浙江大學(xué)本科論文模板.doc

本 科 生 畢 業(yè) 論 文（設(shè)計(jì)）題目 姓名與學(xué)號(hào) 指導(dǎo)教師 年級(jí)與專業(yè) 所在學(xué)院 A Dissertation Submitted to Zhejiang University for the Degree of Bachelor of EngineeringTITLE: Author: Supervisor: Subject: College: Submitted Date: 浙江大學(xué)本科生畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）誠(chéng)信承諾書(shū) 1.本人鄭重地承諾所呈交的畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)），是在指導(dǎo)教師的指導(dǎo)下嚴(yán)格按照學(xué)校和學(xué)院有關(guān)規(guī)定完成的。2.本人在畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）中引用他人的觀點(diǎn)和參考資料均加以注釋和說(shuō)明。3. 本人承諾在畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）選題和研究?jī)?nèi)容過(guò)程中沒(méi)有抄襲他人研究成果和偽造相關(guān)數(shù)據(jù)等行為。4. 在畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）中對(duì)侵犯任何方面知識(shí)產(chǎn)權(quán)的行為，由本人承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。 畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）作者簽名： 年 月 日浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文 摘要摘要可生物降解微球在給藥系統(tǒng)中應(yīng)用十分廣泛，其可被機(jī)體降解吸收，并由于載體材料的穩(wěn)定降解達(dá)到藥物的緩釋效果，其中聚乳酸羥基乙酸（PLAG）微球是研究比較成熟的微球制劑。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，本文綜述了PLGA載藥微球制劑、其制備方法及微球中藥物的釋放和新型PLGA微球的研究。關(guān)鍵詞聚乳酸羥基乙酸；微球制劑；制備方法；體外釋放；新型制劑浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文 AbstractAbstract Biodegradable microspheres in a drug delivery system is widely used, which can be degraded and absorbed, and the carrier material stability degradation to drug slow release effect, in which poly lactic acid glycolic acid ( PLAG ) microspheres are of relatively mature microspheres. Through consulting relevant literature, this paper reviews the PLGA microspheres preparation, its preparation method and microspheres in drug release and new PLGA microspheres.KeywordsPoly lactic acid glycolic acid; microsphere; preparation method; in vitro release; new preparationI浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文 