非酒精性脂肪肝病發(fā)病機制的研究進展.doc

非酒精性脂肪肝病發(fā)病機制的研究進展/【摘要】 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前臨床上最為常見的肝病之一, 其病因及發(fā)病機制均復雜, 胰島素抵抗(IR)、氧化應激與脂質過氧化物可能是其病因的關鍵環(huán)節(jié)，其他因素如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子等多種脂肪因子在非酒精性脂肪肝的形成、炎性改變及纖維化的過程中發(fā)揮了重要作用。有關這方面的研究很多,文章對此作一闡述?！娟P鍵詞】 非酒精性脂肪肝病;胰島素抵抗;游離脂肪酸非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史肝實質細胞脂肪性變和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合癥。病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化，最后可能演變成肝硬化和肝癌。隨著社會經濟的發(fā)展，人民生活水平的日益提高，NAFLD的發(fā)病率逐年增加，已成為一種危害人類健康的常見的慢性肝臟疾病。全球流行病學調查表明，成人的NAFLD發(fā)病率為20%33%，肥胖或2型糖尿病患者中NAFLD發(fā)病率達到75%1，2。近年來，我國的NAFLD發(fā)病率明顯上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。為了有效防治NAFLD的發(fā)生，目前對其研究很多，但NAFLD發(fā)病具體機制尚未清楚，本文對近年來在NAFLD發(fā)病中IR和氧化應激及脂質過氧化損傷等方面的作用綜述如下，旨在探討NAFLD的發(fā)病機制。1二次打擊理論目前認為，NAFLD最常見的3個相關因素為肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病，與高血壓病、動脈粥樣硬化、冠心病等均屬于代謝綜合征的范疇，其“共同土壤”就是胰島素抵抗(insulin-resistance， IR) 13。IR是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)。現(xiàn)代研究提出的有關NAFLD發(fā)病機制的“二次打擊”或“多重打擊”理論認為35，IR導致肝臟的脂肪沉積，成為NAFLD發(fā)病中的首次打擊;而在此基礎上發(fā)生的氧化應激和脂質過氧化損傷，成為NAFLD發(fā)病中的第二次打擊，從而導致肝臟的炎癥。脂肪性肝炎的持續(xù)存在，即炎癥-壞死的循環(huán)，或其它因素的打擊，造成肝臟細胞外基質的合成大于降解，從而形成進展性纖維化。1.1IR與NAFLD的關系脂代謝紊亂、IR及NAFLD之間存在著一個復雜因果關系，IR在NAFLD的發(fā)病過程中起著重要作用。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)6，7，NAFLD患者與正常對照組相比，血清胰島素、胰島素抵抗指數顯著性增高，提示NAFLD患者存在明顯的胰島素抵抗。研究表明NAFLD患者雖有IR，但在不同程度NAFLD患者間無差異，提示IR可能是NAFL的原發(fā)病理改變，而非繼發(fā)性改變，其在NAFLD發(fā)病過程中起著重要的作用。IR引起NAFLD的主要原因是脂質過多和高胰島素血癥。IR時脂蛋白脂酶活性及脂肪合成能力減弱，可導致脂肪組織分解釋放游離脂肪酸(FFA)增多，并進入肝臟組織，同時進食后的脂質也以脂肪酸的形式被肝臟攝取，使肝臟甘油三酯(TG)的合成明顯增多，TG在微粒體轉運蛋白(MTP)催化的反應中，與載脂蛋白B100(ApoB-100)結合轉化為極低密度脂蛋白(VLDL)。當TG的形成超過其輸出以及VLDL的合成障礙時，就會影響TG轉運出肝，TG便蓄積在肝內8，形成脂肪肝。脂肪儲存過多的肝臟，血脂代謝紊亂導致細胞膜結構、功能異常，肝細胞表面胰島素受體數目減少且出現(xiàn)受體缺陷，從而使肝細胞對胰島素的敏感性、反應性降低。多數報道認為，高TG血癥的FFA增多，干擾了胰島素在周圍組織中與受體結合，使胰島素作用下降，并產生IR。增多的FFA又可通過抑制胰島素的信號轉導，減少胰島素的清除，加重IR9。而高胰島素血癥通過增加糖降解，增加脂肪酸的合成，又可減少ApoB-100的合成，增加脂類物質在肝臟的蓄積。以上因素綜合作用造成了NAFLD患者出現(xiàn)IR，IR又通過上述機制誘發(fā)NAFLD，而形成IR和AFLD之間的惡性循環(huán)。1.2氧應激及脂質過氧化損傷與NAFLD 氧應激與脂質過氧化是非酒精性脂肪肝受到第二次打擊進一步發(fā)展的重要因素。在肝臟中FFA可能是氧化應激和隨后產生脂質過氧化的根源。外源性高脂飲食使血清FFA增加，肝對FFA攝取的增加使線粒體氧化速度代償性加快，進而增加了反應性氧化物(ROS)的產出10。當肝細胞內ROS的產生及其作用超過抗氧化系統(tǒng)清除能力時便產生氧應激11。ROS刺激花生四烯酸的代謝，產生白三烯等類脂質，觸發(fā)鏈式過氧化反應產生脂質過氧化物(LPO)如丙二醛(MDA)和4-羥基壬醇。