谷胱甘肽的化學與醫(yī)療作用.pdf

谷胱甘肽的化學與醫(yī)療作用 盧 薇 江蘇職工醫(yī)科大學 南京 210029 摘要 谷胱甘肽 glutathione GSH 在體內(nèi)以氧化型 GSSG 和還原型 GSH 2種形式 存在 GSH分子中的巰基容易失氫氧化 因而可以消除體內(nèi)的活性氧 具有保護酶和蛋白 質(zhì)免受氧化 保護臟器免受損傷的功效 人工合成的GSH已廣泛用于臨床 關(guān)鍵詞 谷胱甘肽 活性氧 酶 解毒作用 谷胱甘肽 glutathione GSH 是體內(nèi)最早發(fā)現(xiàn)的天然的游離三肽 普遍存在于動物組織中 如肝 腎 心 肌 脾 腸 腦和紅細胞等 細胞內(nèi)濃度為0 5 mmol L 10 mmol L 血漿內(nèi)濃度僅1 mol L 5 mol L 約 為細胞內(nèi)濃度的千分之一 GSH是由谷氨酸 Glu 半胱酸 Cys 和甘氨酸 Gly 組成的非蛋白巰基化合物 含有 羧基形成的酰 胺鍵 其化學結(jié)構(gòu)及合成反應如圖1 2分子GSH脫氫氧化成為GSSG 后者又可通過磷酸戊糖代謝通路中所產(chǎn)生的還原型輔酶 NADPH 和GSH還原酶的作用 還原成GSH 還原型谷胱甘肽分子中最重要的結(jié)構(gòu)是巰基 SH SH容易失氫發(fā)生氧化 因此 GSH可以保護一 些含 SH的蛋白質(zhì)及酶免受氧化劑的損害 同時 SH中的氫容易被自由基提取 如下式所示 SH R S HR 因而具有清除自由基的能力 還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽在細胞內(nèi)維持一定的比值 GSH GSSG 100 1 GSH的含量隨年 齡 營養(yǎng)狀況及內(nèi)分泌的不同而變化 如甲狀腺機能低下或肝臟疾病 藥物中毒等情況下會引起GSH水平降 低 GSH GSSG保持穩(wěn)態(tài)關(guān)系對維護組織細胞 多種蛋白質(zhì) 酶的結(jié)構(gòu)及其功能有重要意義 1 谷胱甘肽的生理功能 1 1 清除體內(nèi)的過氧化物及自由基 GSH可在含硒過氧化物酶 GSHpx 的催化下將體內(nèi)有害的過氧化物 自由基 O 2 HO 加以化解和 清除 如下式所示 2GSH ROOH GSHpx GSSG 2ROH ROOH和自由基不僅氧化某些具有重要生理作用的含巰基的酶和蛋白質(zhì) 使之喪失活力 而且還將細 胞膜磷脂分子中多不飽和脂肪酸氧化生成過氧化物 而生成的過氧化脂質(zhì)又通過自身的催化連續(xù)生成大量 過氧化物 因此GSH通過自身氧化能中止脂質(zhì)過氧化的連鎖反應 7 2004年第1期 化 學 教 育 1995 2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 1 2 維護紅細胞的形態(tài)及帶氧能力 紅細胞內(nèi)氧的代謝非常旺盛 GSH則是重要的抗氧化物質(zhì) 當某些氧化劑或毒物進入人體后可使紅細 胞膜磷脂和胞內(nèi)血紅蛋白 Hb 的 SH氧化 后者的氧化產(chǎn)物附著于紅細胞膜內(nèi)側(cè)面 損壞膜的功能 使紅 細胞過早地破壞沉淀 甚至出現(xiàn)黃疸 尤其是有遺傳缺陷而先天性缺乏6 磷酸葡萄糖脫氫酶 G 6PD 的 人更易受到傷害 因為這種個體不能使6 磷酸葡萄糖 G 6P 脫氫轉(zhuǎn)化為6 磷酸葡萄糖酸 6 P G 而 將脫下的氫傳遞給氧化型輔酶 NADP 使其轉(zhuǎn)化為還原型輔酶 NADPH 從而細胞內(nèi)GSH難以形 成 見圖3 圖3NADPH與GSH的關(guān)系 由于體內(nèi)沒有足量的GSH 紅細胞膜 血紅蛋白以及細胞內(nèi)其他含巰基的酶極易遭受氧化性物質(zhì)的傷 