吳一龍教授 2017年度肺癌大事記.doc

吳一龍教授 2017年度肺癌大事記 根據(jù)國家癌癥中心2016年發(fā)表于臨床醫(yī)師腫瘤雜志（CA:A Cancer Journal for Clinicians）的數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率和死亡率均局首位，嚴(yán)重危害我國國民健康。在臨床中，早期可手術(shù)患者約占25%，局部晚期肺癌患者約占25%，剩余均為晚期患者?；仡?017年肺癌（非小細(xì)胞肺癌，NSCLC）領(lǐng)域內(nèi)的全年進(jìn)展，突破較2016更多，其中不乏中國學(xué)者的精彩表現(xiàn)。廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所吳一龍教授，在一年一度的CSCO禮來網(wǎng)絡(luò)大講堂報告“2017肺癌大事件”，中國醫(yī)學(xué)論壇報記者根據(jù)吳一龍教授演講，將全年突破一一梳理。 回顧2016年，肺癌大事件主要體現(xiàn)在： 早期NSCLC中輔助治療可能優(yōu)于新輔助治療； 靶向治療選擇更加多樣化； 表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥方面，奧希替尼（osimertinib）成為T790M突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療； 在腦轉(zhuǎn)移治療中，?？颂婺幔╥cotinib）用于全腦放療（WBI）之前收獲更好轉(zhuǎn)歸； 免疫治療選擇性地用于肺癌的各線治療中，在臨床實(shí)踐中產(chǎn)生了變革性的影響。2017年，肺癌領(lǐng)域的突破更多，統(tǒng)計全年發(fā)表于權(quán)威期刊和在國際學(xué)術(shù)會議上匯報的研究，具有強(qiáng)大影響力的研究主要有18項(xiàng)（AURA3、CheckMate 012、ASCEND-4、BELIEF、Keynote 001、J-ALEX、CheckMate 026、BRAIN、ALEX、2ndROS1、ARCHER 1050、BRAF、CheckMate 017057、Lorlatinib、PACIFIC、FLAURA、E1505、ADJUVANT研究）。下文將根據(jù)這些研究所應(yīng)用的肺癌分期（早期、局部晚期、晚期、腦轉(zhuǎn)移），逐一介紹。1. 可手術(shù)NSCLC的精準(zhǔn)治療Part1輔助靶向治療落地對于可手術(shù)NSCLC的輔助治療，2017年獲得了令人矚目的研究突破。在既往的研究中，EGFR-TKI作為輔助治療并未獲得顯著的生存改善。例如2002年的BR19研究，納入B、 或A 期 NSCLC患者，頭對頭比較一代EGFR-TKI吉非替尼與安慰劑，結(jié)果提示術(shù)后輔助吉非替尼不能使NSCLC患者獲益。又如2015年，RADIANT研究公布了在EGFR蛋白表達(dá)或擴(kuò)增的BA期NSCLC患者中，一代EGFR-TKI厄洛替尼與安慰劑作為輔助治療的DFS無顯著的差異。盡管在EGFR突變陽性患者中，厄洛替尼組DFS有優(yōu)勢，但這一差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。同時期公布的SELET研究，納入攜帶EGFR突變的IAIIIA期NSCLC術(shù)后患者，在其接受常規(guī)輔助化療或放化療后，予以厄洛替尼（150 mg/d，持續(xù) 2年）口服。結(jié)果顯示，研究入組患者的2年中位DFS率達(dá)89%。62%的患者復(fù)發(fā)后接受厄洛替尼再次治療，治療中位時間為10月，接近一線TKI治療的數(shù)據(jù)。但這項(xiàng)研究是期單組研究，在沒有隨機(jī)對照研究長期隨訪結(jié)果之前，仍難以確定TKI術(shù)后治療使患者獲益。在此背景下，2017年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布的ADJUVANT/CTONG1104研究的結(jié)果，使靶向藥物成為了A期（N1-N2）患者輔助治療的一個新選擇。研究在A期（N1-N2）伴EGFR突變陽性的NSCLC患者中，使用吉非替尼作為術(shù)后（R0切除）輔助治療的方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與長春瑞濱聯(lián)合順鉑的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥輔助化療方案相比，吉非替尼組患者的中位DFS延長了10.7個月，且安全性更佳。