藥物的雜質(zhì)檢查.doc

精品文檔章 節(jié)名 稱第四章 藥物的雜質(zhì)檢查授 課安 排授 課時(shí) 數(shù)2授 課時(shí) 間第三周授 課方 法講授授 課 教 具多媒體教 學(xué)目 的1、 了解藥物雜質(zhì)的來(lái)源和分類；2、 掌握藥物雜質(zhì)的檢查方法。教 學(xué)重 點(diǎn)明確藥物的一般性雜質(zhì)檢查的原理、檢查方法及檢查條件；教 學(xué)難 點(diǎn)藥物一般性雜質(zhì)檢查的原理、檢查方法；項(xiàng)目4 一般性雜質(zhì)檢查一、 概述藥物的雜質(zhì)是指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人健康有害的物質(zhì)?？赡苁怯卸靖弊饔玫奈镔|(zhì)或者是本身無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)，同時(shí)把本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)也稱藥物的雜質(zhì)。1.雜質(zhì)的來(lái)源雜質(zhì)的來(lái)源，主要有兩個(gè)：生產(chǎn)過(guò)程和貯藏過(guò)程(1)生產(chǎn)過(guò)程由生產(chǎn)過(guò)程中引入。（精制未能完全除去，原料不純或存在反應(yīng)不完全，中間產(chǎn)物與副產(chǎn)物）。例如：原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物；試劑、溶劑、催化劑類；生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來(lái)的雜質(zhì)。藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)，常常是由于原料不純或反應(yīng)不完全，以及中間產(chǎn)物和反應(yīng)的副產(chǎn)物存在，在精制時(shí)未能按要求的標(biāo)準(zhǔn)除去。此外，與生產(chǎn)器皿的接觸也會(huì)不同程度地引入重金屬及砷鹽等。例如，用水楊酸為原料合成阿司匹林時(shí)，由于反應(yīng)不完全，可能引入水楊酸雜質(zhì)。從植物原料中提取分離藥物，由于植物中常會(huì)含有與產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)相似或不相似的物質(zhì)，在提取過(guò)程中分離不完全而引入產(chǎn)品中。如從阿片中提取嗎啡時(shí)，從原料中可能引入其他生物堿。在藥物生產(chǎn)過(guò)程中常需加入試劑、溶劑或催化劑，由于溶解度、吸附、吸留、共沉淀、混晶生成等原因，不可能完全除去，使產(chǎn)品中存在有關(guān)雜質(zhì)。如使用酸性或堿性試劑處理后，可能使產(chǎn)品中帶有酸性或堿性雜質(zhì)；用有機(jī)溶劑提取或精制后，在產(chǎn)品中就可能有殘留有機(jī)溶劑。中國(guó)藥典中規(guī)定必須檢查藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入的有害有機(jī)溶劑（如苯、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶等）的殘留量。藥物在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，也可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)。如鹽酸普魯卡因注射劑在高溫滅菌過(guò)程中，可能水解為對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此中國(guó)藥典中鹽酸普魯卡因原料藥不檢查對(duì)氨基苯甲酸，而注射劑要檢查此雜質(zhì)。藥物的純度，是指藥物的純凈程度。藥物的雜質(zhì)檢查是控制藥物純度的重要方面，也稱為純度檢查。是反映藥品質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)。藥物純度的評(píng)定：通?？蓮乃幬锏慕Y(jié)構(gòu)、外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定等方面。藥物的純度和化學(xué)試劑的純度在要求上不同：一般化學(xué)試劑不考慮雜質(zhì)的生理作用，其雜質(zhì)限量只是從可能引起的化學(xué)變化上的影響來(lái)規(guī)定。故一般情況下不能與臨床用藥的純度互相代替。藥物只有合格品與不合格品；一般化學(xué)試劑分為4個(gè)等級(jí)（基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純（GR）、分析純（AR）、化學(xué)純（CP）、色譜純、光譜純。）隨著分離檢測(cè)技術(shù)的提高，通過(guò)對(duì)藥物純度的考察，能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)藥物中存在的某些雜質(zhì)對(duì)療效的影響或其具有的毒副作用。且隨著生產(chǎn)原料的改變及生產(chǎn)方法與工藝的改進(jìn)，對(duì)于藥物中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目或限量要求也就有相應(yīng)的改變或提高?？傊瑢?duì)于藥物的純度要求不是一成不變的，而是隨著臨床應(yīng)用的實(shí)踐和分析測(cè)試技術(shù)的發(fā)展，不斷改進(jìn)，使之更趨完善。（2）貯藏過(guò)程在貯藏過(guò)程中產(chǎn)生。（貯藏過(guò)程外界條件影響，或因微生物的作用，發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化，產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)）。易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等；易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等。