靶向治療腫瘤藥物的可能靶點位置.doc

靶向治療腫瘤藥物的可能靶點位置 癌癥的常規(guī)治療手段包括外科手術、化學治療和放射治療?；瘜W治療也被人們成為藥物治療，在癌癥治療中一直發(fā)揮著重要作用，但是其治療效果卻受到其劑量依賴性毒性的影響，目前藥物治療的效果已經進入平臺期。分子靶向治療指以癌癥相關分子作為靶點，將藥物、抗體等有效成分靶向定位于癌細胞及相關成分，從而達到治療癌癥的目的。分子靶向治療具有定向、定位的優(yōu)勢，樂意減少用藥劑量，提高治療效果，減少毒副作用，正成為全世界癌癥治療的研究熱點。在分子靶向治療研究過程中，靶點分子的確具有重要的意義，可以為癌癥的分子靶向治療提供理論和實踐依據。根據靶點分子和癌細胞的位置關系，可分為癌細胞本身靶點分子和癌細胞相關分子兩大類：前者是指靶點分子位于癌細胞上；后者是指那些不在癌細胞上，但卻與癌細胞狀態(tài)有密切關系的靶點分子。1 癌細胞本身靶點分子 根據靶點分子解剖位置可將癌細胞本身靶點分為癌細胞靶點分子、癌細胞質內靶點分子、癌細胞核內靶點分子。1.1 癌細胞膜靶點分子 細胞膜是細胞同外界進行物質能量交換的門戶，同時也是藥物作用于細胞時首先接觸到的部位，細胞膜外表面因此成為選取靶點分子的理想位置。1.1.1 細胞膜受體靶點分子 表皮生長因子受體家族（epidermal growth factor receptor EGFR）包括erbB1(EGFR),erbB2(HER-2)、erbB3(HER-3)和erbB4(HER-4)4類，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內區(qū)3部分組成；胞外區(qū)是配體結合區(qū)，胞內區(qū)有ATP結合位點和酪氨酸激酶區(qū)。EGFR與配體結合后的活化可激活許多下游信號轉導通路，參與癌細胞的增殖、粘附、侵襲、轉移、凋亡和腫瘤血管生成等。研究發(fā)現，很多癌細胞高表達EGFR，如頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌等1。目前，針對EGFR胞外區(qū)的抗體藥物研究比較深入，部分藥物已經市場化，如赫賽汀、西妥昔單抗、泰欣生等。赫賽汀是一種人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER-2的胞外部位。HER-2過表達存在于多種癌組織，包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌等21998年赫賽汀被FDA批準上市用于轉移性乳腺癌的治療，治療效果明顯好于現有的抗乳腺癌藥物，現已成為HER-2高表達的乳腺癌患者的首選治療藥物。2007年FDA批準西妥昔單抗用于結直腸癌治療，后又批準其用于頭頸部鱗癌的治療，后又批準其用于頭頸部鱗癌的治療。泰欣生通用名為重組人源化抗EGFR單克隆抗體，2006年4月獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，是我國第一個人源化抗人EGFR單克隆抗體藥物，與放療聯合用于治療EGFR陽性的期鼻咽癌。1.1.2 細胞膜黏附分子靶點分子 CD20是B細胞重要的分化抗原，表達于95以上正?；驉夯腂細胞表面，一直被認為是B細胞表面特有的標識。 CD20與CD20抗體結合后內化現象不明顯，CD20也不會發(fā)生明顯細胞表面脫落的現象，這使得CD20成為治療B細胞淋巴瘤理想的靶點。