研究的森林圖提示，N2患者獲益最多。考慮到這些優(yōu)勢，對于這類患者（尤其是N2患者），吉非替尼是一種術(shù)后輔助治療選擇。研究也在2017年11月22日在線發(fā)表于柳葉刀腫瘤學(xué)（Lancet Oncol）。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）現(xiàn)任主席Bruce E. Johnson教授認(rèn)為這項(xiàng)研究使得“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不僅體現(xiàn)在晚期疾病，在早期肺癌中也顯露曙光”。在Lancet Oncol發(fā)布的同期述評中，Terry L Ng博士和D Ross Camidge博士認(rèn)為，隨著靶向治療的引入，研究重新定義了輔助治療。在述評中，提出了肺癌的微小殘留?。∕RD）這一概念，并圍繞這一概念展開了關(guān)于輔助治療的7問： 可用于MRD檢測的最佳技術(shù)是什么？ 在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后，檢測MRD的最佳時機(jī)為何？ 如何定義MRD？ TKI是該盡早使用還是應(yīng)該等到復(fù)發(fā)時再用？ 能否通過合理的聯(lián)合用藥來增強(qiáng)EGFR-TKI在輔助治療中的療效和免疫原性？ 對于發(fā)現(xiàn)有MRD或沒有MRD的患者而言，隨訪檢測的最佳頻率各為何？ 通過對MRD的定義進(jìn)一步探索，以明確輔助化療以及放療的治療地位。研究對于靶向輔助治療的發(fā)現(xiàn)并非孤例，同樣是在今年，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院王長利教授團(tuán)隊在世界肺癌大會（WCLC）年會上，公布了EVAN研究的結(jié)果。這項(xiàng)多中心隨機(jī)期的研究證實(shí)，厄洛替尼可作為IIIA期EGFR突變NSCLC患者完全切除術(shù)后輔助治療的選擇。另一方面，一項(xiàng)自2017年9月開始，為期2周，在與癌共舞、癌度、Haalthy和覓健4個患者社區(qū)發(fā)放的調(diào)研（回收有效問卷719份）結(jié)果顯示，42.72%的患者在回答“基于您現(xiàn)在對自己疾病和現(xiàn)有治療方案的了解，在手術(shù)后，您會怎么選擇輔助治療方案？”這道問題時選擇了靶向治療藥物。原因有以下幾點(diǎn)：17.05%的患者選擇“ 最新研究顯示，延緩復(fù)發(fā)28.7個月，相比化療多出10.7個月” ; 31.82%的患者選擇“副作用更少” ; 39.77%的患者選擇“以上2種原因都有” ；另外還有11.36%“不愿意化療”。數(shù)據(jù)顯示出患者對TKI輔助治療的強(qiáng)烈渴望和未被滿足的臨床需求。Part2輔助抗血管生成未能獲益在輔助治療方面，除了EGFR-TKI，其他的探索也在開展。E1505是一項(xiàng)III期臨床研究，耗時10年，比較了術(shù)后化療（順鉑長春瑞濱、順鉑多西他賽、順鉑吉西他濱、順鉑培美曲塞）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗的療效。這項(xiàng)研究的最終結(jié)果今年發(fā)表于Lancet Oncol，可惜得出的是陰性結(jié)果，提示輔助抗血管生成這條路沒走通。Part3肺葉切除淋巴結(jié)清掃仍為期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療隨著立體定向放療（SBRT）治療期NSCLC的7年隨訪結(jié)果發(fā)表于癌癥（Cancer）雜志，關(guān)于SBRT與手術(shù)的治療之爭也在今年重燃“戰(zhàn)火”。由于SBRT尚缺乏具有說服力的大樣本前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，針對這一問題，美國臨床腫瘤學(xué)雜志（J Clin Oncol）今年11月發(fā)表了ASCO推薦的美國放射腫瘤學(xué)會循證指南。在指南中，對于期NSCLC除了臨床試驗(yàn)外，不推薦SBRT；肺葉切除淋巴結(jié)清掃仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療；亞肺葉切除僅限于特別情況；SBRT可用于手術(shù)高?；蜥t(yī)學(xué)院因不適于手術(shù)者。2. 局部晚期NSCLC的精準(zhǔn)治療Part1免疫檢查點(diǎn)抑制劑首次應(yīng)用于局部晚期NSCLC對于局部晚期NSCLC的治療，之前比較引人注目的結(jié)果，還是在2005年。