目錄目錄摘要IAbstractII第1章 緒論11.1 課題背景11.1.1 黑體13磅頂左，單倍行距，段前12磅，段后6磅11.2 黑體14磅加粗頂左，單倍行距，段前24磅，段后6磅21.2.1 黑體13磅頂左，單倍行距，段前12磅，段后6磅2第2章32.1 第一節(jié)32.1.132.2 本章小結(jié)32.2.13第3章43.1 第一節(jié)43.1.143.2 本章小結(jié)43.2.14第4章54.1 第一節(jié)54.1.154.2 本章小結(jié)54.2.15第5章65.1 第一節(jié)65.1.165.2 本章小結(jié)65.2.16第6章76.1 第一節(jié)76.1.176.2 本章小結(jié)76.2.17第7章87.1 第一節(jié)87.1.187.2 本章小結(jié)87.2.18第8章98.1 第一節(jié)98.1.19第9章 本章小結(jié)109.1.110參考文獻(xiàn)11致謝12III浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文第1章 緒論第1章 緒論1.1 課題背景一、PLGA微球簡(jiǎn)介微球是一種粒徑在1250 m之間，以適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形聚合物。常用的微球載體材料有：天然的（明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉等）、半合成的（甲基纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)甲殼素等）、合成的（聚乳酸、PLGA等）高分子材料。其中用合成高分子可降解材料作為藥物的載體，在體內(nèi)藥物被控制釋放后，載體可被生物降解后為機(jī)體所吸收，減少了藥物的不良反應(yīng)，控釋能力強(qiáng)。PLGA1是由乳酸和乙醇酸單體按一定比例混合后，在一定溫度、壓力及催化劑作用下單體開(kāi)環(huán)聚合而成的高分子材料。具有良好的組織相容性、生物可降解性和可塑性。PLGA的降解主要通過(guò)水解裂解酯鍵，較少通過(guò)非特異性酶的水解作用。其作為水溶性聚合物，在水溶液中不發(fā)生溶脹，降解反應(yīng)主要發(fā)生在材料表面，稱為“溶蝕”作用，因此藥物的釋放速率趨于穩(wěn)定。PLGA還具有良好的生物降解性和生物相容性，安全穩(wěn)定，在體內(nèi)進(jìn)行水解，水解產(chǎn)物為乳酸和羥基乙酸，并進(jìn)一步在體內(nèi)可代謝成二氧化碳和水。2 PLGA微球控釋系統(tǒng)具有能夠控制微球大小、延緩藥物降解、延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間、靶向釋放、降低藥物毒性和刺激性等特點(diǎn)，因此是藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)。二、微球制備方法 1. 乳化-溶劑揮發(fā)法乳化溶劑揮發(fā)法主要分兩步進(jìn)行：乳液的制備和溶劑的去除。該法首先將水溶性藥物在有機(jī)相中乳化，形成油包水分散相。然后在乳狀液中，溶劑向外揮發(fā)并被外相萃取而形成微球，是制備PLA、PLGA微球最常用的方法。此法制成的微球成球率高、球形圓整、表面光滑。乳化-溶劑揮發(fā)法制備微球主要有四個(gè)因素：藥物的包裹即將藥物溶解或分散于骨架材料的有機(jī)溶劑中，微球的形成，溶劑的去除微球的固化以及微球的干燥和收集3。可通過(guò)超聲粉碎，機(jī)械攪拌，靜電混合，高速旋轉(zhuǎn)或微流化將固體或液體藥物與材料溶液進(jìn)一步分散4。常見(jiàn)的溶劑揮發(fā)法主要有O/W溶劑揮發(fā)法、O/O溶劑揮發(fā)法和W/O/W溶劑揮發(fā)法。近來(lái)也采用多重乳化的方法來(lái)制備微球，提高藥物的包封率。1.1 O/W乳化-溶劑揮發(fā)法多用于制備脂溶性藥物微球制劑，外相常用水溶液，內(nèi)相溶劑可選用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或幾種溶劑的混合。熊素彬等5用O/W乳化揮發(fā)法，溶劑為EtOAc代替CH2Cl2制備PLA氟尿嘧啶微球，顯示可明顯提高載藥量，載藥量為10.25，突釋量較少。