1997年、2002年、2003年FDA分別批準CD20抗體類藥物美羅華、澤瓦靈、百克靈上市，對50非霍奇金淋巴瘤患者有治療效果3。 CD52是一種分布比較廣泛的抗原，分布于造血系統的淋巴細胞、單核細胞、嗜酸粒細胞和單核細胞分化的樹突細胞上，很多淋巴系細胞惡性腫瘤和某些急性髓系白血病細胞上也都有CD52抗原不同程度的表達?？笴D52單抗坎帕斯是一種人源化的單抗，2001年獲得FDA批準用于治療難治復發(fā)性B細胞慢性淋巴細胞白血病，緩解率19。 由于膜表面靶點分子具有易接近、易識別等優(yōu)點，因此成為癌癥靶向治療研究的首選靶點分子。目前尚有CD147、CD82、CD317等細胞表面靶點分子處于試驗研究階段。1.2 癌癥細胞質內靶點分子 因為細胞的物質合成、信號轉導等諸多過程都在細胞質內完成，故此類靶點分子也是癌癥靶向治療研究中最多的一類靶點分子。1.2.1 細胞骨架蛋白 骨架蛋白在癌細胞的增生、擴張、轉移過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，因此抑制骨架蛋白功能也成為分子靶向治療重要的研究方向。 微觀在保持細胞形態(tài)、細胞的分裂增殖、細胞器的組成與運輸及信號物質的轉導方向發(fā)揮著重要的作用。以微管為靶點的抗癌藥就是利用其動力學特性，或促進其解聚或抑制其聚合，從而直接影響細胞有絲分裂，并影響細胞的諸多生理功能，使細胞分裂停止于M期。長春瑞濱可抑制微管蛋白聚集，是目前單藥治療非小細胞肺癌最有效的藥物之一。紫杉醇可誘導、促進微管蛋白聚合、微管裝配，防止解聚，使微管穩(wěn)定，從而促進癌細胞的生長。1992紫杉醇被FDA批準作為治療晚期卵巢癌的新藥上市，其半合成衍生物多西紫杉醇于1995年上市，紫杉醇不僅對卵巢癌、子宮癌和乳腺癌有較好的療效，而且對其他多種癌癥療效也十分明顯。1.2.2 功能蛋白 細胞質中有一類具有酶功能的蛋白如酪氨酸蛋白激酶、絲氨酸/絲氨酸蛋白激酶、信號轉導分子、蛋白磷酸酶等，在體內廣泛參與多種信號轉導過程，發(fā)揮重要的生理功能。這些蛋白在癌細胞中常常表達異常，被選為癌癥治療的靶點分子。 功能蛋白靶點分子多屬于信號轉導通路，因為信號轉導通路在癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中常常存在異常，因此成為癌癥靶向治療研究的熱點。很多轉導通路中的蛋白被選為靶向分子，但是由于目前對信號轉導機制了解不夠透徹，信號通路之間形成轉導網絡，各條通路之間相互交叉、相互代償，使得單獨針對信號通路中某個靶點分子的藥物治療效果總是不理想，現階段信號轉導靶點藥物多處于動物試驗階段，上市藥物很少。今年研究者開始關注單藥物-多靶點的問題，即一種藥物同時抑制幾條信號通路的轉導，但是應用此類藥物可能會存在更多毒副反應，仍需進一步研究4。1.2.3 熱休克蛋白 熱休克蛋白是在生理應激或病理狀態(tài)下，細胞內合成會顯著增加的一組保守蛋白，在體內可與多種蛋白形成復合體，參與蛋白質的折疊與伸展、多聚復合體的組裝，參與許多蛋白激酶、轉錄因子的形成。癌細胞需要合成HSP來調節(jié)和穩(wěn)定其異常增殖所需要的大量蛋白，因此HSP在多種癌細胞中有持續(xù)高表達現象。HSP90的抑制劑17-AAG與癌細胞分泌的HSP90結合力是正常細胞分泌的HSP90結合力的100倍，可保證選擇性殺傷癌細胞。