SWOG 0023研究在局部晚期NSCLC患者中，探索了同步放化療后鞏固化療和靶向治療的價值。靶向鞏固治療未能提高未加選擇患者的生存獲益。在今年，作為針對不可切除III期NSCLC患者最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)PACIFFIC研究證實(shí)，在同步放化療后，程序性死亡受體配體-1（PD-L1）單抗durvalumab可延長PFS期超過11個月，較安慰劑提高了3倍；18個月的PFS率達(dá)44%（安慰劑組僅為27.0%）。這一結(jié)果，是過去從未出現(xiàn)的突破性成果。森林圖顯示，同步放化療后加用durvalumab，能使各個亞組的患者均受益。此外，durvalumab的毒性可耐受，在嚴(yán)重毒性事件方面，與安慰劑組類似。研究也發(fā)布于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（N Engl J Med）。伴隨著PACIFIC研究結(jié)果的公布，也隨之帶來了一個非常重要的問題，那就是研究中所取得的良好轉(zhuǎn)歸，是由于化療對免疫治療的影響？還是放療？還是放化療都有影響？Part2需對放療或化療與CPI的相互作用做進(jìn)一步研究針對PACIFIC研究所引申出的問題，2017年發(fā)表于Lancet Oncol的KeyNote 001研究首先對放療能否促進(jìn)免疫治療療效給出了回答。KeyNote 001研究是一項(xiàng)期研究，在2015年發(fā)表于N Engl J Med時，結(jié)果顯示，pembrolizumab治療進(jìn)展期NSCLC患者的中位PFS為3.7個月，中位OS為12個月。今年發(fā)表于Lancet Oncol的進(jìn)一步結(jié)果顯示，放療聯(lián)合免疫治療，可以起到改善腫瘤局部控制、進(jìn)而改善總體控制、并誘導(dǎo)產(chǎn)生具有記憶功能的特異性抗癌免疫效果?？朔D-L1抑制劑的耐藥。另一方面，此次WCLC年會上的一份Poster，則對化療能否促進(jìn)免疫治療療效給出了線索。這項(xiàng)研究在小鼠腫瘤模型中，發(fā)現(xiàn)培美曲塞能夠發(fā)揮腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷的功效。這一結(jié)果在一定程度上，給出了化療能否影響免疫治療療效的答案。但這畢竟是在小鼠模型中的結(jié)果，期待未來能在臨床研究中重復(fù)這一發(fā)現(xiàn)。3. 晚期NSCLC的精準(zhǔn)治療Part1晚期NSCLC的靶向治療從2009年的IPASS研究開始，對于晚期NSCLC的靶向治療研究（WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、EURTAC、ENSURE、LUX3、LUX6、LUX7、CTONG0901等）驚喜不斷。EGFR-TKI的最佳序貫治療策略需要進(jìn)一步確定在2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布結(jié)果的FLAURA研究中，與標(biāo)準(zhǔn)一線治療相比，對于EGFR突變的NSCLC患者，三代EGFR-TKI奧希替尼治療的中位PFS期為18.9個月（對照組為10.2個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險降低54%。研究也同期發(fā)表于N Engl J Med。同樣發(fā)表于N Engl J Med，同樣是針對奧希替尼的AURA3研究，在EGFR T790M陽性的NSCLC，對比含鉑化療聯(lián)合培美曲塞，奧希替尼治療后的PFS、客觀緩解率（ORR）顯著更優(yōu)，且治療毒性更小。充分顯示了奧希替尼在二線治療中的優(yōu)勢。面對奧希替尼一線二線運(yùn)用中都顯著可見的生存優(yōu)勢，F(xiàn)LAURA研究帶給全世界最大的爭議是，到底該不該把奧希替尼用于一線治療。針對T790M突變，2017年發(fā)表于柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)（Lancet Respir Med）雜志的BELIEF研究，探索了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的療效。結(jié)果表明，所有患者的中位PFS期為13.2個月，T790M突變患者中位PFS期為16.0個月，無T790M突變患者中位PFS期為10.5個月。