基因檢測的應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展研究.doc

基因檢測的應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展研究一，概述（基因檢測行業(yè)）1.基因檢測簡介 基因：是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，是DNA（脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳信息的特定核苷酸序列的總稱，是具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段。基因檢測：指通過基因芯片等方法對被測者細胞中的DNA分子進行檢測，并分析被檢測者所含致病基因、疾病易感性基因等情況的一種技術(shù)。基因檢測目前基因檢測主要是利用SNP芯片進行檢測，然后對比數(shù)據(jù)庫進行易感基因分析，然后進行相關(guān)分析出具報告。基因檢測是人在沒發(fā)病時，預(yù)測將來會發(fā)生什么疾病，即是主動預(yù)防疾病的發(fā)生。基因體檢主要目的有四個:一用于疾病的診斷；例如白血病的診斷分類等，都需要進行相關(guān)的基因檢測;二是疾病的預(yù)防，就是檢測健康人群的基因型，預(yù)測個人患病的風險，并向受檢者提出生活上的指導(dǎo)，避免疾病的發(fā)生。基因體檢可以對疾病做到：早知道、早預(yù)防、早調(diào)整、早治療。三是了解自己的基因特征，指通過檢查您的基因來發(fā)現(xiàn)您現(xiàn)有的和潛在的個人特性;第四個人用藥安全說明，在就醫(yī)時，主動對醫(yī)生出示您的個性用藥說明書，并根據(jù)您個人的遺傳信息，合理用藥，提升藥效，避免藥物危害。二基因檢測的在臨床應(yīng)用環(huán)境分析2.1基因檢測的歷史，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)。目前位置基因檢測技術(shù)歸功于NGS的進步，并且主要的應(yīng)用還是在上游產(chǎn)業(yè)， NGS的發(fā)展。自2005年454公司首先推出了二代測序儀;2006年，Solexa推出了Genome Analyzer，2007年Illumina收購Solexa公司，在隨后的幾年陸續(xù)推出了Hiseq2000、MiSeq、Hiseq2500、MiseqDx、NextSeq 500測序儀，成為主流的測序平臺。ABI也在2007年推出的是SOLiD測序平臺，隨后收購了454測序儀發(fā)明者創(chuàng)立的Ion Torrent，轉(zhuǎn)而大力推廣PGM和Ion Proton平臺，Pacific Biosciences的PacBio RS測序儀，DNA模板無需二代測序常用的PCR擴增的方法，就可以實現(xiàn)長讀長、實時的測序;Oxford Nanopore MinION測序儀只有USB存儲器那么大等等至今是NGS第十年，illumina公司的Hiseq X平臺已經(jīng)實現(xiàn)了1000美金一個人類基因組測序的目標。相比十年前的30億美金降低了300萬倍。除此以外，還有好多公司開發(fā)了第三代測序儀，比如Pacific Biosciences的PacBio RS測序儀，DNA模板無需二代測序常用的PCR擴增的方法，就可以實現(xiàn)長讀長、實時的測序;Oxford Nanopore MinION測序儀只有USB存儲器那么大等等自2000年人類基因體計劃完成以來，越來越多的基因功能被解讀成功，已超過2000種基因相關(guān)疾病被發(fā)現(xiàn)，如今已有700多種基因相關(guān)疾病已開發(fā)出相應(yīng)藥物及治療方法。技術(shù)的發(fā)展將積極的促進科研的發(fā)展，為數(shù)據(jù)庫的豐富提供更多的來源，基因檢測本身很容易，主要是成本的差別。