非結(jié)核分支桿菌病

,非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療,2017.04.12,1.定義,目錄 | CONTENTS,7.臨床表現(xiàn),4.發(fā)病機(jī)制,5.病理變化,2. 分類,8.診斷,6.實驗室檢查,10.預(yù)防,9.治療,3.流行病學(xué),一 定義,(1)非結(jié)核分枝桿菌( nontuberculous mycobacteria， NTM):指除 MTB 復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌總稱。NTM 可以侵犯人體肺臟、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等組織器官，并可引起全身播散性疾病。(2)NTM 感染：感染了 NTM，但未發(fā)病。(3)NTM ?。焊腥玖?NTM，并引起相關(guān)組織、臟器的病變。,二 細(xì)菌學(xué)分類,1.伯杰細(xì)菌分類系統(tǒng)（生長速度） .快速生長型 .緩慢生長型2.Runyon分類（生長溫度、生長速度、菌落形態(tài)及色素產(chǎn)生與光反應(yīng)的關(guān)系） .光產(chǎn)色菌（eg.堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌） .暗產(chǎn)色菌（eg.瘰疬分枝桿菌） .不產(chǎn)色菌（eg.鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合菌組（MAC）、嗜血分枝桿菌） .快速生長分枝桿菌（eg.膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌）,三 流行病學(xué),1.傳播途徑：自然環(huán)境（主要為水和土壤），潮熱地帶為主，人和某些動物均可感染。但尚未發(fā)現(xiàn)動物人及人人間傳播證據(jù)。 臺灣地區(qū)：MAC（30%）、膿腫分枝桿菌（17.5%）、偶發(fā)分枝桿菌（13.0%) 上海：龜分枝桿菌（26.7%）、偶發(fā)分枝桿菌（15.4%）、堪薩斯分枝桿菌（14.2%）、MAC（13.1%） 東亞地區(qū)：MAC（67%）、快速生長分枝桿菌（16%）2.我國NTM發(fā)病率呈上升 趨勢 2010年（22.9%）1990年（4.9%）,四 發(fā)病機(jī)制,感染途徑：呼吸道、消化道、皮膚等，為條件致病菌。致病過程（與MTB類似）：中性粒滅殺巨噬細(xì)胞吞噬、溶酶體酶溶解抗原及菌體成分轉(zhuǎn)運至局部淋巴結(jié)激活效應(yīng)細(xì)胞、釋放細(xì)胞因子 CD+T細(xì)胞（釋放-干擾素和IL-12等）等介導(dǎo)免疫反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。腫瘤壞死因子-（TNF-）：激活其他細(xì)胞因子、上調(diào)黏附分子表達(dá)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化、參與肉芽腫形成、導(dǎo)致組織壞死和空洞形成，TNF-拮抗劑英夫利昔和可溶性受體依那西普可能使NTM感染發(fā)展為活動性NTM病。NTM肺病常發(fā)生于結(jié)構(gòu)性肺部疾病基礎(chǔ)上（如COPD、支擴(kuò)、肺TB、囊性纖維化、塵肺、肺泡蛋白沉著癥等）。具有某些表型特征，如絕經(jīng)期、脊柱側(cè)彎、漏斗胸、二尖瓣脫垂和關(guān)節(jié)伸展過度等，可對NTM易感。,五 病理變化,總體特征：1.NTM 與 MTB 的菌體成分和抗原有其共同性，但 NTM 的毒力較 MTB 弱。 2.NTM 病的病理所見與結(jié)核病很難鑒別，區(qū)別在于 NTM 病的干酪樣壞死較少，機(jī)體組織反應(yīng)較弱。,五 病理變化,1.病理反應(yīng),（1）NTM肺病,a.以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤和干酪樣壞死為主的滲出性反應(yīng)b.以類上皮細(xì)胞、朗漢斯巨細(xì)胞肉芽腫形成為主的增殖性反應(yīng)c.以浸潤相關(guān)細(xì)胞消退伴有肉芽腫相關(guān)細(xì)胞的萎縮及膠原纖維增生為主的硬化性反應(yīng),2.