由于水溶性藥物在溶劑揮發(fā)過(guò)程中，向外水相瀉露，導(dǎo)致包封率很低。1.2 O/O乳化-溶劑揮發(fā)法 此法主要用于水溶性化合物、蛋白質(zhì)和肽類微球的制備。外相多用油類物質(zhì)，內(nèi)相采用與外相不相混溶的溶劑如乙腈和丙酮。但用O/O乳化-溶劑揮發(fā)法制備蛋白質(zhì)及多肽類微球，藥物直接與有機(jī)溶劑接觸，易造成其變性失活。1.3 W/O/W乳劑溶劑擴(kuò)散揮發(fā)法 此法在制備過(guò)程中，先將藥物溶解于內(nèi)水相，加入有機(jī)相中超聲乳化使形成W/O初乳，再將此初乳加入外水相中，形成W/O/W乳劑，中間層中有機(jī)溶劑揮發(fā)完后，便可以形成固化的微球。對(duì)于水溶性藥物來(lái)說(shuō)，用O/W乳化溶劑揮發(fā)法制備微球，包封率很低且突釋嚴(yán)重。用W/O/W復(fù)乳化溶劑揮發(fā)法制備，可形成儲(chǔ)存式微球，藥物集中在內(nèi)層，可提高包封率。Uchida等6采用W/O/W乳劑溶劑擴(kuò)散揮發(fā)法制BUP-PLA-MS，先制成初乳后進(jìn)行分散，可提高水溶性藥物的微球載藥量和包封率。 1.4 多重乳化法 采用多重乳化的方法減少藥物向外水相的擴(kuò)散，提高藥物的包封率。如為提高多肽蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性，Takahim等7采用SOW復(fù)乳的方法制備微球。Donnel等8采用WOOO乳化的方法制備了鹽酸硫利達(dá)嗪PLGA微球，粒徑分布范圍窄，包封率高達(dá)100 ，且穩(wěn)定性好。2. 噴霧干燥法 噴霧干燥法制微球操作簡(jiǎn)便，可一步成囊，且藥物幾乎全部包裹于微球中。此法中溶劑的選擇比較重要，有研究顯示溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、硝基甲烷制得的微球質(zhì)量最好,包封率接近1009。如與生物可降解材料溶液混勻，以霧狀噴到液氮中，使藥物迅速冷凍固化，顆粒凍干，去除有機(jī)溶劑即得10。可有效增加遇水不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性。用噴霧干燥法制備氟尿嘧啶微球，將PLA溶于二氯甲烷，加入藥物超聲混勻，置噴霧干燥器中噴霧。顯示載藥量為26.18，粒徑1.09 m，體外釋藥的半衰期為8 h，比用乳化揮發(fā)法制備的微球緩釋效果好6。3. 相分離法相分離法是在藥物與聚合物的混合溶液中，條件改變的情況下，產(chǎn)生新相(凝聚相)，固化而形成微球的方法。在攪拌條件下，使骨架材料溶解度降低析出，沉積于凝聚核表面，攪拌下使沉積溶解沉積過(guò)程不斷進(jìn)行，形成球形微粒。目前較廣泛地應(yīng)用于水溶性藥物、蛋白及多肽類藥物的包封。該法制備微球主要存在的問(wèn)題是需用大量的有機(jī)溶劑。JIA11等用相分離法制備牛血清明膠PLGA復(fù)合微球，將明膠納米?；旌嫌赑LGA溶液中，攪拌條件下加入硅油形成乳劑。在庚烷淬火槽中攪拌使微球固化，即可制得微球。4. 噴霧冷凍干燥法此法主要用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物，如蛋白多肽類。該方法是將藥物以及穩(wěn)定劑的粉末或凍干品與聚合物的有機(jī)溶媒溶液均勻混合，混懸液通過(guò)噴頭以霧狀噴至液氮中，使藥物迅速冷凍固化，再將所得顆粒凍干，去除有機(jī)溶劑即得。5. 熔化研磨法 這是制備微球的新技術(shù)，Nykamp12等采用熔化研磨技術(shù)制備了雌三醇三乙酸酯的PLGA微球。在制備過(guò)程中, 微球被噴氣粉碎,機(jī)械力使微球表面的聚合物以一種更穩(wěn)定的構(gòu)型存在。體外試驗(yàn)結(jié)果表明藥物呈零級(jí)釋放,沒(méi)有發(fā)生突釋現(xiàn)象，可有效解決突釋問(wèn)題。三、 PLGA微球釋放研究1. PLGA微球控釋系統(tǒng)突釋的成因 突釋是微球釋放過(guò)程中普遍存在的現(xiàn)象。造成PLGA微球控釋系統(tǒng)突釋的主要原因是: PLGA和藥物的性質(zhì)、微球制備方法等使部分藥物存在于微球表面或近表面, 或者在微球表面或內(nèi)部存在孔洞, 故而在釋放初期, 藥物可直接或通過(guò)孔洞迅速釋放, 形成突釋。