再障zhon12

再生障礙性貧血,診斷及鑒別診斷,先天性,骨髓造血功能衰竭,Fanconi貧血先天性角化不全癥Shwachman-Diamond綜合征,紅細(xì)胞再生不良,獲得性,特發(fā)性再障（占70%以上） 繼發(fā)性再障,急性再障慢性再障慢性重型再障,先天性,獲得性：獲得單純紅細(xì)胞再生再障性貧血,先天性純紅細(xì)胞再障性貧血 （DBA）Aase綜合征先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血（CDA）,骨髓再生不良性貧血,骨髓再生不良性貧血是由各種原因引起的骨髓的多能、定向干細(xì)胞（種子）、微環(huán)境（土壤）的損害或機(jī)體免疫功能改變（蟲子），導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭、全血細(xì)胞（或純紅細(xì)胞）減少的一種綜合征。 歷史：1904年CHaufford提出AA，1959年隨著造血干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，才觀察到AA患者造血干細(xì)胞減少；1971年提出造血微環(huán)境病變。20世紀(jì)80年代之前，主要憑骨髓細(xì)胞形態(tài)檢測及除外其他疾病診斷AA。,特發(fā)性再生障礙性貧血（IAA）：是指一種獲得性骨髓造血功能衰竭，以骨髓脂肪化，造血增生低下，和外周全血細(xì)胞減少，導(dǎo)致貧血、出血和嚴(yán)重感染為特征的綜合征。其實(shí)質(zhì)是一種以T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo)的以骨髓造血組織為靶器官而引起的造血組織免疫損傷的自身免疫性疾病。我國發(fā)病率7.4/106,男女比約1.93:1.,一、病理生理： 1.骨髓造血功能低下或無效； 2.T細(xì)胞介導(dǎo)的破壞或抑制造血細(xì)胞導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭； 3.病毒感染與造血功能衰竭； 4.遺傳學(xué)異常與IAA易感 瑞?？s短及瑞粒酶基因突變是再障發(fā)病機(jī)制的另一方面。,二、臨床表現(xiàn)：IAA的臨床以貧血、出血和感染三大癥狀為特征。主要臨床癥狀的嚴(yán)重程度主要取決血紅蛋白、血小板和粒細(xì)胞下降的程度，與再障的類型也有關(guān)系。按我國再障分類有：1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）,1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）:起病急，進(jìn)展快，病情兇險(xiǎn)。以貧血及感染為主要表現(xiàn)，伴有出血表現(xiàn)。 嚴(yán)重感染和顱內(nèi)出血多為急性再障致死的原因。2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）：起病隱匿，進(jìn)展緩慢，外周血象下降未達(dá)到重型再障程度。貧血、出血及感染程度不及重型再障嚴(yán)重。3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）：病情惡化，病情進(jìn)展及外周血象下降程度達(dá)到重型再障的標(biāo)準(zhǔn)，程度相似，但臨床表現(xiàn)不如重型再障兇險(xiǎn)。,三.、實(shí)驗(yàn)檢查：有血常規(guī)、骨髓檢查，肝功能和病毒檢測，細(xì)胞免疫功能檢測，PNH克隆細(xì)胞檢測，細(xì)胞遺傳學(xué)檢測，鐵代謝，抗堿血紅蛋白，52Fe和59Fe。 （診斷IAA既要有細(xì)胞形態(tài)學(xué)骨髓衰竭證據(jù)，又要有T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)的證據(jù)。）,血象：呈全血細(xì)胞減少，紅細(xì)胞和血紅蛋白呈比例減少，為正細(xì)胞正色素性貧血，少數(shù)可有大細(xì)胞，網(wǎng)織紅絕對值減少。粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞升高或正常。血小板減少，出血時(shí)間延長。血涂片：見紅細(xì)胞大小不均，中性粒細(xì)胞中可存在中毒顆粒，血小板分布稀疏。骨髓：增生低下，脂肪組織顯著增多，殘留數(shù)量不一的造血細(xì)胞。紅細(xì)胞系造血降低甚至缺如，常見明顯紅細(xì)胞病態(tài)造血，巨核細(xì)胞和粒細(xì)胞均減少或缺如，但無病態(tài)造血。早期可見噬血現(xiàn)象，骨髓活檢對骨髓增生情況，了解殘余造血細(xì)胞形態(tài)和排除骨髓異常侵潤極為重要。AA時(shí)骨髓呈“向心性”萎縮，髂骨先于胸骨脂肪化，與外周血象改變一致。肝功能和病毒檢測：常規(guī)查肝功能，同時(shí)完善“甲乙丙”肝炎抗原抗體和EB病毒，CMV的檢測細(xì)胞免疫：IAA多有Tc1細(xì)胞和Th1細(xì)胞升高，可有Th2升高。PNH克隆細(xì)胞檢測：測磷脂酰肌醇聚糖錨定蛋白（CD55和CD59）的靈敏性高細(xì)胞遺傳學(xué)檢測：骨髓增生極為低下可熒光原位雜交，IAA細(xì)胞遺傳異常的比例高達(dá)11%。（常見8-三體、6-三體、5q-及7號和13號染色體異常）鐵代謝：血清鐵升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高抗堿血紅蛋白：急性期正?