組織學(xué)分型,纖維空洞或類結(jié)核型、支氣管擴(kuò)張型、結(jié)節(jié)型及其他（肺纖維化、肺氣腫和肺不張等）,五 病理變化,病理反應(yīng),（2）NTM淋巴結(jié)病,早期：肉芽腫形成，淋巴結(jié)粘連、質(zhì)韌； 晚期：纖維化、鈣化，或迅速干酪樣壞死及軟化、破潰形成慢性竇道。,五 病理變化,病理反應(yīng),（3）皮膚NTM 病變,早期：急性炎癥反應(yīng)、滲出 晚期：硬結(jié)、膿腫、竇道形成好發(fā)部位：真皮和皮下脂肪組織，其次為深層肌肉組織病理改變：肉芽腫性病變，非特異性慢性化膿性炎癥,五 病理變化,病理反應(yīng),（4）播散性 NTM 病,肉眼觀：肝、脾、淋巴結(jié)腫大，可見檸檬色肉芽腫鏡下：彌漫性肉芽腫，由特征性紋狀組織細(xì)胞組成，僅少數(shù)為典型肉芽腫好發(fā)部位：肝臟、淋巴結(jié)和胃腸道，其次肺臟、骨髓、心臟和腎臟也可累及,六 實驗室檢查,（一）分離培養(yǎng)和菌種鑒定（二）抗微生物藥物敏感性試驗 由于 NTM 對常見的抗結(jié)核藥物大多耐藥，一旦確定為 NTM 病，則不一定需要進(jìn)行常規(guī)的抗結(jié)核藥物敏感性試驗。a.未經(jīng)治療的 MAC 病患者，僅推薦進(jìn)行克拉霉素敏感性試驗b.未經(jīng)治療的堪薩斯分枝桿菌病患者，僅需進(jìn)行利福平藥敏試驗。對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌分離株，應(yīng)進(jìn)行多種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗，包括利福布汀、乙胺丁醇、異煙肼、克拉霉素、喹諾酮類、阿米卡星和磺胺類藥物c.海分枝桿菌分離株不需要進(jìn)行常規(guī)藥敏試驗，除非是治療失敗的患者d.快速生長分枝桿菌（偶發(fā)分枝桿菌、 膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌）常規(guī)藥敏試驗應(yīng)包括阿米卡星、伊米配能（僅限于偶發(fā)分枝桿菌）、多西環(huán)素、氟喹喏酮類、磺胺類或復(fù)方磺胺甲嗯唑、頭孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素（僅限于龜分枝桿菌）,七 臨床表現(xiàn),A,C,E,B,D,患病率：女性男性，老年人居多，尤其是絕經(jīng)期婦女最為常見，大多已有基礎(chǔ)肺部疾病,患者的臨床表現(xiàn)差別較大，多數(shù)人發(fā)病緩慢；肺通氣功能減退較肺結(jié)核更為明顯,主要致病菌：MAC、膿腫分枝桿菌和偶發(fā)分枝桿菌,臨床癥狀和體征：與肺結(jié)核極為相似，全身中毒癥狀等較肺結(jié)核輕,影像學(xué)：胸片：多為炎性病灶及單發(fā)或多發(fā)薄壁空洞，多累及上葉尖段和前段；胸部CT:通常以多種形態(tài)病變混雜存在，如：結(jié)節(jié)影、斑片及小斑片樣實變影、空洞影、支擴(kuò)、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、胸膜肥厚粘連等。,NTM 肺病(最常見),七 臨床表現(xiàn),A,B,C,D,E,F,多無全身癥狀體征，僅有局部表現(xiàn)，無或輕度壓痛，迅速軟化、破潰形成慢性竇道。,PPD試驗多呈弱陽性，NTM抗原皮試為強(qiáng)陽性。,超聲或CT：非對稱性淋巴結(jié)腫大，周圍炎癥反應(yīng)較輕，可酌情選擇MRI檢查評價,主要致病菌種：MAC、嗜血分枝桿菌。,多見于兒童，1-5歲最常見，10歲以上少見，男：女為1：1.3-2.0,最常累及上頸部和下頜下淋巴結(jié)，其次為耳部、腹股溝和腋下淋巴結(jié)，單側(cè)多見。,NTM 淋巴結(jié)病（兒童最常見）,七 臨床表現(xiàn),A,C,B,D,可引起皮膚及皮下軟組織病變。,亦可為皮膚感染（Buruli潰瘍）、游泳池肉芽腫、類孢子絲菌病、皮膚播散性和多中心結(jié)節(jié)灶,主要致病菌種：偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌等,局部膿腫常見，多位于針刺傷口、開放性傷口或骨折處，往往遷延不愈。