難的是分析和對比，而這一切都需要有強大的數(shù)據(jù)和技術(shù)支持。簡單來說大的數(shù)據(jù)的支持離不開我們測序技術(shù)的進步，發(fā)展。以及千千萬萬的科研工作者的努力。以至于現(xiàn)在研究的熱點已經(jīng)到達LncRNA領(lǐng)域。這樣為數(shù)據(jù)的強大提供支持，科研最終目的是應(yīng)用于臨床，所以這也為我們基因檢測行業(yè)降低成本，普及大眾提供了契機。2.2行業(yè)環(huán)境2.2.1國外的行業(yè)情況在美國，目前主要的是應(yīng)用于產(chǎn)前診斷，產(chǎn)前診斷公司如下：1999年，美國有350個從事致病基因檢測的實驗室，而到了2006年，這一數(shù)字增長為1400個；美國食品藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準認可了110個與癌癥診斷和醫(yī)療相關(guān)的生物標記位點。醫(yī)生可以直接根據(jù)這些突變位點制定醫(yī)療方法進行治美國在10年前開始將致病基因檢測技術(shù)應(yīng)用于臨床，并于5年前正式開始臨床收費。美國有超過800萬人接受了基因檢測。占美國總?cè)丝诘?/25，已有多個基因檢測項目被納入國家醫(yī)保范圍。BioTheranostics公司10月15日宣布，其通過雌激素信號通路中的兩個關(guān)鍵基因HOXB13和IL17BR的表達水平，來評估婦女在5年之內(nèi)患乳腺癌的風險的項目已經(jīng)通過商業(yè)保險公司的評估，正式納入到醫(yī)保報銷覆蓋項目。肺癌分子診斷將在2015年1月1日正式納入醫(yī)保范圍?！?.2.2國內(nèi)的行業(yè)情況與美國如火如荼的基因檢測行業(yè)相比，基因檢測產(chǎn)業(yè)在我國發(fā)展較慢。一位業(yè)內(nèi)人士告訴記者，一些基因檢測項目需要臨床資質(zhì)。事實上，我國70%的基因檢測公司沒有相應(yīng)的臨床資質(zhì)，進行基因檢測必須通過臨床醫(yī)生，這必然制約基因檢測項目的開展。而且由于缺乏監(jiān)管，臨床醫(yī)生不知道或忽略了對患者進行基因檢測，很大程度上限制了該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。缺乏標準也是重要原因。目前我國沒有基因檢測公司的技術(shù)標準、市場準入標準，國內(nèi)基因檢測公司技術(shù)手段不同，良莠不齊，一些基因檢測公司強行開展并不成熟的基因檢測在我國，目前中國市場上基因檢測項目大多是通過對“易感基因”的檢測而進行簡單的患病幾率預(yù)測，而真正具有臨床意義的致病基因檢測項目在國內(nèi)基本屬于空白。不過，目前國內(nèi)的一些機構(gòu)已經(jīng)開始相關(guān)領(lǐng)域的研究，并取得了重要突破，已經(jīng)掌握的核心技術(shù)可實現(xiàn)對上千種單基因遺傳疾病的早期準確“基因診斷”。1.1.3產(chǎn)業(yè)政策以及管理體制美國食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管公司生產(chǎn)產(chǎn)品，而醫(yī)療保險與醫(yī)療補助中心監(jiān)管實驗室服務(wù)。臨床檢驗改進修正計劃從屬醫(yī)療保險與醫(yī)療補助中心，只要是有臨床檢驗改進修正計劃執(zhí)照的實驗室，其研發(fā)的制劑、技術(shù)等也可以合法進入臨床，合理收費。從國家政策層面來看，醫(yī)學(xué)科技發(fā)展“十二五”規(guī)劃明確指出，將基因檢測/分子診斷為基礎(chǔ)的個體化診療技術(shù)列為醫(yī)學(xué)科技發(fā)展的重點；同期科技部發(fā)布的“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃再次提出以“4P”醫(yī)學(xué)將替代傳統(tǒng)以治為主的診療方式。