；蜉p減低，慢性期明顯增高52Fe和59Fe:用其標(biāo)記骨髓造血組織，可評估造血組織分布和骨髓受累程度。,紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少（急性再障）,紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板（慢性再障）,血涂片,骨髓：,四、診斷： 目前我國診斷多參照1987年第四屆全國再障會(huì)議修訂的再障診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)如下： （一）診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備下列5項(xiàng)者可作出診斷。,全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少。一般無脾大。骨髓至少一個(gè)部位增生減低或重度減低（如增生活躍，需有巨核細(xì)胞明顯減少），骨髓小粒非造血細(xì)胞增多（有條件應(yīng)作骨髓活檢檢查）。能除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、陣發(fā)性血紅蛋白尿、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病及惡性組織細(xì)胞病。一般抗貧血和補(bǔ)血藥物治療無效。,（二）分型標(biāo)準(zhǔn)明確再障診斷之后需根據(jù)病情進(jìn)行分型，對選擇治療方案和判斷預(yù)后極為重要。分型如下：,1.急性再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，貧血呈進(jìn)行性加?。怀０橛袊?yán)重感染及內(nèi)臟出血。（2）血象：除血紅蛋白下降較快，需具備3項(xiàng)中之兩項(xiàng)：a.網(wǎng)織紅細(xì)胞1%，絕對值15109/L;b.白細(xì)胞明顯減少，中性粒細(xì)胞絕對值0.5109/L;c.血小板20 109/L(3):骨髓：多部位(包括胸骨)增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞相對增多；骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多。,2.慢性再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1）臨床表現(xiàn)：發(fā)病相對緩慢，貧血、感染及出血均較輕。 （2）血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板常較急性再障為高。 （3）骨髓： 3系或2系減少，至少1個(gè)部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅比例增多，巨核細(xì)胞明顯減少；骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增加。,3.病程中如病情惡化，臨床、血象及骨髓與急性AA相同，稱重型AA-II型（SAA-II）,目前國外沿用（1976年）Camitta提出的主要依據(jù)外周血象與骨髓造血盛衰程度判斷AA的嚴(yán)重程度： 外周血中性粒細(xì)胞0.5109/L,貧血及網(wǎng)織紅細(xì)胞1%。具備上述3項(xiàng)中2項(xiàng)，并有骨髓增生重度減輕（低于正常的25%）或增生減低（為正常的25%-50%），其中非造血細(xì)胞70%，即可診斷為重型AA；未達(dá)到上標(biāo)準(zhǔn)者為非重型AA。近年來，不少學(xué)者將中性粒細(xì)胞0.2109/L的重型AA定為極重型AA（VSAA）；非重型又分為中間型及輕型。,2003年英國血液學(xué)委員會(huì)提出的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)： （1）重型再障（SAA） 1）骨髓有核細(xì)胞分成25%，或25%-50%，其中殘余造血細(xì)胞30%。 2）血象符合以下任意兩條： ANC0.5109/L;血小板20109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞20109/L。 （2）極重型再障（VSAA）：同重型再障標(biāo)準(zhǔn)，其中ANC0.2109/L。 （3）非重型再障（MAA）：未達(dá)重型和極重型再障標(biāo)準(zhǔn)。 IAA診斷要求：1）符合上述AA診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）細(xì)胞免疫功能異常；3）排除先天性遺傳性AA，如Fanconi貧血；4）找尋可能病因，除外繼發(fā)性AA。,繼發(fā)性再生障礙性貧血,繼發(fā)性再生障礙性貧血主要指除外一類T淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，經(jīng)CTL直接殺傷或骨髓造血干細(xì)胞導(dǎo)致造血功能衰竭的全血細(xì)胞減少綜合征。 包括以下幾類：1.細(xì)胞毒藥物，化學(xué)藥物等有機(jī)化合物及物理因素等所致骨髓造血干細(xì)胞損傷，導(dǎo)致骨髓衰竭；2.病毒、細(xì)菌等微生物感染，經(jīng)微生物直接或經(jīng)免疫間接損傷造血，如EBV相關(guān)傳染性單核細(xì)胞增多癥合并再障；3.自身免疫性疾病（SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）合并再障；4.