,NTM 皮膚病,七 臨床表現(xiàn),A,C,B,D,免疫功能受損者，多見于HIV感染，亦可見于臟器移植、長期應(yīng)用皮質(zhì)激素和白血病等,實驗室檢查：全血細(xì)胞減少，CD4+T細(xì)胞降低，血清堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，肝功能異常，體液或分泌物涂片、培養(yǎng)抗酸染色多為陽性,主要致病菌種：MAC、堪薩斯分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等,可有淋巴結(jié)病、骨病、肝病、胃腸道疾病、心內(nèi)膜炎、心包炎和腦膜炎等;其臨床表現(xiàn)多種多樣，與其他感染不易區(qū)別。,播散性NTM病,七 臨床表現(xiàn),A,B,可引起手或腕部滑膜慢性病變、化膿性關(guān)節(jié)病、牙齦病變、泌尿生殖系、眼、胃腸道疾病等。,主要致病菌種：海分枝桿菌、MAC,其他NTM病,八 診斷,NTM 病的診斷應(yīng)通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、細(xì)菌學(xué)及病理檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷,八 診斷,1.NTM感染的診斷：皮膚試驗陽性，以及缺乏組織、器官侵犯證據(jù)。2.疑似NTM病 （具備以下7項之一即可考慮為疑似NTM病） 痰抗酸染色陽性，臨床表現(xiàn)與肺結(jié)核不相符； 痰液顯微鏡發(fā)現(xiàn)異常分枝桿菌； 痰或其他標(biāo)本分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌落形態(tài)及生長與MTB不相符； 正規(guī)抗結(jié)核無效而且反復(fù)排菌，肺部病灶以支擴(kuò)、多發(fā)性小結(jié)節(jié)及薄壁空洞為主； 支氣管衛(wèi)生凈化處理后痰分枝桿菌未能轉(zhuǎn)陰； 有免疫功能缺陷，但已除外肺結(jié)核者； 醫(yī)源性或非醫(yī)源性軟組織損傷，或外科術(shù)后傷口長期不愈而不明原因者。,八 診斷,3.NTM病 NTM肺?。汉粑到y(tǒng)和（或）全身癥狀+胸部影像+排除其他疾病+NTM培養(yǎng)和（或）病理學(xué)特征改變； 肺外NTM?。壕植亢停ɑ颍┤戆Y狀+排除其他疾病+NTM培養(yǎng)； 播散性NTM?。合嚓P(guān)癥狀+肺或肺外病變+血培養(yǎng)NTM陽性和（或）骨髓、肝臟等穿刺物NTM培養(yǎng)。（無論NTM肺病還是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需進(jìn)行NTM菌種鑒定）,九 治療,（一）治療原則 1.治療前行藥敏試驗； 2.根據(jù)藥敏試驗結(jié)果和用藥史，5-6種藥物聯(lián)合治療，強(qiáng)化期6-12個月，鞏固期12-18個月；NTM 培陽陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療12個月以上； 3.不同 NTM 病用藥種類、療程不同； 4.不建議對疑似 NTM 病患者行經(jīng)驗性治療； 5. NTM 肺病慎用外科手術(shù)治療。,九 治療,（二）治療藥物 1.新型大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素、阿奇霉素；（尤其是 MAC ?。?2.利福霉素類:利福平、利福他?。ǜ未x酶誘導(dǎo)作用較弱）； 3.乙胺丁醇：最常用的基本藥物，與其他抗分枝桿菌藥物間無交叉耐藥性，與鏈霉素、利福平、氟喹諾酮類藥物等聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用 4.氨基糖苷類：鏈霉素、阿米卡星（主要針對MAC）、妥布霉素（主要針對龜分枝桿菌）； 5.氟喹諾酮類：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星（主要針對MAC、偶發(fā)分枝桿菌）； 6.頭孢西?。褐饕槍焖偕L分枝桿菌（對99%膿腫分枝桿菌敏感）； 7.其他：主要為針對快速生長分枝桿菌的藥物，如四環(huán)素類（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素）、磺胺類（磺胺甲惡唑、復(fù)方磺胺甲惡唑）、碳青霉烯類（伊米培南/西司他?。?、利奈唑胺。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 1. MAC 病： MAC 居 NTM 病的病原菌之首。大環(huán)內(nèi)酯類藥物唯一療效確切的抗菌藥物，因此， MAC 病的基礎(chǔ)藥物必須包括克拉霉素或阿奇霉素。 