害 紅細胞 尤其是較老的紅細胞易于破裂 發(fā)生溶血性黃疸 如有些人吃了新鮮蠶豆突然頭疼 惡心 寒戰(zhàn) 發(fā)熱 血紅蛋白尿 黃疸 貧血 重者出現(xiàn)酸中毒及氮質(zhì)血癥 可在2d內(nèi)死亡 這種蠶豆病的發(fā)病就與先天性 缺乏G 6PD有關(guān) 蠶豆內(nèi)含有潛在的毒性成分 如具有醌式結(jié)構(gòu)的蠶豆嘧啶和異氨基巴比妥酸 它們的氧 化能力較強 通過一系列的氧化過程損傷紅細胞而發(fā)生溶血 同理 先天性缺乏G 6PD的人由于體內(nèi)沒有足夠的GSH而不能有效地保護紅細胞膜 極易遭受伯氨 喹啉 磺胺類 硝基呋喃類 阿司匹林 氯霉素 亞甲藍等54種藥物的傷害而出現(xiàn)溶血性貧血 如美國有些黑 人對某些抗瘧藥特別敏感的原因就在于此 GSH還可以保持血紅蛋白的鐵為2價 具有氧化性的藥物以及血液內(nèi)自然產(chǎn)生的一些過氧化物可使血 紅蛋白中的Fe2 變成Fe3 這種高鐵血紅蛋白是沒有輸送氧的能力的 GSH具有還原性從而防止血紅蛋 白的變性 1 3 參與某些蛋白質(zhì)的合成和酶的激活 GSH是甘油醛磷酸脫氫酶的輔酶 又是乙二醛酶 前列腺素E合成酶等多種酶的輔酶 對酶的催化活性 十分重要 GSH參與蛋白質(zhì)分子中二硫鍵的重排作用 使其形成一種熱力學上最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu) 這對維持蛋白質(zhì) 酶 的穩(wěn)定性有重要意義 2 GSH的藥理作用 隨著自由基病因?qū)W的推出 GSH的抗氧化 消除自由基 激活酶等作用愈來愈受到人們的重視 通過人 工合成方法制得的GSH 如古拉定 阿拓莫蘭 已被廣泛用于臨床 其療效確切 副作用小 在抗損傷及代謝 調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用 2 1 保肝解毒 病毒性 藥物性 酒精性及其他化學毒物引起的肝損傷與細胞內(nèi)自由基濃度增高有關(guān) 自由基引起肝細 胞膜和細胞器膜的脂質(zhì)過氧化 使膜失去流動性 膜的功能喪失 同時 自由基氧化細胞內(nèi)的大分子生命組分 DNA RNA 蛋白質(zhì) 酶 導致細胞代謝紊亂 外源性輸入古拉定或阿拓莫蘭能增強GSHpx的作用 同時 對各種吞噬細胞在反應中所產(chǎn)生的過氧化物 活性氧均有拮抗作用 從而防止過氧化物對肝細胞的損害 見 圖4 8 化 學 教 育 2004年第1期 1995 2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 圖4 還原型谷胱甘肽氧化過程 另一方面 它們 GSH 通過維持肝臟的蛋氨酸含量 保證轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙氨基反應 以維護肝臟的合成 解 毒 膽紅素代謝與激素滅活等功能 臨床研究發(fā)現(xiàn) 每天靜注古拉定600 mg 連續(xù)30 d 40 d 能顯著減輕慢性肝炎引起的乏力 惡心和肝腫 大 使異常增高的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 AL T 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 AST 等指標恢復正常 上海市13家醫(yī)院組成的GSH臨床協(xié)作組用GSH 1200 mg d 治療不同原因所致的慢性肝病295例 靜注3 w時顯效率為40 5 總有效率79 1 脂肪肝患者使用GSH后80 的AL T降至正常 伴有高 甘油三酯和低密度脂蛋白 LDL 血癥者也恢復到正常范圍 