免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少或全血細(xì)胞減少（IRP）癥。 IRP:是有一類由T淋巴細(xì)胞調(diào)控失衡導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞數(shù)量/亞群/功能異常，產(chǎn)生抗骨髓干/祖細(xì)胞自身抗體，抑制或破壞造血功能，引起血細(xì)胞減少綜合征。,診斷標(biāo)準(zhǔn)：,1.擬診標(biāo)準(zhǔn)：血象三系或兩系、一系血細(xì)胞減少，但網(wǎng)織紅細(xì)胞和（或）中性粒細(xì)胞百分比不低；骨髓紅細(xì)胞系和（或）粒系百分比不低，或巨核細(xì)胞不少，易見紅細(xì)胞系造血島或噬血現(xiàn)象；除外其他原發(fā)和繼發(fā)血細(xì)胞減少癥。符合以上條件者可擬診IRP（三系血細(xì)胞減少）或IRH（一系或兩系血細(xì)胞減少）。 2.確診條件：符合擬診條件，或測及骨髓造血細(xì)胞膜結(jié)合自身抗體后確診（治療前確診），或未測及該類自身抗體，但經(jīng)足量腎上腺皮質(zhì)激素和（或）大劑量靜脈丙種球蛋白治療有效（脫離成分輸血且一系、兩系或三系血細(xì)胞有不同程度恢復(fù)）后確診（治療后確診）。,獲得單純紅細(xì)胞再生再障性貧血（PRCA）,是指多種病因所致的骨髓單純紅細(xì)胞生成障礙，粒系和巨核系增生正常或輕度受累的貧血。臨床表現(xiàn)：起病緩慢，貧血是最突出的臨床表現(xiàn)，于1-4周貧血逐漸加重。繼發(fā)性者有明確的原發(fā)病或誘發(fā)因素，在診斷前1個(gè)月，半數(shù)有呼吸道及消化道病毒感染史。多數(shù)突發(fā)有蒼白，無力，貧血明顯加重，少數(shù)起病緩慢，于1-4周貧血逐漸加重。分型：按血象及骨髓增生程度分三型：1純紅細(xì)胞再生障礙性貧血型：血象僅紅細(xì)胞減少，骨髓增生活躍或明顯活躍，紅系增生低下或缺如，易見巨型原紅細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞0-0.005；2中間型：血象中有兩種血細(xì)胞減少，偶有全血細(xì)胞減少。網(wǎng)織紅0-0.002，骨髓增生活躍，呈純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，易見巨型原紅細(xì)胞。3.再生障礙型：骨髓增生低下或明顯低下，不易見到巨型原始細(xì)胞，血象中全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅0-0.002.,診斷：,國內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1臨床表現(xiàn)：(1)有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、蒼白等。(2)無出血、無發(fā)熱。(3)無肝脾腫大。2實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)血常規(guī)：血紅蛋白低于正常值(男性120gL，女性110 gL)；網(wǎng)織紅細(xì)胞1，絕對值減少；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)(少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少)；白細(xì)胞分類正常，紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。(2)血細(xì)胞比容較正常減少。(3)紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量(MCH)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)在正常范匍內(nèi)。(4)骨髓象：骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。幼稚紅細(xì)胞應(yīng)少于5，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí)，粒系的百分比相對增加，但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多，三系細(xì)胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無髓外造血。(5)Ham試驗(yàn)及Coombs試驗(yàn)陰性，尿Rous試驗(yàn)陰性(頻繁輸血者Rous試驗(yàn)可陽性)，無PNH克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。有些患者IgG增加。,國外獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.顯著的慢性正細(xì)胞正色素或大細(xì)胞正色素性貧血，伴網(wǎng)織紅減少或缺如。 2.骨髓有核紅細(xì)胞顯著減少直至缺如。粒系、巨核細(xì)胞正常。3.周圍血白細(xì)胞數(shù)和分類正常4.血小板數(shù)正常，無出血表現(xiàn)5.