Juan13等研究了微球突釋的機(jī)理，用雙重乳化溶劑揮發(fā)法制備的醋在二氯甲烷中加入能與水混溶的有機(jī)溶劑（丙酮），可加快微球的形成，油相揮發(fā)速度加快，提高藥物包封率。2.各種因素對(duì)藥物釋放的影響影響突釋的具體因素有: PLGA 的分子質(zhì)量、PLGA的純度、主藥理化性質(zhì)、微球制備方法及制備參數(shù)、微球載藥量等。 在一定的分子量范圍內(nèi)，PLGA分子質(zhì)量越大，與藥物之間的相互作用越弱，則微球突釋越嚴(yán)重。但也有例外，Takenaga14等制備的不同分子量的PLGA胰島素注射微球研究表明：分子量高的PLGA與胰島素之間的相互作用較弱，分子量小的由于溶解度高，與藥物一起釋放到體液中，突釋的血藥濃度較高。 藥物的晶型會(huì)對(duì)突釋造成顯著的影響。Taka15用PLGA包裹了結(jié)晶，微晶和無(wú)定形三種形態(tài)的TAK029，突釋量分別為90，87，12。認(rèn)為無(wú)定形藥物在無(wú)定型態(tài)的晶型中分散最為均勻，故在微球中藥物分散均勻，表面可釋放的藥量減少。 微球的制備方法及制備參數(shù)會(huì)直接影響微球的表面形態(tài)，內(nèi)部結(jié)構(gòu)和藥物的分布，從而間接影響了突釋的程度。其中制備溫度高，PLGA微球形成的過(guò)程就會(huì)加速，藥物擴(kuò)散加劇，微球表面粗糙，突釋現(xiàn)象明顯。3. 防止或降低突釋的措施可通過(guò)物理方法除去微球表面的藥物，如萃取，洗滌等；還可改變微球骨架性質(zhì)；或者采用適當(dāng)?shù)奈⑶蛑苽浞椒ɑ蚣尤敫郊觿┑龋瑏?lái)達(dá)到防止或降低突釋的目的。16PLGA微球制成后，可用某種溶劑洗滌載藥微球，除去表面藥物，減少突釋藥量。但也減少了微球的載藥量，使制劑的有效作用時(shí)間縮短。通過(guò)改變骨架材料的組成, 改變藥物在微球中的分布, 使大部分藥物分布于微球的內(nèi)部, 控制了突釋程度。四. 新型PLGA微球1. 雙層PLGA微球 為克服PLGA微球的突釋問(wèn)題，可制成雙層PLGA微球。Teng17把相分離法與溶劑揮發(fā)法結(jié)合，將高水溶性藥依他硝唑載入以PLA為殼、PLGA為核的雙層微球中。調(diào)整PLAPLGA的體積比，控制內(nèi)核的直徑可以達(dá)到控制釋放的目的。2. 脂質(zhì)體PLGA微球 脂質(zhì)體PLGA微球是一種新型的釋藥系統(tǒng)，包含了脂質(zhì)體和PLGA微球的優(yōu)點(diǎn)，相互補(bǔ)充克服各自的缺點(diǎn)18。脂質(zhì)體外層用殼聚糖包裹后，再用溶劑揮發(fā)法包裹于PLGA微球中。而且減小脂質(zhì)體的體積，增大微球的體積都可以有效的緩解脂質(zhì)體微球的突釋現(xiàn)象，增加脂質(zhì)體的釋放。3. 環(huán)糊精PLGA微球Giuseppe19等用W/O/W溶劑揮發(fā)法制備了唑吡坦環(huán)糊精PLGA微球,從而改善了唑吡坦PLGA微球第一階段突釋和第二階段釋放緩慢的缺點(diǎn)。用羥丙基倍他環(huán)糊精包含胰島素紙幣微球的胰島素比常規(guī)微球穩(wěn)定性好，藥物持續(xù)釋放時(shí)間長(zhǎng)。五.結(jié)語(yǔ) 藥物載體材料PLGA近年來(lái)在緩控釋制劑特別是微球的研究中備受關(guān)注。要根據(jù)藥物、載體本身的理化性質(zhì)選擇合適的制備方法，并考察粒徑、載藥量、包封率和體外釋放等因素，采取適當(dāng)?shù)拇胧┙档屯会尅?guó)內(nèi)外對(duì)PLGA微球的研究也日趨成熟，產(chǎn)生了許多新型制劑，并有較好的緩釋效果?？梢灶A(yù)見(jiàn)，PLGA微球作為優(yōu)良的緩控釋制劑，將來(lái)在藥物制劑的應(yīng)用中會(huì)更加廣泛。1.1.1 黑體13磅頂左，單倍行距，段前12磅，段后6磅每個(gè)圖都應(yīng)有圖說(shuō)明，圖說(shuō)明包含圖編號(hào)與圖題(即圖的名稱)；各種圖均要求統(tǒng)一編號(hào)，圖題與圖編號(hào)空一字距，居中排印在圖的下方，圖與圖說(shuō)明不能破頁(yè)。