛 缺點不適用于人群中暴露比例很低因素的研究偏倚較大不能判斷暴露與疾病的時序關(guān)系 7 病例對照研究的優(yōu)缺點 73 病例對照研究實例 年齡相關(guān)性黃斑變性危險因素的病例對照研究 北京大學學報 2012 53 4 588 593 74 研究背景 年齡相關(guān)性黃斑變性 age relatedmaculardegeneration AMD 是一種隨年齡增加發(fā)病率上升的疾病 該病主要引起中心視力下降 視物變形 是白種人致盲的首要原因 隨著我國人口老齡化的日趨加劇 AMD已躍居我國第三大致盲原因 目前對AMD的治療主要是阻止早期AMD向晚期AMD的發(fā)展 而對于晚期AMD的治療措施卻極為有限且效果不佳 因此識別AMD的危險因素對于AMD的早期預防及延緩其發(fā)展有著重要的意義 目前國內(nèi)大樣本的研究工作尚未見報道 75 研究現(xiàn)場 采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的多中心病例對照研究設(shè)計 在全國選取有地域代表性的12個大城市的16家三級甲等醫(yī)院眼科 于2008年1月至2010年5月收集病例與對照 醫(yī)院的選擇原則為 1 醫(yī)院數(shù)量南北方分布大致均衡 2 眼科醫(yī)生具有較高的臨床診療水平 3 眼科醫(yī)生具有較高的臨床科研能力 本研究開始前經(jīng)過北京大學人民醫(yī)院倫理委員會的審查批準 76 病例的選擇 入選標準 1 年齡50歲及以上 2 通過熒光素血管造影或光學相關(guān)斷層掃描確診為AMD 3 無其他視網(wǎng)膜疾病 4 簽署知情同意書 排除標準 1 高度近視6 00D 2 脈絡(luò)膜息肉樣血管病變 3 黃斑營養(yǎng)障礙癥 4 中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變 5 各種類型靜脈阻塞 6 糖尿病視網(wǎng)膜病變 7 色素膜炎 8 其他影響視網(wǎng)膜感光細胞功能的疾患 77 對照的選擇 入選標準 1 年齡50歲及以上且與病例組年齡相差不超過5歲 2 通過眼底檢查排除AMD 3 同意參加本研究并簽署知情同意書 排除標準 身體有重大缺陷或嚴重慢性病不能配合問卷及抽血檢測者 78 資料收集 各中心使用統(tǒng)一的調(diào)查表開展問卷調(diào)查 使用標準化的方法進行體格檢查 血生化檢查和眼科檢查 問卷內(nèi)容包括一般人口學資料 AMD家族史 經(jīng)醫(yī)院確診的疾病史及行為因素等 體格檢查的內(nèi)容有身高 體重和腰圍等 79 資料收集 血生化檢查指標有血清總蛋白 白蛋白 球蛋白 血清葡萄糖 甘油三酯 總膽固醇 高密度脂蛋白膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 載脂蛋白A1 載脂蛋白B 超敏C反應蛋白和同型半胱氨酸 眼科檢查主要用于確認AMD病例及對照 包括視力檢查 眼底鏡檢查 熒光素血管造影 光學相干斷層掃描等 研究對象均由臨床眼科醫(yī)師做出診斷 再由北京大學人民醫(yī)院眼科讀片中心的專家進行審核確認 80 結(jié)果 81 結(jié)果 82 83 84 結(jié)論 家族史 氣管炎 哮喘病史 吸煙和飲酒是AMD的危險因素 總蛋白 高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平與AMD有相關(guān)性 85 臨床研究的資料來源 86 臨床研究資料 常規(guī)工作記錄 專題調(diào)查與實驗 業(yè)務統(tǒng)計報表 文獻資料 臨床研究的資料來源 法定傳染病報表職業(yè)病報表醫(yī)院工作報表 門診病歷住院病歷健康檢查記錄病理檢查記錄物理學檢查及醫(yī)學檢查孕婦保健記錄新生兒健康監(jiān)測記錄 臨床療效評價診斷試驗評價 正式發(fā)表的文獻尚未發(fā)表的文獻 87 臨床研究的質(zhì)量控制 88 誤差 影響研究的真實性和可靠性 89 真實性 所得研究結(jié)果反映研究對象的真實情況 內(nèi)部真實性 反映研究結(jié)果受誤差尤其是系統(tǒng)誤差的影響程度 強調(diào)研究結(jié)果是否無偏倚地反映了研究因素與疾病的真實聯(lián)系 外部真實性 具有內(nèi)部真實性的研究結(jié)果推廣至目標人群以外的其他人群時的有效性 無內(nèi)部真實性得結(jié)果不可能有外部真實性 有內(nèi)部真實性不一定具備外部真實性 90 偏倚 bias 系統(tǒng)誤差 偏倚分類選擇偏倚 主要發(fā)生在研究的設(shè)計階段 如入院率偏倚 奈曼偏倚和檢出癥侯偏倚等 信息偏倚 主要發(fā)生在研究的實施階段 如報告偏倚 調(diào)查者偏倚和回憶偏倚等 混雜偏倚 主要發(fā)生在研究的設(shè)計和分析階段 偏倚的控制 91 可靠性 反映了不受隨機誤差影響正確地估計參數(shù)的能力 在相同的樣本量下 可信限范圍較窄的研究其可靠性較高 樣本越大 結(jié)果的估計越精確 92 提高可靠性 增大樣本可以增加研究的可靠性 但資源的有限性和對成本效益的考慮往往限制了樣本量 此時 可以通過使用合適的選擇對象和估計結(jié)果的方法來獲得較理想的可靠性 限制對象納入條件均衡所比較組對象人數(shù) 93 臨床研究中的醫(yī)學倫理學 94 典型案例 Tuskegee梅毒研究 觀察梅毒患者自然史 給免費食物 檢查 護理 但不做明確診斷 出現(xiàn)了特異性治療梅毒的藥物 青霉素 后 項目負責人隱瞞了此情況 沒給患者特異性治療 反而要求患者家屬在患者死后捐獻死