我國基因檢測今年經(jīng)歷了從無監(jiān)管、到叫停、再到試點申報1.2014年以前，我國基因檢測行業(yè)處于無監(jiān)管狀態(tài)，基因檢測設(shè)備基本完全進口國外設(shè)備，基因檢測服務(wù)主要是無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測基本由華大基因和貝瑞和康兩家壟斷。2.2月14日，在國家食品藥品監(jiān)督管理總局的官方網(wǎng)站上公布了食藥監(jiān)辦械管201425號文件食品藥品監(jiān)管總局辦公廳國家衛(wèi)生計生委辦公廳關(guān)于加強臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知（2月9日發(fā)布），3.2014年3月，即基因檢測叫停一個月后，衛(wèi)計委發(fā)布關(guān)于開展高通量基因檢測技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知。通知要求已經(jīng)開展高通量基因測序技術(shù)，且符合申報規(guī)定條件的醫(yī)療機構(gòu)可以申請試點，并按照屬地管理原則向所在省級衛(wèi)生計生行政部門提交申報材料，同時明確申請試點的基因測序項目，如產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷、遺傳病診斷、腫瘤診斷與治療、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷等。42014年6月30日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局經(jīng)審查，首批批準了BGISEQ-1000基因測序儀、BGISEQ-100基因測序儀和胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測試劑盒（聯(lián)合探針錨定連接測序法）、胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測試劑盒（半導(dǎo)體測序法）醫(yī)療器械注冊。盡管基因測序的醫(yī)療器械已獲國家批準，但真正應(yīng)用于臨床，還需要衛(wèi)生主管部門的技術(shù)準入。所以，準媽媽們想做“產(chǎn)前無創(chuàng)基因檢測”，還需要等一段時間。但說明國家對基因檢測監(jiān)管和法律法規(guī)正在逐步完善當中。2.3基因檢測在臨床應(yīng)用的市場狀況2.3.1市場投資狀況Illumina公司2014年8月21日表示與AstraZeneca（阿斯利康）、Janssen Biotech（楊森）、Sanofi（賽諾菲安萬特）合作開發(fā)腫瘤診斷產(chǎn)品系列的下一代測序儀 (next-generation sequencing，NGS)平臺，這將創(chuàng)造出有史以來第一項基于測序儀技術(shù)的診斷工具。羅氏2013年投資Pacific Bio Science，并獲得Pacific Bio單分子測序技術(shù)在臨床上的獨家合作權(quán)； 2014年6月收購了一家新成立的單分子測序公司Genia；2014年10月份從AbVitro收購NGS樣品制備技術(shù)；2014年12月份剛剛收購了NGS分子診斷公司Ariosa Diagnostics。上述一系列的基于上、中、下游三個環(huán)節(jié)產(chǎn)業(yè)鏈的收購操作,完美表露出羅氏在NGS分子診斷領(lǐng)域必須占有一席之地的雄心。微軟谷歌投資癌癥基因檢測公司Foundation：據(jù)美國證券交易委員會(SEC)的文件，蓋茨參與了Foundation最初一輪1350萬美元的融資，目前仍持有該公司4%股份。而谷歌(534.03,5.26,0.99%)的風險投資部門谷歌風投則是投資Foundation的多家風投公司之一，目前持有該公司的9%股份。