只有1個(gè)圖也要有圖說(shuō)明。如圖2-1，2表示第2章節(jié)，1表示本章的圖的序號(hào)。圖中文字、數(shù)字應(yīng)植字。坐標(biāo)圖縱橫標(biāo)目的量和單位符號(hào)應(yīng)齊全，居中置于縱橫坐標(biāo)的外側(cè)，橫坐標(biāo)的標(biāo)目自左至右；縱坐標(biāo)的標(biāo)目自下而上，右側(cè)縱坐標(biāo)的標(biāo)目方式與左側(cè)相同。照片應(yīng)標(biāo)染色方法和放大倍數(shù)，必要時(shí)應(yīng)附有表示目的物尺寸大小的標(biāo)度。圖中的量、符號(hào)、單位以及縮略詞等必須與正文一致，表亦然。圖一般隨正文，先見(jiàn)文字后見(jiàn)圖。ABCD圖 Error! No text of specified style in document.1論文中圖的格式要求1.1.1.1 黑體12磅居左書(shū)寫(xiě)，單倍行距，段前空12磅，段后空6磅1.2 黑體14磅加粗頂左，單倍行距，段前24磅，段后6磅1.2.1 黑體13磅頂左，單倍行距，段前12磅，段后6磅1.2.1.1 黑體12磅居左書(shū)寫(xiě)，單倍行距，段前空12磅，段后空6磅6浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文第2章第2章 2.1 第一節(jié)2.1.1每個(gè)表都應(yīng)有表說(shuō)明，表說(shuō)明包含表序與表題，居中排印在表的上方；表序與表題之間空一字距；獨(dú)表表示也同樣要求；表與表說(shuō)明不能破頁(yè)。表中不設(shè)“備注”欄，需要說(shuō)明的事項(xiàng)可排印在表下方，表內(nèi)用星號(hào)“*”或圈碼“、”標(biāo)注在相應(yīng)內(nèi)容的右上角。表中的參數(shù)應(yīng)表明量和單位的符號(hào)，如表中所有參數(shù)的單位相同，可標(biāo)注在表的右上方或表說(shuō)明之后；各欄單位不同則應(yīng)標(biāo)注在各欄表頭內(nèi)。表中不能用“同上”、“同左”一類詞代替具體數(shù)字；無(wú)某項(xiàng)目則空白；未發(fā)現(xiàn)用“.”；結(jié)果為零用“0”；同一欄的數(shù)字必須按位次上下對(duì)齊。表隨正文，先見(jiàn)文字后見(jiàn)表；需要轉(zhuǎn)頁(yè)的表，應(yīng)在續(xù)表的右上角或左上角注明“續(xù)表”，并應(yīng)重復(fù)排印表頭。圖表與上下文之間各空一行。于是我們得到表2-1中的兩個(gè)描述。表 Error! No text of specified style in document.1簡(jiǎn)單的多描述分配表描述1R(1)R描述2R（重復(fù)）(1)R2.1.1.12.2 本章小結(jié)2.2.17浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文第3章第3章 3.1 第一節(jié)3.1.1對(duì)外統(tǒng)一的出錯(cuò)處理函數(shù)根據(jù)錯(cuò)誤的代號(hào)確定錯(cuò)誤種類根據(jù)錯(cuò)誤的文件名以及行號(hào)確定錯(cuò)誤位置打印錯(cuò)誤信息清空連接器前申請(qǐng)資源，退出連接器程序圖 Error! No text of specified style in document.2 流程圖3.1.1.13.2 本章小結(jié)3.2.13.2.1.18浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文第4章 第4章 4.1 第一節(jié)4.1.14.1.1.14.2 本章小結(jié)4.2.14.2.1.19浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文第5章第5章 5.1 第一節(jié)5.1.15.1.1.15.2 本章小結(jié)5.2.15.2.1.110浙江大學(xué)本科畢業(yè)論文第6章第6章 6.1 第一節(jié)6.1.16.1.1.16.2 本章小結(jié)6.2.16.2.1.111浙江