藥物在貯存過(guò)程中受外界條件的影響而產(chǎn)生有關(guān)雜質(zhì)，如在溫度、濕度、微生物、時(shí)間等因素的影響和作用下，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、發(fā)霉等變化，使藥物中產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)。水解反應(yīng)是藥物最容易發(fā)生的變質(zhì)反應(yīng)。苷類、鹵烴類、酯類、酰脲類、酰肼類、酰胺類結(jié)構(gòu)的藥物，在水分的存在下容易水解。具有酚羥基、巰基、芳香第一胺基、肼基、醛基以及長(zhǎng)鏈共軛雙鍵等結(jié)構(gòu)的藥物，在空氣中易被氧化引進(jìn)雜質(zhì)而使這些藥物降效或失效，甚至產(chǎn)生毒性。如麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣的作用下，易氧化分解為醛及有毒的過(guò)氧化物，藥典規(guī)定啟封后在24小時(shí)內(nèi)使用。在溫度、光照等因素的影響下，還可使一些藥物產(chǎn)生異構(gòu)化反應(yīng)。在水分、溫度適宜的條件下，微生物能使某些藥物變質(zhì)。2.雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按來(lái)源分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)一般雜質(zhì)：是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)，如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘?jiān)取Ｒ话汶s質(zhì)其檢查方法收載在中國(guó)藥典的附錄中。 特殊雜質(zhì)：指某一個(gè)或某一類藥物的生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國(guó)藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。藥物中的雜質(zhì)按性質(zhì)分為信號(hào)雜質(zhì)和有害雜質(zhì)信號(hào)雜質(zhì)：本身無(wú)害，但其含量多少可以反映出藥物的純度水平，如含量過(guò)多，表明藥物的純度差，提示藥物的生產(chǎn)工藝不合理或生產(chǎn)控制存在問(wèn)題。如：氯化物、硫酸鹽。有害雜質(zhì)：對(duì)人體有害，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)嚴(yán)格加以控制，以保證用藥安全。如：重金屬、砷鹽、氟化物等。有害雜質(zhì)，如重金屬、砷鹽、氰化物等，對(duì)人體有害，在藥品標(biāo)準(zhǔn)中必須嚴(yán)格控制。二、 藥物的雜質(zhì)檢查方法從藥物中雜質(zhì)產(chǎn)生的影響來(lái)考慮，雜質(zhì)的含量越少越好，但若要將雜質(zhì)完全除去，勢(shì)必造成生產(chǎn)上操作處理的困難，增加生產(chǎn)成本，降低收效，在經(jīng)濟(jì)上加重患者的負(fù)擔(dān)。另一方面要除盡雜質(zhì)，對(duì)藥物的效用、貯存、調(diào)劑上也沒(méi)有必要，而且也不能完全除盡雜質(zhì)。所謂的純是相對(duì)的，只要藥物中的雜質(zhì)含量在一定的限度內(nèi)，對(duì)人體不產(chǎn)生毒害，不影響藥物的療效和穩(wěn)定性，就可供醫(yī)療保健用。雜質(zhì)的限量是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。藥典規(guī)定的雜質(zhì)檢查主要為限量檢查。檢查時(shí)，一般不需測(cè)出雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量，只要雜質(zhì)的含量控制在限量范圍內(nèi)，即為合格。1. 檢查方法藥物中雜質(zhì)的限量控制有三種方法：對(duì)照法、靈敏度法和比較法。對(duì)照法應(yīng)用廣泛。對(duì)照法系取一定量被測(cè)雜質(zhì)的純物質(zhì)或?qū)φ掌放涑蓸?biāo)準(zhǔn)溶液，與一定量供試品配成的供試液經(jīng)同樣處理后，比較二者的反應(yīng)結(jié)果，從而確定所含雜質(zhì)是否超過(guò)限量規(guī)定。使用此類方法時(shí)，需注意平行原則，供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)在完全相同的條件下反應(yīng)，如加入的試劑、反應(yīng)的溫度、放置的時(shí)間等均應(yīng)相同。只有這樣，反應(yīng)的結(jié)果才有可比性。靈敏度法即在供試品溶液中加入試劑，在一定條件下反應(yīng)，觀察有無(wú)正反應(yīng)出現(xiàn)，以不出現(xiàn)正反應(yīng)為合格，即以該檢測(cè)條件下反應(yīng)的靈敏度來(lái)控制雜質(zhì)限量。如純化水中氯化物的檢查是在50ml樣品中加入稀硝酸和硝酸銀試液，不得發(fā)生渾濁。本法不需對(duì)照品。含量測(cè)定法對(duì)某些測(cè)定數(shù)值（如pH值、熾灼殘?jiān)?、干燥失重量、吸收度等）要求不得超過(guò)其限量值或范圍。如注射用青霉素鈉在105干燥減失重量不得過(guò)1.0%。本法不需對(duì)照品。雜質(zhì)的限量通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾來(lái)表示。對(duì)危害人體健康，影響藥物穩(wěn)定性的雜質(zhì)，必須嚴(yán)格控制其限量。如砷對(duì)人體有毒，其限量規(guī)定較嚴(yán)，一般不超過(guò)百萬(wàn)分之十。2. 制定雜質(zhì)檢查項(xiàng)目和雜質(zhì)限量的原則凡是影響療效和對(duì)人體健康有害的雜質(zhì)均應(yīng)制定相應(yīng)的檢查項(xiàng)目和限量。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的雜質(zhì)限量是指正常生產(chǎn)和儲(chǔ)藏過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)；制定雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目和限量要不斷完善和提高；雜志項(xiàng)目和限量的制定要有