慢性功能性便秘治療藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)的考慮.doc

發(fā)布日期 20121226 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 慢性功能性便秘治療藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)的考慮 作者 謝松梅 卓宏 部門 化藥臨床二部 正文內(nèi)容 化藥臨床二部 謝松梅 卓宏 1、疾病背景 便秘是一種世界性的常見病和慢性病。對(duì)某些患者群體，如老年人，便秘是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題。慢性便秘的病因,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今未完全闡明。據(jù)統(tǒng)計(jì)，西方國(guó)家中發(fā)病率為2%-27%1-3,我國(guó)發(fā)病率為3-17%4。其中老年人和女性的發(fā)病率較高。由于部分患者并不尋求醫(yī)療幫助，其實(shí)際患病率可能更高。多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，慢性便秘雖不危及生命，但它嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量5，還增加高血壓、心腦血管疾病的致死率，增加乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)性，長(zhǎng)期便秘還與大腸癌的發(fā)病密切相關(guān)。由此，慢性便秘的治療越來(lái)越受到人們的關(guān)注，并已成為臨床迫切需要解決的問題。 功能性便秘的臨床表現(xiàn)主要以持續(xù)性排便困難或排便有不盡感和/或排便次數(shù)減少（每3-4天1次或更少）為特征。該病有兩種病理生理學(xué)機(jī)制，即：傳輸障礙和排便障礙。兩者本質(zhì)上不同，但存在重疊，前者可能繼發(fā)于后者，后者有時(shí)也繼發(fā)于前者6。根據(jù)導(dǎo)致便秘的腸道及肛門直腸功能和動(dòng)力特點(diǎn)，將便秘分為3型,即慢傳輸型便秘(slow transit constipation,STC),出口梗阻型便秘(out let obstructive constipation,OOC)和混合型便秘(MIX)。 2、可供選擇的治療手段 2.1已上市常用治療藥物 目前，常規(guī)用于慢性便秘的藥物主要有輕瀉劑（容積性、滲透性、刺激性）、促動(dòng)力劑、膳食纖維及纖維制劑幾大類。這些藥物通過(guò)不同的機(jī)制達(dá)到排便的目的,但都存在不同方面的安全性和有效性問題，如：長(zhǎng)期應(yīng)用刺激性瀉藥可造成便秘的頑固性和復(fù)雜性,而且長(zhǎng)此以往可能造成瀉藥結(jié)腸、腸道黑病變等；促動(dòng)力藥西沙必利由于其帶來(lái)的心血管安全性問題已退出市場(chǎng)；膳食纖維/纖維制劑對(duì)于不同嚴(yán)重程度的便秘患者癥狀的改善作用尚未被一致認(rèn)可。 一項(xiàng)基于證據(jù)的研究對(duì)目前臨床常用便秘治療手段的證據(jù)等級(jí)和推薦水平進(jìn)行了調(diào)研和分析7，具體結(jié)果如下表所示： 便秘治療的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)將文獻(xiàn)的證據(jù)效力分為3個(gè)等級(jí):級(jí):眾多設(shè)計(jì)及完成良好的試驗(yàn)均得到了一致的結(jié)果,證據(jù)充分;級(jí):證據(jù)相對(duì)充分;級(jí):證據(jù)不充分。將便秘治療藥物的推薦等級(jí)分為5級(jí):A級(jí):有充分的證據(jù)推薦該藥物治療便秘;B級(jí):有相對(duì)充分的證據(jù)推薦該藥物治療便秘;C級(jí):推薦使用該藥或反對(duì)使用該藥的證據(jù)都不充分;D級(jí):有相對(duì)充分的證據(jù)反對(duì)使用該藥;E級(jí):有充分的證據(jù)反對(duì)使用該藥。 上述結(jié)果顯示，目前國(guó)內(nèi)臨床所用便秘治療藥物中，證據(jù)等級(jí)達(dá)到A級(jí)，推薦水平為I級(jí)的藥物僅有聚乙二醇一種。因此，臨床需要具有確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更為有效且安全的藥物用于慢性便秘的治療。 2.2國(guó)外上市的新產(chǎn)品 近年來(lái)，國(guó)際上一些制藥公司陸續(xù)開發(fā)了一些治療慢性便秘的新藥，包括：魯比前列酮（氯離子通道激動(dòng)劑，2006年1月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市）、普蘆卡必利（五羥色胺（5-HT4）受體激動(dòng)劑，2009年10月獲準(zhǔn)在歐盟上市）以及Linaclotide（鳥苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑，2012年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市）。 