LPO能趨化中性粒細胞(炎癥壞死)、刺激肝星狀細胞(纖維化)和上調轉化生長因子(transforming growth factor TGF-)，這些物質又可改變線粒體DNA，也能與線粒體蛋白反應抑制氧化呼吸鏈上的電子傳遞，進一步使ROS、脂質過氧化產物的產生增加，受到損害的線粒體能產生氧應激，而氧應激又加劇線粒體的損害作用，形成一個惡性循環(huán)。氧應激/脂質過氧化發(fā)生可直接損傷生物膜，引起線粒體跨膜電位的喪失，導致線粒體腫脹、破裂，最終導致細胞壞死。同時MDA釋放增多，MDA可吸引炎性細胞浸潤肝組織，并導致細胞蛋白質形成交鏈聚合，造成肝臟生化和結構的破壞。星狀細胞增加膠原蛋白的合成，而導致肝纖維化。因此，研究者認為當肝細胞氧化應激反應所產生的損害超過肝臟自身防御能力時，肝臟就會從單純脂肪變發(fā)展成為NAFLD。2其他因素與NAFLDNAFLD的發(fā)病機制十分復雜，經研究它還與人的瘦素、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、細胞色素氧化酶等因素密切相關。有研究者探討了NAFLD發(fā)病中基因的作用，闡明了瘦素基因、細胞色素P450基因、脂聯(lián)素基因、腫瘤壞死因子基因、脂肪酸轉運蛋白基因和解偶聯(lián)蛋白基因在NAFLD發(fā)病中的分子機制12，認為上述因素在NAFLD的形成、炎性改變及纖維化發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。除此之外，血流動力學改變、鐵超載等可能也參與NAFLD的形成。已有動物實驗證實高脂血癥常伴發(fā)肝損傷，肝臟損傷也伴有血流變異常13。兩者互為因果，相互作用。而鐵超載在NAFLD的發(fā)病機制中的作用尚存在爭議。Bacon首次報道在許多NAFLD的病人中存在血清鐵水平升高、鐵超載的現(xiàn)象。而另一研究表明，鐵超載并不是NAFLD的危險因素14。高鐵血癥只存在于40%的NAFLD的病人中，轉鐵飽和度僅在5%的病人中增加，而且發(fā)現(xiàn)血清鐵、轉鐵飽和度和肝臟鐵沉積不能作為非酒精性脂肪肝的危險因素。3展望NAFLD的發(fā)病機制具有多樣性，除上述因素外，還受遺傳、環(huán)境、免疫和藥物等因素影響，其研究仍有廣闊的空間。動物模型是研究人類疾病的重要手段，目前非酒精性脂肪肝的動物模型，國內外已有很多報道，但建立與人類非酒精性脂肪肝發(fā)病機制相類似的動物模型，仍然是亟待解決的難題14。因此建立與臨床發(fā)病過程非常相似的具有胰島素抵抗、肥胖和彌漫性非酒精性脂肪肝等代謝綜合癥特征的小鼠模型，尋找誘發(fā)NAFLD的重要靶點，探索IR合并NAFLD的治療的途徑，為預防和治療NAFLD提供新的科學依據和策略，仍是研究的熱點?！緟⒖嘉墨I】1Atul Luthra,Priyanka Nigam，Anoop Misra.Metabolic correlation and management strategies of non-alcoholic fatty liver disease: An Asian Indian perspectiveJ. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews, 2007, 1:279.2Farrell GC，Larter CZ. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: From Steatosis to CirrhosisJ.Hepatology, 2006, 43:S99.3Solga S, Alkhuraishe AR, Clark JM, et al. Dietary composition and nonalcoholic fatty liver diseaseJ.Dig. Dis. Sci. 2004, 49:1578.4范建高，曾民德.代謝綜合癥與脂肪性肝病M. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：204.5王倩，管小琴.非酒精性脂肪肝病與胰島素抵抗J.中國臨床康復, 2006, 36(10):149.6梁冰，陳曦，劉雙燕，等.非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的關系J.臨床肝病雜志,2006，22(3)：213.7關靜，楊瑛，劉獻成，等.非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的關系研究J.中國醫(yī)師雜志，2006，8(1)：100.8Sanyal AJ. Insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis fat or fictionJ.Am J G astroentero,2001, 96(2): 274.9SANYAL AJ. Mechanisms of disease: pathogenesis of non-alcoholic fatty liver diseaseJ.Gastroenterol Hepatol,2005,2(1):46.10Sanyal AJ, Campbell-sargent C, Mirshahi F, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalitiesJ.Gasteroenterology, 2001, 120(5): 1183.11曾民德.脂肪肝發(fā)病機制及其“二次打擊”的假設J.中華消化雜志, 2