兒科臨床抗生素的使用.doc

資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 謝謝 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 劉小榮寫在課前的話每一個(gè)醫(yī)生都應(yīng)該能夠合理使用抗生素?？股氐呐R床藥理是人體、藥物和病原菌三者之間相互作用的結(jié)果。不同部位的感染,常見的致病菌不一樣，院內(nèi)與院外的致病菌耐藥率均不一樣，加之疾病的嚴(yán)重程度和合并癥都會(huì)影響經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)抗生素的選擇。一、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則目前病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥已成為全球性的嚴(yán)重問題。不合理使用抗生素出現(xiàn)了耐藥菌株，而且耐藥水平也越來越高。合理使用抗生素應(yīng)該根據(jù)不同的宿主和病情的嚴(yán)重程度，既往使用抗菌藥物史，并且要結(jié)合季節(jié)、地域等因素，考慮病原體和耐藥趨勢(shì)，作出最佳的選擇。為了規(guī)范治療，減少細(xì)菌耐藥和治療費(fèi)用，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部于 2004 年 10 月出臺(tái)了抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。合理使用抗生素必須掌握抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特征和不良反應(yīng)。掌握細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)，掌握不同感染的病原學(xué)，這樣能夠更好地來制訂治療方案，來選擇不同的藥品、不同的劑量、給藥的途徑、給藥的頻率，以及決定是否聯(lián)合用藥?？咕幬锱R床運(yùn)用指南，對(duì)兒科臨床應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行了分級(jí)管理制度，非限制性使用藥物是指經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全有效，對(duì)細(xì)菌耐藥影響較小，價(jià)格相對(duì)較低的抗菌藥物。限制級(jí)使用抗生素是指與非限制級(jí)使用抗生素相比較，這類抗菌藥物在療效、安全性、對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響、藥品價(jià)格方面，處在局限性，不宜作為非限制性藥物使用。特殊使用的抗生素是指不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用，或臨床需要加以保護(hù)，以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥，而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物，而且這類藥物價(jià)格昂貴。青霉素類抗生素的使用原則有哪些？二、抗菌藥物使用原則（一）青霉素類青霉素類藥物主要用于針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌，如鏈球菌。對(duì)于革蘭氏陰性的腦膜炎敏感，對(duì)于厭氧的消化鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌也非常敏感。但是由于青霉素對(duì) - 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，葡萄球菌的產(chǎn)酶率很高，因此現(xiàn)在青霉素已經(jīng)不再適用于葡萄球菌感染。青霉素主要用于鏈球菌引起的感染。如單獨(dú)感染性心內(nèi)膜炎，化膿性扁桃體炎。苯唑青霉素對(duì)于 - 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要用于產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌感染，對(duì)于苯唑青霉素耐藥的葡萄球菌稱為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，或耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌，對(duì)于這兩種高度耐藥的細(xì)菌，只能選用糖肽類抗生素，如萬(wàn)古霉素。氨基青霉素是廣譜抗生素，氨基青霉素對(duì)于腸球菌的作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌、沙門菌屬、志賀氏菌屬、流感桿菌等敏感，但對(duì)銅綠甲單胞菌無效，主要用于腸球菌和敏感的革蘭氏陰性菌的感染，能夠透過血腦屏障。革蘭氏陰性菌對(duì)于該類抗生素的耐藥率極高，氨芐西林和阿莫西林這兩種抗生素已經(jīng)很少單獨(dú)應(yīng)用于臨床。目前臨床主要使用氨芐西林 / 舒巴坦，阿莫西林 / 棒酸的復(fù)方制劑?？