基于這三個(gè)品種已完成的臨床試驗(yàn)證據(jù)，世界胃腸組織對(duì)其推薦水平和證據(jù)等級(jí)進(jìn)行了評(píng)估6，具體如下表： 在我國(guó)，這三個(gè)產(chǎn)品均未上市，其中普蘆卡必利和魯比前列酮目前已處于申報(bào)進(jìn)口階段。 目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏有關(guān)慢性功能性便秘治療藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)指南，因此，本文將結(jié)合疾病特點(diǎn)、新藥審評(píng)情況、國(guó)外此類治療藥物關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的調(diào)研8-9，對(duì)慢性便秘治療藥物臨床研發(fā)的考慮要點(diǎn)進(jìn)行初步探討，以期為研發(fā)者提供參考。 3、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)的考慮 3.1患者特征及入選條件 根據(jù)羅馬III標(biāo)準(zhǔn)，功能性便秘的定義為：診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月,近3個(gè)月癥狀有下列特點(diǎn):（1）必須符合以下兩點(diǎn)或兩點(diǎn)以上:至少25%的排便感到費(fèi)力；至少25%的排便為塊狀便或硬便；至少25%的排便有不盡感；至少25%的排便有肛門直腸梗阻感/阻塞感；至少25%的排便需以手法幫助(如以手指幫助排便、盆底支持)；每周排便3次；(2)不使用瀉劑時(shí)幾乎無(wú)松軟便；(3)沒有足夠的證據(jù)診斷IBS。 因此，試驗(yàn)中患者入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合上述條件，同時(shí)需排除其它因器質(zhì)性疾病、系統(tǒng)性疾病和藥物因素引起的便秘。 3.2試驗(yàn)設(shè)計(jì) 應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、平行組對(duì)照的臨床試驗(yàn)。 試驗(yàn)需包括2周的不服用藥物的導(dǎo)入階段以確認(rèn)患者是否存在便秘并符合入組標(biāo)準(zhǔn)。導(dǎo)入階段開始時(shí)應(yīng)將所有正在服用的瀉藥停藥，并告知受試者試驗(yàn)期間不要改變飲食習(xí)慣或生活方式。 考慮到基線期的疾病嚴(yán)重程度以及先前使用的瀉劑，如果患者連續(xù)3天或3天以上沒有排便，則允許患者服用瀉劑(如：比沙可啶)作為急救藥物。 在隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究期間,受試者需要以日志的形式記錄研究藥物和急救藥物，及與排便相關(guān)的信息。 3.3對(duì)照選擇 慢性便秘發(fā)病原因復(fù)雜，存在一定精神因素的影響，故為顯示新藥的確切療效，需采用安慰劑對(duì)照。同時(shí)，為了支持新藥在慢性便秘治療中具有一線地位，需要證明該藥物對(duì)比臨床標(biāo)準(zhǔn)治療具有同樣或更好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，但選擇陽(yáng)性對(duì)照藥時(shí)需采用具有確切臨床試驗(yàn)證據(jù)的產(chǎn)品。 3.4療效指標(biāo)/終點(diǎn) 主要有效性終點(diǎn)：平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）次數(shù)3次的受試者比例。這個(gè)終點(diǎn)綜合了一個(gè)可測(cè)量終點(diǎn)(自發(fā)排便的次數(shù))和一個(gè)患者對(duì)排便是否完全的定性評(píng)價(jià)。 次要療效終點(diǎn)： 從臨床角度認(rèn)為，每周一次SCBM的改善即具有臨床相關(guān)性，而對(duì)患者而言，癥狀改善以及對(duì)治療的整體滿意度可能是最相關(guān)的療效測(cè)定結(jié)果。因此次要終點(diǎn)應(yīng)評(píng)價(jià)這些方面，特別考慮包括已驗(yàn)證的疾病特異性癥狀(便秘患者便秘癥狀評(píng)價(jià)表PAC-SYM)和生活質(zhì)量(便秘患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)表PAC-QOL)問卷。因此，次要療效終點(diǎn)可考慮選擇以下終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估： -與基線相比，平均每周增加1次或1次以上自發(fā)完全排便患者比例； -每周自發(fā)性完全排便，自發(fā)性排便及所有排便運(yùn)動(dòng)的平均次數(shù)。 -首次服用該藥物后至自發(fā)完全排便的時(shí)間，及第一周達(dá)到平均每周3次或3次以上自發(fā)完全排便的時(shí)間。 -急救藥（如：比沙可啶）每周平均使用數(shù)量及雙盲治療期內(nèi)總體使用數(shù)量。 -每周不用力、有完全排空感，且大便為正常硬度（布里斯托3-4級(jí)）的平均次數(shù)及患者比例。 -通過(guò)受試者總體評(píng)價(jià)PAC-SYM問卷評(píng)分評(píng)價(jià)便秘癥狀的改善及滿意度。 -研究者對(duì)治療有效性的總體評(píng)價(jià) 3.5研究持續(xù)時(shí)間 通常應(yīng)進(jìn)行至少12周的治療以顯示其確切療效。由于慢性便秘的治療可能需要長(zhǎng)期給藥，因此需要提供大樣本、具有代表性的患者群體經(jīng)過(guò)足夠長(zhǎng)時(shí)間治療的數(shù)據(jù)，以觀察長(zhǎng)期療效和安全性。通常需考慮至少12個(gè)月的研究。此外，建議評(píng)估停藥一段時(shí)間后再次用藥對(duì)有效性的影響。 3.6安全性評(píng)價(jià) 監(jiān)測(cè)不良事件(AE)的發(fā)生情況，關(guān)注該AE的嚴(yán)重性、嚴(yán)重程度、周期和持續(xù)時(shí)間，并根據(jù)發(fā)生率與安慰劑的比較情況、生物學(xué)可能性、劑量暴露關(guān)系來(lái)評(píng)定其與藥物的相關(guān)性。尋找嚴(yán)重的、明顯由藥物誘導(dǎo)的、無(wú)藥物治療時(shí)不常見的或由于藥物的藥理學(xué)性質(zhì)而導(dǎo)致的AE。評(píng)價(jià)在臨床研究中收集的所有實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)以及其它安全性數(shù)據(jù)(如生命體征、ECG等)，關(guān)注平均值、變化方式和報(bào)告為AE的實(shí)驗(yàn)室異常。評(píng)價(jià)重要內(nèi)在因素，如性別、年齡對(duì)藥物安全性特征的影響。 需特別關(guān)注對(duì)藥物作用機(jī)制相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)、藥物對(duì)于心血管安全性的評(píng)估等，關(guān)于心血管安全性需在試驗(yàn)早期進(jìn)行全面的QT/QTc間期影響研究，并根據(jù)研究結(jié)果考慮后續(xù)臨床試驗(yàn)對(duì)于心血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估設(shè)計(jì)來(lái)充分評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。 3.7特殊人群的評(píng)價(jià) 因?yàn)槁员忝囟喟l(fā)于65歲以上人群，且老年人由于存在其它潛在疾病和其它藥物使用率均較高，通常是更脆弱的群體。因此，有必要考慮就老年人進(jìn)行單獨(dú)的藥代/藥效、適當(dāng)?shù)膭┝刻剿骷按_證性臨床試驗(yàn)以支持其用于該人群的安全有效性。 以上觀點(diǎn)僅代表當(dāng)前認(rèn)識(shí)，歡迎業(yè)界和研究者交流探討。參考文獻(xiàn)：1.Locke GR,Pemberton JH,Phillips SF.AGA technical review on constipation.American Gastroenterological Association.Gastroenterology 2000;119:1766-17782.Higgins PD,Johanson JF.Epidemiology of constipation in North America:a systematic review.Am J Gastroenterol 2004;99:750-7593.Pare P,Ferrazzi S,Thomp sonWG,et al.An epidemiological survey of constipation in Canada:definitions,rates,demographics,and p redictors of health care seekingJ.Am J Gratroenterol,2001,96(11):3130-3137.4.林三仁?！凹訌?qiáng)慢性便秘的研究切實(shí)解決臨床迫切需要解決的問題”。中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2004年4月第24卷第4期，193.5.Wald A,et al.The burden of constipation on quality of life:results of a multinational survey.Aliment Pharmacol Ther 2007;26:227-236.6.2010 世界胃腸組織全球指南，便秘: 全球的觀點(diǎn)。7.Rao SS,Constipation:evaluation and treatment of colonic and anorectal