研究結(jié)果為EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物的有效性提供了有力的證據(jù)。值得注意的是，盡管既往預(yù)期T790M突變發(fā)生率并不太高，但研究中的檢測結(jié)果顯示，34%的患者為T790M突變陽性。同樣是在2017年，Lancet Oncol發(fā)表的ARCHER 1050研究，在EGFR突變陽性人群中一線對比二代EGFR-TKI dacomitinib和一代EGFR-TKI吉非替尼的療效，結(jié)果顯示，dacomitinib治療后的PFS顯著更優(yōu)（14.7個月對9.2個月）。面對這些結(jié)果，可以說，一代、二代、三代EGFR-TKI形成了“諸侯混戰(zhàn)”的局面，其中，dacomitinib和貝伐珠單抗成為其中的“攪局者”。臨床如何排兵布陣，需要思考的問題有2個，其中一個就是奧希替尼的耐藥機(jī)制會是什么？如果是完全未知的突變模式，那將其一線應(yīng)用后，一旦耐藥出現(xiàn)，會很棘手。同樣，一代EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗可能的耐藥機(jī)制又是什么？另外，藥物的價格和治療效價比也是一個很重要的考慮因素。研究的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)于此，臨床具體應(yīng)該如何應(yīng)用才是最佳策略，還有待我們共同探索。ALK抑制劑百花齊放在ALK突變方面，ALEX研究結(jié)果使得艾樂替尼（alectinib）成為“新的傳奇”。ALEX研究在ALK抑制劑通路上，將艾樂替尼與克唑替尼的頭對頭的比較，其中艾樂替尼組的中位PFS期20.3個月，各個亞組人群中的生存改善均很顯著，包括腦轉(zhuǎn)移人群。研究在今年發(fā)表于柳葉刀（Lancet）雜志。這樣的生存獲益，已經(jīng)超越了一代加上二代總的生存。而在耐藥方面，ALK與EGFR不同，都是散點(diǎn)突變，因此，從一代到三代，耐藥問題并無顯著的差別?？梢韵胂?，一旦艾樂替尼上市，其將會成為毫無懸念的一線用藥。但ALK突變研究的故事不僅于此，一代、二代、三代ALK-TKI百舸爭流。今年Lancet Oncol發(fā)表了三代ALK-TKI lorlatinib在ALK突變或ROS1突變晚期NSCLC中的期研究結(jié)果。研究顯示，對于ALK陽性患者，ORR為46%，對于接受過2種TKI治療的患者，ORR為42%，在ROS1陽性患者中，ORR為50%。同年，J Clin Oncol上發(fā)表了二代ALK-TKI brigatinib的治療克唑替尼耐藥NSCLC患者的II期結(jié)果。結(jié)果顯示，研究者評估的90 mg和180 mg劑量組ORR分別為45%和54%，中位PFS期為9.2個月和12.9個月。此外，ASCEND-4研究顯示，對于ALK陽性患者，對比以鉑類為基礎(chǔ)的化療（順鉑或卡鉑AUC5-6加培美曲塞，每3周一次，進(jìn)行四個周期后用培美曲塞維持），色瑞替尼（ceritinib）一線治療可將中位PFS期改善近兩倍。研究也于2017年發(fā)表于Lancet雜志。新的靶點(diǎn)走向臨床除了EGFR、ALK，也有不少針對NSCLC罕見突變的研究取得了良好的結(jié)果。J Clin Oncol上發(fā)表了色瑞替尼治療ROS1重排NSCLC的II期結(jié)果。研究顯示，色瑞替尼的ORR為62%，其中1例完全緩解（CR），19例部分緩解（CR）。全體患者的中位PFS期為9.3個月，中位總生存（OS）期為24個月。針對BRAF突變，2017年發(fā)表于Lancet Oncol的一項(xiàng)II期研究顯示，dabrafenib聯(lián)合trametinib治療初治BRAFV600E突變NSCLC，68% 的患者在用藥 9 個月后沒有疾病進(jìn)展。此外，一項(xiàng)II期研究（LURET）中，RET突變約占2.2%，在RET突變的NSCLC患者中，凡德他尼（vandetanib）治療后，47患者達(dá)到客觀緩解，中位PFS期為4.7月。Part2晚期NSCLC的免疫治療生物標(biāo)記物方面的新發(fā)現(xiàn)去年，CheckMate 026研究與Keynote 024研究分別使用nivolumab和pembrolizumab一線治療驅(qū)動基因陰性PD-L1陽性的晚期NSCLC，兩項(xiàng)研究同期亮相于ESMO大會，卻分別呈現(xiàn)了一陰一陽的結(jié)果。今年，CheckMate 026研究成功翻盤，通過提出將腫瘤腫瘤突變負(fù)荷（TMB）作為生物標(biāo)記物，登陸N Engl J Med。