广~綠甲單胞菌的青霉素對(duì)于包括銅綠甲單胞菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌，厭氧菌和部分易感菌屬有強(qiáng)大的殺菌活性。對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌的作用不如青霉素。苯類抗生素不耐酶，目前耐藥率也很高。加入-內(nèi)酰胺酶制劑后抗菌活性明顯增強(qiáng)。我們現(xiàn)在臨床主要見的有哌拉西林 / 舒巴坦，替卡西林 / 棒酸的復(fù)方制劑，主要用于嚴(yán)重的醫(yī)院內(nèi)感染。(二 ) 頭孢類一代頭孢細(xì)菌素主要見于頭孢唑啉、頭孢拉定和頭孢羥氨卞。其中頭孢唑啉的抗菌性最強(qiáng)，頭孢拉定 80%-90% 以原形經(jīng)腎臟排泄，可以用于泌尿系統(tǒng)的感染、院外的呼吸道感染、皮膚組織感染、以及圍產(chǎn)手術(shù)的預(yù)防性應(yīng)用。二代頭孢菌素對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌的作用與一代頭孢菌素相仿，對(duì)于革蘭氏陰性菌的作用較一代頭孢菌素明顯增強(qiáng)。但是對(duì)于銅綠甲單胞菌的活性較差。頭孢呋辛可以透過血腦屏障，可以用于流行性腦脊髓膜炎的治療。頭孢克洛對(duì)于流感桿菌作用較強(qiáng)。三代頭孢菌素對(duì)于革蘭氏陰性腸桿菌有較大的殺菌作用，對(duì)于銅綠甲單胞菌是否有抗菌活性可分為兩種，第一組為頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地嗪。此組對(duì)于銅綠甲單孢菌的抗菌活性較差，但是對(duì)于克雷伯桿菌、變形桿菌、沙門氏菌屬有較強(qiáng)的敏感度。除了對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、腸球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌外，均有高度的抗菌活性。對(duì)于醫(yī)院內(nèi)感染常見的致病菌如銅綠甲單胞菌、陰溝桿菌和不動(dòng)桿菌不敏感；第二組為頭孢他啶和頭孢哌酮，對(duì)于銅綠甲單胞菌有良好的抗菌活性。頭孢哌酮對(duì)于其他的革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌活性與頭孢噻肟相似。頭孢他啶對(duì)于不動(dòng)桿菌的活性優(yōu)于頭孢噻肟，但是對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌的活性不如頭孢噻肟，目前革蘭氏陰性桿菌對(duì)于頭孢噻肟和頭孢曲松的耐藥率達(dá)到了 50% 以上，尤其是醫(yī)院內(nèi)分離的菌株，已經(jīng)不適用于醫(yī)院內(nèi)感染的治療。下列對(duì)于三代頭孢菌素的說法錯(cuò)誤的是（ ）A. 對(duì)于革蘭氏陰性腸桿菌有較大的殺菌作用B. 頭孢呋辛可透過血腦屏障，用于流行性腦脊髓膜炎的治療C. 頭孢噻肟對(duì)銅綠甲單孢菌的抗菌活性較差D. 頭孢哌酮對(duì)銅綠甲單胞菌有良好的抗菌活性正確答案：B解析：三代頭孢對(duì)于革蘭氏陰性腸桿菌有較大的殺菌作用，頭孢噻肟對(duì)銅綠甲單孢菌的抗菌活性較差，頭孢哌酮對(duì)銅綠甲單胞菌有良好的抗菌活性，頭孢呋辛屬二代頭孢，可透過血腦屏障，用于流行性腦脊髓膜炎的治療。所以答案為B。四代頭孢菌素對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性較三代頭孢菌素明顯增強(qiáng)，但是對(duì)于革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性，與三代頭孢菌素相仿。對(duì)于-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定不宜被破壞，對(duì)于細(xì)胞壁的通透性更強(qiáng)，和蛋白的親和力更高，對(duì)于染色體介導(dǎo)和質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶耐藥性好，殺菌作用更強(qiáng)。目前主要用于臨床的品種是：頭孢吡肟和頭孢匹羅。三代和四代頭孢菌素運(yùn)用于嚴(yán)重的醫(yī)院內(nèi)感染，多重耐藥感染和免疫缺陷患者的感染。（三）碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素是目前最強(qiáng)的針對(duì)革蘭氏陰性菌的抗生素，對(duì)于革蘭氏陰性桿菌除先天性耐藥的嗜麥芽菌外，均有強(qiáng)大的殺菌活性。對(duì)于革蘭氏陰性球菌，除了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌外，均有強(qiáng)大的殺菌作用。對(duì)于厭氧菌的活性優(yōu)于甲硝唑，對(duì)于超廣譜 - 內(nèi)酰胺酶和染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶較為穩(wěn)定，目前運(yùn)用臨床的主要有亞胺培南和美羅培南。主要用于危重的感染、多重耐藥感染和免疫功能缺陷的患者。但這些藥物不宜使用時(shí)間過長(zhǎng)，否則會(huì)引起二重感染，特別是真菌感染，近年來對(duì)于碳青霉烯類耐藥的銅綠甲單胞菌逐漸增加，應(yīng)該引起足夠的重視。