無髓外造血證據(jù),先天性,先天性純紅細(xì)胞再障性貧血（DBA）：診斷：本病診斷要點(diǎn)：1）生后12個(gè)月內(nèi)即發(fā)生大細(xì)胞（或正細(xì)胞）正色素性中重貧血，2）網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯減少（0.01）3）骨髓增生活躍，伴選擇性紅系前體細(xì)胞明顯減少；4）血清促紅細(xì)胞生成素水平增高；5）白細(xì)胞正?；蛏越档?）血小板正常或稍增加7）除外繼發(fā)性PRC A。 美國兒童醫(yī)學(xué)中心建議診斷： 診斷指標(biāo)：1歲；大細(xì)胞性貧血，其他兩系無明顯減少；網(wǎng)織紅細(xì)胞缺乏；骨髓細(xì)胞增生正常，伴紅系祖細(xì)胞減少或缺乏 支持指標(biāo)：主要指標(biāo)-經(jīng)典DBA基因突變；陽性家族史。 次要指標(biāo)-紅細(xì)胞腺苷脫氨酶活性增高；先天畸形；HBF增高；無其他遺傳性骨髓衰竭綜合征的證據(jù),范可尼貧血( fanconi anemia) ：是一常染色體隱性遺傳和（或）X-連鎖隱性遺傳性疾病。診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)1、貧血的一般表現(xiàn) 無肝脾和淋巴腫大，常見皮膚色素沉著，或片狀棕色斑，可有出血傾向及感染。2、有先天畸形，如皮膚異常、骨骼畸形（拇指缺如或畸形，第一掌骨發(fā)育不全等）、泌尿生殖系統(tǒng)特別是腎畸形或先天性心臟病等。體格矮小，小頭畸形，智力低下，眼、耳先天異常等。3、家族中有同樣患者，10%-30%父母為近親結(jié)婚。實(shí)驗(yàn)室檢查1、血象 貧血，多呈大細(xì)胞性，巨紅細(xì)胞增多。也可先有血小板減少或白細(xì)胞減低，最后為全細(xì)胞減少。少數(shù)病例可為僅一系或兩系減少。網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞內(nèi)可見中毒顆粒。2、骨髓象 骨髓象類似于獲得性再障，增生減低，紅系和粒系比例下降，有時(shí)可見紅細(xì)胞巨幼樣變。巨核細(xì)胞明顯減少，淋巴細(xì)胞、組織嗜堿性粒細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞等非造血細(xì)胞增多。3、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 可見染色體斷裂、缺失及染色單體呼喚、核內(nèi)再復(fù)制、環(huán)形染色體畸變等染色體不穩(wěn)定表現(xiàn)。DNA交聯(lián)劑處理后的染色體斷裂檢查是FA的標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)。4、HbF增高和紅細(xì)胞抗原持續(xù)存在。細(xì)胞中過氧化氫酶或過氧化物歧化酶（SOD）水平下降。約半數(shù)患者出現(xiàn)氨基酸尿（多為脯氨酸尿），血清甲胎蛋白升高。5、骨髓造血祖細(xì)胞培養(yǎng) CFU-E和CFU-C數(shù)量減少。6、FA基因檢測,Shwachman-Diamond綜合征,Shwachman-Diamond綜合征（SDS）為常染色體隱性遺傳，88%-100%的患者有SBDS基因突變，主要為胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭，易發(fā)展為MDS和AML。診斷 對于SDS的疑似患者，主要的胰腺外分泌不足和血液學(xué)異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下，骨骼畸形、身材矮小和肝功能異常均為診斷輔助條件。 1、胰腺外分泌不足（至少滿足一項(xiàng)） （1）、定量的胰腺刺激試驗(yàn)異常 （2）、血清胰蛋白酶原降低。 （3）、72小時(shí)大便脂肪增高和超聲波證實(shí)胰腺脂肪組織過多。 2、血液系統(tǒng)異常（至少滿足一項(xiàng)） （1）、慢性（至少間隔6周2次檢查）一系或多系血細(xì)胞減少，并有骨髓細(xì)胞學(xué)證據(jù)。中性粒細(xì)胞0.5109/L，Hb降低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，血小板150109/L。,鑒別診斷（其他全血細(xì)胞）,營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血：全血細(xì)胞減少與再障相似，但營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血病人有葉酸和或維生素B12缺乏的病。 脾功能亢進(jìn)：全血細(xì)胞減少與再障相似，但脾功能亢進(jìn)有明顯脾臟腫大，骨髓增生明顯活躍，切脾治療有效，因此鑒別不難。,陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PHN）：多數(shù)病例呈全血細(xì)胞減少與再障相似，但PHN是一種比較常見的后天獲得性的紅細(xì)胞膜異常引起的慢性血管內(nèi)溶血性疾病，常有醬油色尿，以早晨起床后第一次尿更明顯，網(wǎng)織紅細(xì)胞不是降低而是升高，尿含鐵血黃素試驗(yàn)陽性，蔗糖水試驗(yàn)和酸溶血試驗(yàn)陽性，血細(xì)胞的CD59陰性率超過10%等，不難鑒別。但臨床上有的再障病人可出現(xiàn)PHN表現(xiàn)，亦有的PHN病人有再障表現(xiàn)，稱再障-PHN綜合征，應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意,骨髓增生異常綜合征（MDS）：全血細(xì)胞減少和一般抗貧血治療無效與再障相似，而在過