對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的 MAC 病患者，推薦方案為： 阿米卡星或鏈霉素、異煙肼、利福布汀，或利福平和乙胺丁醇。 對于局限于單側(cè)肺部病灶，經(jīng)過內(nèi)科治療效果不佳，對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，以及出現(xiàn)咯血等并發(fā)癥時，推薦采用外科手術(shù)治療，術(shù)后痰分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn) 1 年后可以停藥。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 2. 堪薩斯分枝桿菌病： 絕大多數(shù)堪薩斯分枝桿菌對利福平敏感，對異煙肼、乙胺丁醇和鏈霉素中度敏感，大環(huán)內(nèi)酯類藥物和莫西沙星等也有良好的抗菌活性。療程至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn) 12 個月。 對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌病患者，推薦以體外藥敏試驗為基礎(chǔ)，由 34 種藥物組成治療方案，包括克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、乙胺丁醇、磺胺甲噁唑或鏈霉素等，療程至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn) 1215 個月。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 3嗜血分枝桿菌?。?目前尚缺乏針對嗜血分枝桿菌的標(biāo)準(zhǔn)體外藥敏試驗方法，推薦的治療方案：采用克拉霉素、利福平或利福布汀及環(huán)丙沙星，療程 12 個月。 對于免疫功能受損的嗜血分枝桿菌淋巴結(jié)病患者，推薦采用外科手術(shù)治療。 4潰瘍分枝桿菌病：推薦的治療方案：采用克拉霉素和利福平治療 8 周，對于療效不佳者可輔以外科手術(shù)清創(chuàng)治療及皮膚移植。,九 治療,（三）緩慢生長 NTM 病的治療 5海分枝桿菌?。翰捎美Ｆ交蚶２纪?、乙胺丁醇和克拉霉素，療程 46 個月。對療效不佳者可采用外科手術(shù)清創(chuàng)治療。 6蟾分枝桿菌?。翰捎每死顾?、利福平和乙胺丁醇治療，療程至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)后12 個月；對于藥物療效不佳且肺功能良好者可考慮外科手術(shù)治療。 7瑪爾摩分枝桿菌?。翰捎每死顾?、利福平、乙胺丁醇和異煙肼治療，必要時可加用喹諾酮類藥物，療程至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)后 12 個月。 8瘰疬分枝桿菌?。翰捎煤死顾?、環(huán)丙沙星、利福平或利福布汀、乙胺丁醇等方案進(jìn)行治療，療程 1824 個月。對局部病變可采取外科手術(shù)清除。,九 治療,（四）快速生長 NTM 病的治療 1. 膿腫分枝桿菌?。悍尾〉耐扑]治療方案：采用 1 種大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合 1 種或多種靜脈用藥物，療程 6個月，必要時同時采用外科手術(shù)治療；皮膚、軟組織和骨病的推薦治療方案：克拉霉素 阿奇霉素、阿米卡星 、頭孢西丁或伊米配能，療程至少 4 個月，骨病患者的療程至少 6 個月。 2龜分枝桿菌病：皮膚、軟組織和骨病的推薦治療方案： 至少采用 2 種敏感藥物，如妥布霉素、克拉霉素和喹諾酮類藥物，療程至少 4 個月，骨病患者的療程至少 6個月，必要時外科清創(chuàng)術(shù)或異物清除處理； 肺病的推薦治療方案：克拉霉素加 1 種敏感藥物，療程至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)后 12 個月。,九 治療,（四）快速生長 NTM 病的治療 3偶發(fā)分枝桿菌?。浩つw、軟組織和骨病的推薦治療方案：根據(jù)體外藥敏試驗結(jié)果，至少采用 2 種敏感藥物，如喹諾酮類、利福平或利福布汀和克拉霉素或阿米卡星，療程至少 4 個月，骨病患者的療程至少 6 個月，必要時外科清創(chuàng)術(shù)或異物清除處理； 偶發(fā)分枝桿菌肺病的推薦治