非酒精性脂肪肝病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.doc

非酒精性脂肪肝病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展/【摘要】 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前臨床上最為常見的肝病之一, 其病因及發(fā)病機(jī)制均復(fù)雜, 胰島素抵抗(IR)、氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化物可能是其病因的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其他因素如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子等多種脂肪因子在非酒精性脂肪肝的形成、炎性改變及纖維化的過程中發(fā)揮了重要作用。有關(guān)這方面的研究很多,文章對此作一闡述。【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪肝病;胰島素抵抗;游離脂肪酸非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪性變和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合癥。病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化，最后可能演變成肝硬化和肝癌。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的日益提高，NAFLD的發(fā)病率逐年增加，已成為一種危害人類健康的常見的慢性肝臟疾病。全球流行病學(xué)調(diào)查表明，成人的NAFLD發(fā)病率為20%33%，肥胖或2型糖尿病患者中NAFLD發(fā)病率達(dá)到75%1，2。近年來，我國的NAFLD發(fā)病率明顯上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。為了有效防治NAFLD的發(fā)生，目前對其研究很多，但NAFLD發(fā)病具體機(jī)制尚未清楚，本文對近年來在NAFLD發(fā)病中IR和氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷等方面的作用綜述如下，旨在探討NAFLD的發(fā)病機(jī)制。1二次打擊理論目前認(rèn)為，NAFLD最常見的3個(gè)相關(guān)因素為肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病，與高血壓病、動脈粥樣硬化、冠心病等均屬于代謝綜合征的范疇，其“共同土壤”就是胰島素抵抗(insulin-resistance， IR) 13。IR是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。現(xiàn)代研究提出的有關(guān)NAFLD發(fā)病機(jī)制的“二次打擊”或“多重打擊”理論認(rèn)為35，IR導(dǎo)致肝臟的脂肪沉積，成為NAFLD發(fā)病中的首次打擊;而在此基礎(chǔ)上發(fā)生的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷，成為NAFLD發(fā)病中的第二次打擊，從而導(dǎo)致肝臟的炎癥。脂肪性肝炎的持續(xù)存在，即炎癥-壞死的循環(huán)，或其它因素的打擊，造成肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的合成大于降解，從而形成進(jìn)展性纖維化。1.1IR與NAFLD的關(guān)系脂代謝紊亂、IR及NAFLD之間存在著一個(gè)復(fù)雜因果關(guān)系，IR在NAFLD的發(fā)病過程中起著重要作用。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)6，7，NAFLD患者與正常對照組相比，血清胰島素、胰島素抵抗指數(shù)顯著性增高，提示NAFLD患者存在明顯的胰島素抵抗。研究表明NAFLD患者雖有IR，但在不同程度NAFLD患者間無差異，提示IR可能是NAFL的原發(fā)病理改變，而非繼發(fā)性改變，其在NAFLD發(fā)病過程中起著重要的作用。IR引起NAFLD的主要原因是脂質(zhì)過多和高胰島素血癥。IR時(shí)脂蛋白脂酶活性及脂肪合成能力減弱，可導(dǎo)致脂肪組織分解釋放游離脂肪酸(FFA)增多，并進(jìn)入肝臟組織，同時(shí)進(jìn)食后的脂質(zhì)也以脂肪酸的形式被肝臟攝取，使肝臟甘油三酯(TG)的合成明顯增多，TG在微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)催化的反應(yīng)中，與載脂蛋白B100(ApoB-100)結(jié)合轉(zhuǎn)化為極低密度脂蛋白(VLDL)。當(dāng)TG的形成超過其輸出以及VLDL的合成障礙時(shí)，就會影響TG轉(zhuǎn)運(yùn)出肝，TG便蓄積在肝內(nèi)8，形成脂肪肝。脂肪儲存過多的肝臟，血脂代謝紊亂導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、功能異常，肝細(xì)胞表面胰島素受體數(shù)目減少且出現(xiàn)受體缺陷，從而使肝細(xì)胞對胰島素的敏感性、反應(yīng)性降低。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，高TG血癥的FFA增多，干擾了胰島素在周圍組織中與受體結(jié)合，使胰島素作用下降，并產(chǎn)生IR。增多的FFA又可通過抑制胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少胰島素的清除，加重IR9。而高胰島素血癥通過增加糖降解，增加脂肪酸的合成，又可減少ApoB-100的合成，增加脂類物質(zhì)在肝臟的蓄積。