目前17-AAG處于期臨床試驗階段，但最新研究表明其產生抗藥性，治療效果仍待更多的臨床數據。1.3 癌癥細胞核內靶點分子1.3.1 DNA拓撲異構酶 在癌細胞中，拓撲異構酶含量及活性遠高于正常體細胞，抑制拓撲異構酶的活性就可能抑制癌細胞的快速增殖，進而抑制或殺死癌細胞，因此DNA拓撲異構酶成為公認的抗癌作用靶點。DNA拓撲異構酶和DNA拓撲異構酶。1.3.2 端粒酶 端粒酶的主要生物學功能是通過其逆轉錄酶活性復制和延長端粒DNA來穩(wěn)定染色體端粒DNA的長度，延長縮短的端粒，從而增強細胞的增殖能力。1991年Harley提出端粒-端粒酶學說，認為端粒酶對細胞再生能力具有重要作用。1995年Harley連續(xù)發(fā)表多篇研究成果表明端粒酶在多種腫瘤細胞中活性增高，揭示端粒酶在癌細胞無限增生中扮演著重要的作用，使抑制端粒酶成為癌癥靶向治療研究的新方向5。1.3.3 組蛋白去乙?；负蚉53基因 組蛋白去乙?；竻⑴c調節(jié)組蛋白的乙?；?，改變染色質結構，從而調控基因表達，而在多種血液系統腫瘤及多種實體瘤中出現組蛋白低乙?；剑淖內旧|結構，從而調控基因表達，而在多種血液系統腫瘤及多種實體瘤中出現組蛋白低乙?；?，應用組蛋白去乙?；敢种苿┰诙喾N癌細胞試驗中表現出抗癌活性，成為靶點治療研究中的熱點。2006年10月FDA批準組蛋白去乙?；敢种苿┧幬飗orinostat用于治療皮膚T細胞淋巴瘤6，目前多種組蛋白去乙?；敢种苿┧幬锾幱谂R床試驗階段7。2 癌細胞相關靶點分子 本類靶點分子并非定位于癌細胞，而是與癌細胞分化、增殖、轉移等有關的胞外功能分子，通過調節(jié)其功能同樣可以達到抑制、治療癌癥的目的。根據靶點與癌細胞位置的關系，可以分為提供營養(yǎng)給癌細胞的新生血管靶點分子和與癌細胞生長轉移密切相關的細胞外基質靶點分子。2.1 新生血管靶點分子 20世紀70年代初，美國Folkman8最早提出癌細胞生長的血管依賴學說，認為腫瘤體積一旦大于2立方毫米，即需新生血管提供氧氣及營養(yǎng)，不僅癌細胞生長依賴血管生成，癌細胞轉移更需要依賴新生血管提供營養(yǎng)支持。據此理論，意在阻斷癌細胞血液供應，達到遏制癌細胞增生、侵襲及轉移的目的。目前抗血管生成靶向治療主要有以下幾個方面：2.1.1 血管內皮生長因子 作為已知最強的血管滲透劑和內皮細胞特異的有絲分裂源，VEGF在內皮細胞增殖、遷移和血管構建中起著重要作用。VEGF信號通路是癌癥血管生成、生長及轉移的關鍵限速步驟，針對VEGF信號轉導通路為靶點的主要策略有：（1）利用抗體阻斷VEGF功能。重組人源性VEGF單克隆抗體貝伐單抗是其中的代表性藥物。（2）利用小分子藥物特異性干擾VEGFR的酪氨酸激酶功能。代表藥物凡德他尼等。2.1.2 直接抑制內皮細胞生長 煙曲霉素衍生物是第一個進入臨床試驗的抑制血管生成藥物，它對內皮細胞增殖和新生血管形成都具有強烈抑制作用，臨床試驗聯合其他抗癌藥物使用，在宮頸癌、胃癌、乳腺癌和肺癌等實體瘤治療中顯示出了明顯的抗癌活性。隨著現代生物技術的持續(xù)發(fā)展和對癌癥研究的不斷深入，更多癌細胞靶點分子不斷被發(fā)現，針對其治療也已取得長足的進展。但是作為新的治療術段，分子靶向治療仍存在問題。所以結合考慮多靶點根據腫瘤的特異性和針對性，盡可能提高靶點的治療效率。參考文獻1Mendelsohn,J Baselga. 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