在過去兩年中，F(xiàn)oundation的融資總額達到2.51億美元。索尼將成立一家基因組分析公司“P5”，將與索尼控股醫(yī)療公司M3和美國基因組測序設(shè)備制造商Illumina展開合作，實現(xiàn)個性化醫(yī)療。2.2.2基因檢測的市場解析基因檢測行業(yè)的代表大多來自國內(nèi)的基因測序行業(yè)：上游的國內(nèi)基因測序行業(yè)有代表性的一些公司如：華大基因、貝瑞和康、解碼DNA、博奧、寶藤、賽安、益善、諾賽、伯豪、美吉、生工、為真、艾德、維達健等。然而到基因檢測領(lǐng)域，主要有以下幾家公司：華大基因：在國家開放申請后，7月份國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布公告，批準華大基因無創(chuàng)產(chǎn)前檢測臨床應(yīng)用的測序儀和試劑盒上市；9月份華大基因旗下華大醫(yī)學(xué)正式發(fā)布國內(nèi)首個基于高通量測序技術(shù)的腫瘤基因檢測服務(wù)OseqTM-T， 深圳華大基因29日稱，其自主研發(fā)的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)(NIFTY)，近日獲得歐洲專利局授予發(fā)明專利，并在英國、德國、法國等15個成員國生效。最近，華大推出為每一位孕媽及寶寶量身定制了全面的基因健康服務(wù)“愛in家”將用用最“in”的O2O方式服務(wù)千萬家庭。達安基因：2012年，達安基因宣布與美國LifeTechnologies戰(zhàn)略合作，啟動基因測序分子診斷項目。11月份國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準了達安基因的基因測序儀和胎兒染色體非整倍體21三體、18三體和13三體檢測試劑盒（半導(dǎo)體測序法）醫(yī)療器械注冊，成為第二家獲得批準的公司。目前，達安基因?qū)讯鷾y序相關(guān)的主要業(yè)務(wù)交由控股子公司廣州市達瑞生物技術(shù)股份有限公司負責運營貝瑞和康：貝瑞和康和Illumina聯(lián)手生產(chǎn)新型測序儀，向CFDA申請注冊。然而其他類的基因體檢公司由于法規(guī)方面的原因，暫時沒有公開的宣傳上市公司，有代表性的基因體檢公司有西安時代基因，愛基因，360基因，三博基因，聯(lián)合基因，利普康利基因體檢，浙江基因檢測解碼DNA:創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，成立于2011年。創(chuàng)始團隊核心人員在基因測序行業(yè)積累了DUONIAN 年。檢測項目種類實在豐富，項目分布除了婦產(chǎn)科（產(chǎn)前唐氏無創(chuàng)、千種單基因遺傳病檢測、葉酸代謝能力檢測），還包括腫瘤科（腫瘤用藥分子診斷）、內(nèi)科（高血壓、糖尿病、高血脂個性化用藥檢測）、兒科（沙美特羅用藥、VD/鈣吸收利用能力）、感染科（HBV分型及耐藥檢測、HCV分型）以及體檢科（近100種疾病易感基因篩查），是目前行業(yè)內(nèi)基因檢測項目最為豐富的公司之一2.2.3銷售模式基因檢測的科研銷售目前主要還是采取行銷的銷售模式，即B2C銷售。但是具體到臨床的大規(guī)模應(yīng)用主要在產(chǎn)前診斷領(lǐng)域，和有絕對后發(fā)力量的基因體檢領(lǐng)域。在無創(chuàng)產(chǎn)前領(lǐng)域，華大基因、貝瑞和康占領(lǐng)主要市場，安諾優(yōu)達份額在10%左右，目前基因測序爭奪進入細分領(lǐng)域，測序公司在腫瘤領(lǐng)域展開了激烈的競爭。各公司腫瘤基因測序的推廣渠道較為單一，主要是與醫(yī)院合作及直銷。腫瘤醫(yī)院和醫(yī)院腫瘤科既是基因測序公司研發(fā)爭奪的主戰(zhàn)場，也是未來的主要推廣渠道，尤其是最高級別的公立三甲醫(yī)院。 （1）華大基因的合作醫(yī)院數(shù)量是最多的，一方面通過醫(yī)院的合作，華大基因也開發(fā)了直營或代理商推廣模式。直營在深圳設(shè)立“優(yōu)康門診”，以及全國電話咨詢直營。 （2）諾禾致源的戰(zhàn)場目前集中于北上廣，以公立三甲醫(yī)院為主。 （3）安諾優(yōu)達除了與解放軍總醫(yī)院等三甲醫(yī)院合作外，據(jù)梁峻彬稱，2013年底公司與中國健康促進基金會成立研究中心，對女性乳腺癌、卵巢癌實施基因檢測以積累樣本數(shù)量基因體檢領(lǐng)域，目前的銷售主要如下：和醫(yī)院進行聯(lián)系，由醫(yī)生進行推薦后客戶進行檢測，主要的模式還是在和高檔的體檢中心進行合作，由于基因檢測方面需要重大的大數(shù)據(jù)支持和高端的數(shù)據(jù)分析團隊，所以體檢中心都會把此項業(yè)務(wù)進行外包進行服務(wù)，由專門的公司來做和完成。目前基因體檢能達到的有：1、 預(yù)防疾病類：疾病易感基因檢測2、臨床診斷類：單基因疾病及染色體疾病檢測3用藥類：靶向用藥基因檢測4、趣味類：天賦基因檢測、身體特征基因檢測5、親子鑒定類：檢測STR序列判斷是否親生。目前基因體檢主要的是在體檢公司團隊銷售，以及網(wǎng)絡(luò)在線銷售，和微信公眾號的銷售模式。網(wǎng)上下單就是在網(wǎng)上付款后由公司提供：流程如下：1，在線選購您需要的套餐：按照自己的需求進行選擇,選擇之后進行支付；2,樣本的收集：收到公遞的司快樣本收集盒，自行進行樣本采集，一般是采取唾液樣本，即是采用口腔粘膜脫落細胞樣本，進行DNA的提取和檢測。1， 報告查看，在公司收到樣本后進行相關(guān)高通量檢測，由于一般檢測的易感基因是已知基因，所以大多采用SNP芯片進行完成，一般的報告模式如下（參照胃癌單疾病檢測報告）：其中的結(jié)果依照各公司自己數(shù)據(jù)庫獲得。1.2.3市場的需求點基因檢測的臨床應(yīng)用主要就是我們以上提到的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測業(yè)務(wù)和基于基因檢測的藥物靶向治療：衛(wèi)生部中國出生缺陷防治報告（2012）數(shù)據(jù)顯示：中國出生缺陷發(fā)生率與世界中等收入國家的平均水平接近，占新生嬰兒的5.6%，全國每年新增出生缺陷約90萬例，這兒更加需要我們的技術(shù)支持，也或許也就是我們目前CFDA批準的基因檢測產(chǎn)品均為產(chǎn)前無創(chuàng)檢測的的原因。再就是我國每年有2000萬孕婦，隨著“單獨二孩”政策的放開，中國每年可能會新增300400萬孕婦,而目前2013年的市場僅僅10億人民幣，如果按3000/人次的話滲透率僅僅1.6%，市場還很大。2014年世界衛(wèi)生組織最新世界癌癥報告顯示，中國年新增癌癥確診人數(shù)約0000人，占全球總數(shù)的。據(jù)普華永道的報告2014年美國個體化用藥市場現(xiàn)在已經(jīng)達到1.4萬億人民幣。結(jié)合美國癌癥協(xié)會公布2014年發(fā)病預(yù)估數(shù)據(jù)當年美國將有1665540例新增癌癥患者,如果我們達到美國當下的醫(yī)療水平，這將是2.65萬人民幣的市場。 最后就是我們提到的基因體檢，針對不同的病人提供不同的易感基因檢測，可以按照不同的需求進行定制，從單個疾病的感基因檢測到全基因組的綜合分析，價格從幾千元到上萬元不等，要知道導(dǎo)致朱莉貼乳房的是一次4000美元的體檢?？梢娺@方面的發(fā)展將隨著數(shù)據(jù)庫完善更加準確和全面。1.2.4市場風險由于基因檢測可以獲取一個人的基因信息?；蛐畔⒕哂歇毺匦?、概率性、家族性和不可控制性等特點，這個就會導(dǎo)致我們能檢測出來的信息導(dǎo)致倫理的風險:（1）疾病的預(yù)知和處理風險:當獲知嬰兒的疾病風險，和缺陷基因，在當前醫(yī)療水平不能治愈的情況下，嬰兒的家屬和父母該如何選擇？是放棄治療還是等待將來醫(yī)學(xué)進步的治療？