以上因素綜合作用造成了NAFLD患者出現(xiàn)IR，IR又通過上述機(jī)制誘發(fā)NAFLD，而形成IR和AFLD之間的惡性循環(huán)。1.2氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷與NAFLD 氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化是非酒精性脂肪肝受到第二次打擊進(jìn)一步發(fā)展的重要因素。在肝臟中FFA可能是氧化應(yīng)激和隨后產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化的根源。外源性高脂飲食使血清FFA增加，肝對FFA攝取的增加使線粒體氧化速度代償性加快，進(jìn)而增加了反應(yīng)性氧化物(ROS)的產(chǎn)出10。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生及其作用超過抗氧化系統(tǒng)清除能力時(shí)便產(chǎn)生氧應(yīng)激11。ROS刺激花生四烯酸的代謝，產(chǎn)生白三烯等類脂質(zhì)，觸發(fā)鏈?zhǔn)竭^氧化反應(yīng)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物(LPO)如丙二醛(MDA)和4-羥基壬醇。LPO能趨化中性粒細(xì)胞(炎癥壞死)、刺激肝星狀細(xì)胞(纖維化)和上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor TGF-)，這些物質(zhì)又可改變線粒體DNA，也能與線粒體蛋白反應(yīng)抑制氧化呼吸鏈上的電子傳遞，進(jìn)一步使ROS、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，受到損害的線粒體能產(chǎn)生氧應(yīng)激，而氧應(yīng)激又加劇線粒體的損害作用，形成一個(gè)惡性循環(huán)。氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化發(fā)生可直接損傷生物膜，引起線粒體跨膜電位的喪失，導(dǎo)致線粒體腫脹、破裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。同時(shí)MDA釋放增多，MDA可吸引炎性細(xì)胞浸潤肝組織，并導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)形成交鏈聚合，造成肝臟生化和結(jié)構(gòu)的破壞。星狀細(xì)胞增加膠原蛋白的合成，而導(dǎo)致肝纖維化。因此，研究者認(rèn)為當(dāng)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的損害超過肝臟自身防御能力時(shí)，肝臟就會從單純脂肪變發(fā)展成為NAFLD。2其他因素與NAFLDNAFLD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，經(jīng)研究它還與人的瘦素、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、細(xì)胞色素氧化酶等因素密切相關(guān)。有研究者探討了NAFLD發(fā)病中基因的作用，闡明了瘦素基因、細(xì)胞色素P450基因、脂聯(lián)素基因、腫瘤壞死因子基因、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因和解偶聯(lián)蛋白基因在NAFLD發(fā)病中的分子機(jī)制12，認(rèn)為上述因素在NAFLD的形成、炎性改變及纖維化發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。除此之外，血流動力學(xué)改變、鐵超載等可能也參與NAFLD的形成。已有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)高脂血癥常伴發(fā)肝損傷，肝臟損傷也伴有血流變異常13。兩者互為因果，相互作用。而鐵超載在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中的作用尚存在爭議。Bacon首次報(bào)道在許多NAFLD的病人中存在血清鐵水平升高、鐵超載的現(xiàn)象。而另一研究表明，鐵超載并不是NAFLD的危險(xiǎn)因素14。高鐵血癥只存在于40%的NAFLD的病人中，轉(zhuǎn)鐵飽和度僅在5%的病人中增加，而且發(fā)現(xiàn)血清鐵、轉(zhuǎn)鐵飽和度和肝臟鐵沉積不能作為非酒精性脂肪肝的危險(xiǎn)因素。3展望NAFLD的發(fā)病機(jī)制具有多樣性，除上述因素外，還受遺傳、環(huán)境、免疫和藥物等因素影響，其研究仍有廣闊的空間。動物模型是研究人類疾病的重要手段，目前非酒精性脂肪肝的動物模型，國內(nèi)外已有很多報(bào)道，但建立與人類非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制相類似的動物模型，仍然是亟待解決的難題14。因此建立與臨床發(fā)病過程非常相似的具有胰島素抵抗、肥胖和彌漫性非酒精性脂肪肝等代謝綜合癥特征的小鼠模型，尋找誘發(fā)NAFLD的重要靶點(diǎn)，探索IR合并NAFLD的治療的途徑，為預(yù)防和治療NAFLD提供新的科學(xué)依據(jù)和策略，仍是研究的熱點(diǎn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Atul Luthra,Priyanka Nigam，Anoop Misra.Metabolic correlation and management strategies of non-alcoholic fatty liver disease: An Asian Indian perspectiveJ. 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