膽汁淤積性肝病介紹PPT課件.ppt

膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略Pathogenesis DiagnosisandManagementofCholestasis 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略 概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療 膽汁淤積定義 原因 膽汁分泌或排泄障礙臨床 黃疸 瘙癢 尿色深 糞色變淺和黃斑瘤實驗室 膽紅素 ALP GGT升高 ALT和AST升高提示有肝細胞損傷膽道影像學 有助于提示有否膽道梗阻或未閉組織學 匯管區(qū)內(nèi)可觀察到膽汁 肝細胞可見淤膽 發(fā)生肝外梗阻時小葉內(nèi)膽管和肝組織內(nèi)可見膽汁呈 膽汁湖 或 膽汁塊 樣分布 膽汁分泌的解剖生理學基礎 膽汁分泌的解剖學基礎 肝細胞 膽管細胞 毛細膽管 Hering管 細膽管 葉間小膽管 間隔膽管 區(qū)域膽管 節(jié)段膽管 右肝管 左肝管 總肝管 膽囊 毛細膽管 毛細膽管 毛細膽管 肝血竇 Herring管和膽管細胞 膽汁酸代謝 結構分為游離膽汁酸 膽酸 脫氧膽酸 鵝脫氧膽酸 石膽酸結合膽汁酸 甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸來源分為初級膽汁酸 膽酸 鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y合產(chǎn)物 肝細胞合成 次級膽汁酸 脫氧膽酸 石膽酸 腸菌作用 功能促進脂類的消化和吸收抑制膽汁中膽固醇析出 衰老紅細胞破壞血紅蛋白200 250mg 旁路性 膽紅素非衰老紅細胞來源15 30mg 非酯型膽紅素 與血漿白蛋白結合 肝竇與白蛋白分離 小膽管 總膽管 腸道原膽元 小部分尿膽原 約10 20 體循環(huán) 尿膽素 糞膽素 Z蛋白 Y蛋白 高爾基氏體 微粒體內(nèi)多種酶 UDGT 毛細膽管 酯化膽紅素 腎臟尿膽元 尿膽元 光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 正常膽紅素代謝 肝細胞 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略 概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療 膽汁淤積的發(fā)病機理 Na K ATP酶泵活性抑制和肝內(nèi)膽汁淤積 膽汁淤積的發(fā)病機理 膽汁淤積的發(fā)病機理 膽汁淤積時肝細胞分子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的變化 膽汁淤積時肝細胞受累部位 StiegerB etal CurrOpinionBiol1998 10 462 467 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略 概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略 概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療 診斷和鑒別診斷 病史和臨床癥狀 病史年齡性別飲食和營養(yǎng)職業(yè)與環(huán)境家族史用藥史 輸血及手術史臨床癥狀發(fā)熱與寒戰(zhàn)消化道癥狀腹痛皮膚瘙癢 診斷和鑒別診斷 體征 體格檢查 黃疸 色調(diào) 持續(xù)時間 深度 肝臟 膽囊腫大 脾腫大灰色或白色糞便尿液顏色皮膚黃色瘤淋巴結腫大腹水腹壁靜脈曲張 蜘蛛痣 男子乳房發(fā)育 診斷和鑒別診斷 輔助檢查 血清總膽紅素 結合膽紅素血清轉(zhuǎn)氨酶 膽固醇凝血酶原時間 國際標準化比值 INR 血清病毒標志物免疫球蛋白和自身抗體影像學檢查 B超 CT MRI和MRCP 肝活檢病理檢查內(nèi)窺鏡 ERCP 腹腔鏡檢查剖腹探查其他 銅蘭蛋白 血清鐵和鐵蛋白等檢查 超聲檢查 膽管擴張 膽管不擴張 CT MRCP ERCP PTC 根據(jù)臨床資料 膽管疾病 肝內(nèi)淤膽 MRCP ERCP 肝活檢 膽汁淤積的診斷步驟 結石 胰腺或壺腹部腫瘤 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略 概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療 治療策略 病因治療基礎治療藥物治療繼發(fā)癥狀的治療 病因治療 停止使用引起膽汁淤積的藥物戒酒治療自身免疫性肝炎病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療細菌感染者抗菌治療針對病因進行手術治療 包括內(nèi)鏡介入治療和外科手術治療如肝移植等 基礎治療 注意補充脂肪限制膽固醇的攝入補充足夠的熱量注意蛋白質(zhì)的補充 藥物治療 熊去氧膽酸S 腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制劑中藥 熊去氧膽酸 UDCA 親水 非細胞毒性膽汁酸熊膽汁成分之一UDCA在人體膽汁中的含量非常低 約1 3 1981年 Leuschner等首先成功地應用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結石得以溶解原發(fā)性膽汁性肝硬化 PBC 和原發(fā)性硬化性膽管炎 PSC 有療效慢性病毒性肝炎 酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效 硫氨基酸衍生物 肝細胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用膜磷脂甲基化可恢復肝細胞膜結構流動性和Na