研究通過探索分析分析，在高TMB患者中，nivolumab治療的PFS改善更顯著（中位PFS為9.7對5.8個月; HR為0.62）ORR更高（46.8對28.3）。此外，IMpower150研究納入期非鱗NSCLC患者，隨機(jī)予以atezolizumab 卡鉑 紫杉醇（A組），atezolizumab 貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇（B組）以及貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇（C組）；隨后，A組應(yīng)用單藥atezolizumab維持治療；B組應(yīng)用貝伐珠單抗 atezolizumab維持治療；C組應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療。結(jié)果顯示，B組比C組患者疾病惡化和死亡風(fēng)險顯著更低，中位PFS達(dá)8.3個月。IMpower150是第一個比較一線治療中PD-L1抑制劑、VEGF抑制劑聯(lián)合化療的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對于研究的陽性結(jié)果是否會改變臨床實(shí)踐，目前學(xué)界內(nèi)的權(quán)威觀點(diǎn)為“Not Yet”。值得注意的是，研究中分析了“Teff”基因標(biāo)簽（效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量，T-effector），并提出可將T-effector作為免疫治療的標(biāo)記物來預(yù)測療效。免疫治療在一線或二線治療中都獲得了長期生存數(shù)據(jù)CheckMate 017&057在今年公布了其3年OS結(jié)果，nivolumab二線治療鱗癌和非鱗癌患者的3年OS分別達(dá)16%和18%。去年萬眾矚目的Keynote 024研究也在今年的WCLC會議上更新了其OS結(jié)果。分析顯示，pembrolizumab單藥一線治療，在PD-L150%的患者中，中位OS達(dá)30個月。此外，探索nivolumab聯(lián)合ipilimumab一線治療的CheckMate 012研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療在所有患者中的中位PFS期為19個月，中位OS期為24個月。這些長期生存數(shù)據(jù)鼓舞人心，目前免疫治療的聯(lián)合治療探索不斷，正在開展的研究如下圖所示：Part3腦轉(zhuǎn)移的治療小分子靶向藥物優(yōu)于化療優(yōu)于全腦放療在晚期NSCLC患者中，約40%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。針對腦轉(zhuǎn)移這一治療難題，2017年發(fā)表于Lancet Respir Med的BRAIN研究，納入腦轉(zhuǎn)移灶>3個的患者，比較EGFR-TKI埃克替尼與全腦放療（WBI）。結(jié)果顯示，?？颂婺嶂委熀蟮闹形伙B內(nèi)疾病無進(jìn)展生存（iPFS）期為10.0個月，顯著更優(yōu)。而之前提及的AURA3研究證實(shí)，奧希替尼對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（CNS）患者的ORR（40%對17%）和中位PFS期（8.9個月對5.7個月）顯著優(yōu)于化療。腦膜轉(zhuǎn)移成為棘手的臨床問題現(xiàn)有TKI在腦轉(zhuǎn)移治療中的緩解率、中位PFS和OS總結(jié)如下表：通過比較可以發(fā)現(xiàn)，血腦屏障（BBB）透過率更佳的藥物治療獲益未必顯著優(yōu)于透過濾欠佳的，這也引發(fā)臨床的思考對于小分子靶向藥物，BBB透過率是否重要？發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后較差, 其中以軟腦膜（LM）轉(zhuǎn)移預(yù)后最差。盡管2017年針對腦轉(zhuǎn)移的研究有所突破，但LM仍是臨床的棘手問題，如何突破，有待來年繼續(xù)研究。此外，使用小分子靶向藥物治療腦轉(zhuǎn)移時，還需要考慮其可能的耐藥機(jī)制是什么？針對腦膜轉(zhuǎn)移的新型TKI在加速發(fā)展中針對小分子靶向藥物與放療應(yīng)該如何選擇，以及治療順序等問題，2017年美國醫(yī)學(xué)會雜志腫瘤學(xué)（JAMA Oncol）發(fā)布了clinical evidence synopsis，建議EGFR-TKI或ALK-TKI