GSH的解毒作用也是極其突出的 南京醫(yī)大附院程蘊林報告 用GSH治療藥物性肝病7例和中毒性 肝病3例 均為100 顯效 其中1例外籍留學生因吞食生魚膽發(fā)生中毒性肝病和中毒性腎病 經(jīng)GSH靜滴 1w后 腎功能正常 一個療程 1200 mg d 20 d 后肝功能恢復 2 2 降低抗腫瘤藥物毒性 提高總體療效 2 2 1 解除順鉑 CisPt 毒性順鉑是治療許多實體腫瘤最有效的化療藥物之一 使用后 順鉑在癌細 胞內(nèi)低氯環(huán)境下迅速解離 以水合陽離子的形式與細胞內(nèi)生物大分子結(jié)合 主要與DNA鏈上相鄰的2個鳥 嘌呤N7位原子共價結(jié)合 形成Pt DNA加成物 因這種結(jié)構(gòu)較正常DNA雙螺旋中2個鳥嘌呤N7位間的距 離小 從而阻止DNA聚合酶的移動 影響DNA的合成 造成癌細胞死亡 但因順鉑具有腎毒性 周圍神經(jīng) 毒性 骨髓抑制和耳毒性 限制了它的用藥劑量 本品的抗腫瘤效果又恰是劑量依賴性 用量愈大效果愈好 的 其腎毒性是由于藥物與腎小管膜蛋白 酶 中的 SH起反應造成的 如在給順鉑前15 min注射古拉定 將1 5 g m2古拉定溶解于100 mL生理鹽水中 于15 min內(nèi)靜脈輸入 第2 d 5 d每天600 mg 肌肉注 射 便可替代這些蛋白中的 SH與鉑原子結(jié)合而排出體外 從而減輕對腎小管的損害 2 2 2 解除環(huán)磷酰胺毒性環(huán)磷酰胺是廣譜抗腫瘤藥 其療效也是劑量依賴性的 它除抑制骨髓使白細 胞 血小板減少外 出血性膀胱炎則是其獨特的不良反應 是限制用藥量的重要因素 環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物 丙烯醛是引起出血性膀胱炎的主要物質(zhì) 它與 SH有高親合力 因此靜脈輸入大劑量古拉定可明顯減輕 膀胱損傷 2 2 3 解除蒽環(huán)類抗癌藥毒性阿霉素 紅比霉素是一類有效的細胞周期非特異性抗腫瘤藥 但因其慢性 累積性心臟毒性 限制了它的長期用藥 造成心臟毒性的主要原因是蒽環(huán)類的代謝產(chǎn)物 氧自由基 古 拉定可中和心臟中的氧自由基 減輕心臟損害 又能提高化療效果 2 3 減輕腫瘤放療的組織損傷 放射治療后體內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基是組織損傷的原因之一 尤其是消化道粘膜的損害 給予一定量的 古拉定可消除自由基 減輕組織損傷 它對消化道損害的預防作用尤其明顯 顯著減少病人放療后的腹瀉發(fā) 生 2 4 防治白內(nèi)障 谷胱甘肽眼藥水 Tathion Eye Drops 益視安 去白障 早在70年代被用于白內(nèi)障的治療 GSH在眼晶狀體及角膜中含量較高 當晶狀體混濁時 GSH含量下降 晶狀體混濁 系與不溶性蛋白含 量升高 含有 SH的可溶性蛋白含量下降有關(guān) 滴入益視安 體外補給GSH 不僅能保護可溶性蛋白的 SH不受氧化 而且還能使含 S S 鍵的不溶性蛋白質(zhì)還原成含 SH的可溶性蛋白質(zhì) 從而阻止白內(nèi) 障的發(fā)展 據(jù)河南眼科研究所用本品治療34只眼睛 顯效26 4 有效67 6 下轉(zhuǎn)第12頁 9 2004年第1期 化 學 教 育 1995 2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 對科學教育的開展起了重大推動作用的是1915年由化學家任鴻雋 1886 1961 創(chuàng)辦的 科學 雜志 該 雜志延續(xù)至今 成為我國歷史最悠久的刊物 與此前傳播科學知識的刊物的重要區(qū)別之一 是它專設有稱作 通論 的欄目 該欄不具體介紹某學科的專門知識 