（2）個人心理負擔與家庭關(guān)系穩(wěn)定問題：獲知自己的致病風險和后期生育風險以后，導(dǎo)致個人壓力過大，引起家庭關(guān)系惡化等問題。（3） 社會歧視與輿論壓力問題：萬一被保險公司和銀行獲知自己的高致病風險，是否引起個人信貸問題和投保金額的變動，成為真的“命運靠基因決定”。（4）法律問題：比如基因體檢或診斷中出現(xiàn)的問題出現(xiàn)的糾紛無法可依，還有可能出現(xiàn)一個人在不同的單位出現(xiàn)的報告結(jié)果不同的問題，歸根是沒有一個標準的行業(yè)規(guī)范和標準。（5）以及可能引起的民族安全問題，萬一被惡意的機構(gòu)應(yīng)用，驗證針對種族的基因武器，這將是不可估量的。三.企業(yè)狀況SWTO分析3.1西安時代基因公司做簡介目前開展的業(yè)務(wù)主要包括三大類： (1）“H元素健康促進計劃”。即通過干預(yù)降低人體Hcy值達到預(yù)防重大慢病、延緩衰老的健康目的。 （2）“健康羅盤”基因體檢系列產(chǎn)品，即前面提到的基因體檢。 （3）腫瘤自體免疫細胞治療。 我們主要對基因檢測做以簡介：（1）我們應(yīng)用市場信息量最大的芯片Affymetrix公司SNP6.0我們看到此款芯片不僅包括了常見的SNP，也包含了大量的SNV信息。（2）美國西格諾公司Mass ARRAY基因檢測平臺全球精度最高的SNP基因分型平臺。3.1優(yōu)勢（1）我們是是全球首家面向中國人族群特征，以基因為導(dǎo)向的全面健康測評與保障服務(wù)機構(gòu)。我們宗旨：致力于個體化健康！。在基因檢測行業(yè)有明確的定位，獨立于自己的格局，并且專注的兩個領(lǐng)域，即個性化治療和基因體檢，肯定會專注，所以成功。（2）本公司的基因檢測以自主開發(fā)的“中國人重大疾病遺傳基因環(huán)境數(shù)據(jù)庫”為核心。為基因檢測提供核心的技術(shù)支撐。（3）公司于2013年下半年相繼成立時代基因（北京）健康科技有限公司和時代基因（上海）健康科技有限公司，提前為將到來基因檢測提前布局。（4）公司總裁孟濤作為新興的基因健康產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)規(guī)?；焖侔l(fā)展，需要集中解決五個關(guān)鍵要素，即“產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)品與技術(shù)標準、商業(yè)模式和產(chǎn)業(yè)業(yè)態(tài)創(chuàng)新、傳統(tǒng)醫(yī)療模式變革以及國家政策法規(guī)的適應(yīng)性”，才能實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)規(guī)?；l(fā)展的突破。公司積極踐行這其中的部分，就等我們的政策調(diào)整后快速發(fā)展。3.2劣勢（1）我們與有測序北京的華大基因，貝瑞和康，諾禾致源比較沒有上游測序背景，以及中游的測序服務(wù)經(jīng)驗，可能會在下游的基因檢測的受制于上游公司，類似于當年華大基因受制于Illumina的試劑事件。（2）基因檢測的大眾普及度差強人意，調(diào)研顯示，只有行業(yè)內(nèi)的人士知道其原理和作用，而普通消費者幾乎完全不清楚基因檢測。3.3機會（1）國家兩部委在叫停后又試點申報，目前已經(jīng)開始陸續(xù)批準測序儀器和試劑應(yīng)用于臨床，可以預(yù)見2015年是基因測序大量應(yīng)用于臨床和行業(yè)規(guī)范化的元年。（2）X ten平臺的推出，實現(xiàn)了“人類基因組測序成本降低至1000美元”的設(shè)想?？蛻舳说膬r格降低，使得更多的客戶做得起全基因組測序，這樣也同樣促進我們的規(guī)模經(jīng)濟，降低我們的單個服務(wù)成本。（3）我們專注于細分市場的基因檢測健康領(lǐng)域，我們只做體檢和健康。由于他們業(yè)務(wù)的繁雜，我們與其對