K ATP酶活性促進膽酸轉(zhuǎn)運 具有解毒和細胞保護作用肝病時內(nèi)源性SAMe合成減少 導致谷胱甘肽減少或耗竭補充外源性SAMe對肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用 S 腺苷蛋氨酸 SAMe 腺苷蛋氨酸 轉(zhuǎn)甲基途徑 腺苷蛋氨酸 甲基 H H H 質(zhì)膜磷脂 CH3 轉(zhuǎn)甲基 激素 神經(jīng)遞質(zhì) 藥物 核酸 C 腺苷蛋氨酸 轉(zhuǎn)硫基途徑 解毒 膽汁酸硫化 與膽汁酸結合 硫酸鹽 牛磺酸 谷胱甘肽 半胱氨酸 高胱氨酸 半胱蛋氨酸 腺苷高胱氨酸 腺苷蛋氨酸 CH3 腺苷蛋氨酸的代謝 蛋氨酸 腺苷蛋氨酸 轉(zhuǎn)硫化通路 高胱氨酸 胱硫醚 半胱氨酸 S 腺苷高胱氨酸 谷胱甘肽 牛黃酸 硫酸鹽 轉(zhuǎn)甲基反應 腺苷 絲氨酸 腺苷蛋氨酸合成酶 半胱氨酸合成酶 ATP 磷酸 CH3 高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積 IIa 18例ICP患者隨機單盲分成三組治療20天GroupI 200mgperdayofi v GroupII 800mgperdayofi v GroupIII control治療10和20天后 高劑量組轉(zhuǎn)氨酶 結合膽紅素和總膽汁酸較治療前明顯降低 其他兩組未見治療結束后高劑量組相關指標較其他兩組低瘙癢癥狀 0 4級 改善僅見于高劑量組結論 高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積 FrezzaM etal Hepatology1984 4 274 8 激素 常用劑量為強的松10 30mg d 以后逐漸減量 或地塞米松5 10mg 加入葡萄糖液中靜脈點滴 3 5天后遞減甲氨喋呤 MTX 對于自身免疫性疾病引起的肝內(nèi)膽汁淤積有一定療效 常用劑量為0 1mg kg d環(huán)孢素 CSA 可用于免疫反應引起的膽汁淤積性肝病2 5 3mg kg d 皮質(zhì)激素和免疫抑制 中藥 茵梔黃注射液等有一定退黃作用復方丹參注射液 川芎注射液等通過改善肝臟微循環(huán)起輔助退黃作用 膽汁淤積發(fā)生機制和診治策略 概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療 瘙癢的治療 瘙癢是膽汁淤積患者一個非常痛苦的癥狀 嚴重時可導致患者失眠 精神抑郁 甚至自殺瘙癢的發(fā)生原因仍未闡明 其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無明確相關近來認為內(nèi)源性鴉片系統(tǒng) 羥色胺 膽汁酸和組織胺與其發(fā)生有關 瘙癢的治療 消膽胺UDCASAMe抗組胺藥肝藥酶誘導劑阿片受體拮抗劑5 HT受體拮抗劑 一種陰離子交換樹脂 可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán) 從而降低血清膽汁酸水平 對控制瘙癢有良好療效消膽胺的結合能力是非特異性的 許多藥物也能與消膽胺結合 因此服用消膽胺后至少間隔2 4h才能服用其他藥物消膽胺有異味 可引起消化道癥狀 如便秘 腹脹 因而耐受性較差盡管從理論上來講消膽胺對治療瘙癢有效 但在臨床實際應用中不多 消膽胺 UDCA和消膽胺治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積有效性和安全性 I KondrackieneJ etal Gastroenterology2005 129 894 901 抗組胺藥 苯海拉明和非那根緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜有關 可作為夜間瘙癢患者的輔助用藥 肝藥酶誘導劑 確切機制尚未闡明 可能是通過誘導肝細胞內(nèi)酶發(fā)揮作用利福平每日300 450mg或10mg kg 可在 天內(nèi)使瘙癢緩解 6周內(nèi)使50 患者的瘙癢消失 使用利福平后患者尿色變紅 還可出現(xiàn)中毒性腎損害 肝毒性 偶有溶血發(fā)生 也有認為利福平有鴉片受體拮抗劑作用苯巴比妥 60mg tid 可增加膽汁酸非依賴性膽汁流 誘導細胞色素P450 增加膽汁酸羥化 對瘙癢有改善作用 鴉片受體拮抗劑 內(nèi)源性阿片物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機制有關 阿片受體拮抗劑如納美芬 納絡酮和納曲酮對緩解瘙癢和疲勞有效 一對照臨床研究顯示 用0 4mg納絡酮持續(xù)靜脈滴注 0 2 g kg min 可明顯有效地緩解慢性膽汁淤積性肝病的瘙癢 納曲酮和納美芬口服生物利用度高 對鴉片受體拮抗作用強 長期應用對膽汁淤積的瘙癢也有較好療效 并具有良好的耐受性 但對膽汁淤積本身無作用 5 羥色胺拮抗劑 中樞5 羥色胺 5 HT 可能參與誘發(fā)膽汁淤積瘙癢昂丹司瓊為選擇性5 HT3受體拮抗劑昂丹司瓊4 8mg靜推 30 60分鐘后瘙癢顯著減輕 持續(xù)時間達2 6小時口服8mgTid 一周后起效 肝移植手術 經(jīng)上述治療無效的頑固性瘙癢患者 如因嚴重影響患者生活質(zhì)量 可考慮進行肝移植手術 骨質(zhì)疏松癥的治療 慢性膽汁淤積疾病如PBC PSC可加重骨質(zhì)疏松癥 某些膽汁淤積病變?nèi)缫浦参锟顾拗鞣磻?患者需要激素治療 從而導致骨質(zhì)疏松癥緩慢加重這些患者應從乳制品或鈣劑中補充鈣 1500mg d 可同時補充維生素D400 1000IU d應每1 2年定期檢查骨質(zhì)密度和血清維生素D水平絕經(jīng)后婦女可予激素進行替代治療 脂溶性維生素缺乏 慢性肝炎 肝外膽汁淤積可因腸內(nèi)