而是以科學整體為對象 討論其共性問題如科學的本質(zhì) 科學方法 科學分類 科學與社會的關(guān)系等 在任鴻雋看來 化學與整個科學有極密切的聯(lián)系 這也是他的親 身體驗 他是清末最后一批秀才 懷著救國的理想投身革命 參加同盟會后 早期赴日本考入東京高等工業(yè) 學校學習應用化學 專習炸藥制造 辛亥革命后 再赴美國哥倫比亞大學學習化學 目光及于整個科學 寫了 著名論文 說中國無科學之原因 充滿了對民族未來的憂思 他和徐壽一樣 在我國科學教育的不同歷史階 段 以化學為媒介 對科學教育的開拓做出了重大貢獻 參 考 文 獻 1 北京市21世紀基礎教育課程 科學 編委會 1 科學 教師教學用書 第9冊 1 北京 首都師范大學出版社 2002 16 2 戴安邦 近代中國化學教育之進展 1 楊根編 1 徐壽和中國近代化學史 北京 科學技術(shù)文獻出版社 1986 236 3 袁翰青 化學 一詞在我國的最早出現(xiàn)和使用 楊根編 1 徐壽和中國近代化學史 北京 科學技術(shù)文獻出版社 1986 178 4 張子高 楊根 鴉片戰(zhàn)爭前西方化學傳入我國的情況 楊根編 1 徐壽和中國近代化學史 1 北京 科學技術(shù)文獻出版社 1986 196 5 王治浩 楊根 格致書院與 格致匯編 1 楊根編 1 徐壽和中國近代化學史 北京 科學技術(shù)文獻出版社 1986 142 6 劉知新主編 化學教育史 南寧 廣西教育出版社 1996 425 上接第3頁 4 化工新型材料 2000 28 9 45 5 化工新型材料 2000 28 9 46 6 化工進展 2000 19 5 39 Degradable Plastic and Environment Protection LI Kuobin Wutian Middle School Wenzhou325014 AbstractThe degradable plastic which is used to solve the white pollution problem of ecological environment has called wide and intensive attention these days Degradable plastic is applied in protecting environment more popularly In this paper the classifi2 cation mechanism of degradation and technology development of degradable plastic are introduced The application in china is reviewed Keywords degradable plastic environment protection 上接第9頁 由于GSH具有廣泛重要的生化特性 其藥用范圍日漸擴大 日本是生產(chǎn)和使用GSH最早的國家 他們 將本品用于肝臟病 脂肪肝 肝炎 肝硬化 中毒 酒精中毒 藥物中毒 金屬中毒 自體中毒 妊娠中毒 皮膚 疾患 濕疹 皮疹 蕁麻疹 色素沉著 眼疾患 白內(nèi)障 角膜損傷 防治抗癌藥物的毒副反應和放射性損傷 等 可供國內(nèi)臨床借鑒 參 考 文 獻 1 周愛儒主編 生物化學 北京 人民衛(wèi)生出版社 2001 91 2 任邦哲主編 生物化學與臨床醫(yī)學 長沙 湖南科技出版社 1993 245 246 3 李煥德主編 解毒治療學 北京 人民衛(wèi)生出版社 2001 194 4 胡俊斌等 谷胱甘肽對化療藥物性肝損傷的治療作用 中國新藥與臨床 1998 17 4 231 The Chemical and Medical Functions of G