（四）大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性球菌、革蘭氏陰性桿菌如流感桿菌，卡他莫拉菌、鏈球菌、百日咳桿菌和步氏桿菌以及某些厭氧菌均有活性，此外對(duì)于支原體、衣原體軍團(tuán)菌敏感，但近年來，葡萄球菌和鏈球菌的耐藥率逐年增加。紅霉素主要的不良反應(yīng)有消化道癥狀、肝損害和靜脈炎。新一代的大環(huán)內(nèi)酯類藥物克服了上述的缺點(diǎn)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度大大以提高，半衰期延長(zhǎng)，方便了臨床應(yīng)用。新一代的大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要有阿奇霉素、克拉霉素，主要用于社區(qū)的呼吸道感染，皮膚感染和泌尿生殖系統(tǒng)的感染。（五）糖肽類糖肽類抗生素主要有萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧，主要是用于針對(duì)耐藥的金黃色葡萄球菌和腸球菌的抗生素，是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐藥的腸球菌感染的首選抗生素。主要不良反應(yīng)是聽力的損害和腎損害，對(duì)于腎功能不全患者的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染也可以選用，但應(yīng)根據(jù)肌酐的清除率來調(diào)整用藥的劑量。除了上述各類抗生素的抗菌譜外，如何正確地合理使用抗生素，還要注意要重視細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)，不同感染的不同病原學(xué)，抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特征和不良反應(yīng)。臨床醫(yī)生和臨床微生物學(xué)家的合作起著關(guān)鍵性的作用。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室在指導(dǎo)細(xì)菌感染性疾病的治療上起了很重要的作用。臨床醫(yī)生要重視病原學(xué)的診斷，為經(jīng)驗(yàn)性治療轉(zhuǎn)向靶向治療奠定基礎(chǔ)。三、社區(qū)獲得性肺炎病原菌上圖：社區(qū)獲得性肺炎病原菌的分布。從這個(gè)圖我們可以看到肺炎鏈球菌占社區(qū)獲得性感染病原菌的 40% ，是主要的一個(gè)病原菌感染，而支原體在社區(qū)感染也占主要部分為18% 。其他一些流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌也是常見的社區(qū)病原菌感染。小兒內(nèi)科門急診各類感染中抗菌藥物的選擇及合理應(yīng)用有哪些？inspect vt. 檢查；視察小兒內(nèi)科門診各類呼吸道感染多為社區(qū)獲得性感染。常見的有急性細(xì)菌性咽炎和扁桃體炎，病原菌主要為 A 族溶血性鏈球菌，少數(shù)為 C 組和 G 組溶血性鏈球菌，偶為白喉?xiàng)U菌。首選藥物為青霉素，口服阿莫西林；急性細(xì)菌性中耳炎為病毒性上呼吸道感染，也可合并輕度中耳炎表現(xiàn)，不需要抗菌藥物的治療，但如果表現(xiàn)為急性耳部疼痛，聽力下降、發(fā)熱，鼓膜進(jìn)行性充血和膨隆，則考慮是否有急性細(xì)菌性中耳炎的臨床診斷，可予以抗菌治療；急性細(xì)菌性中耳炎的病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌最為常見。少數(shù)為 A 族溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌，可以口服阿莫西林。發(fā)病前的一個(gè)月內(nèi)，如果使用過抗菌藥物，可考慮為是否有耐藥的肺炎鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌，可以考慮選用阿莫西林，或者是大劑量的阿莫西林，或者阿莫西林 / 卡拉維酸甲、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯等；急性細(xì)菌性鼻竇炎常是繼發(fā)病毒的上呼吸道感染，以累及上頜竇者多見。病原菌以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌最為常見，可以選用阿莫西林、氨芐西林、阿莫西林 / 克拉維酸甲、頭孢克洛、頭孢丙烯等，也可以用阿莫西林 / 克拉維酸甲混懸液；急性支氣管炎主要是由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒引起，不需要常規(guī)使用抗菌藥物。少數(shù)病例由肺炎支原體、百日咳、肺炎衣原體等引起，可以給予抗菌藥物治療。 若咳嗽時(shí)間過長(zhǎng)，如超過 2 周，考慮百日咳引起的咳嗽，可以選用紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大環(huán)類內(nèi)酯類藥物；慢性支氣管炎急性發(fā)作，常由感染、環(huán)境污染、存有變異源、或者吸煙等許多因素引起，抗菌藥物的治療作用目前也有不同的作用，如果伴有痰量多，濃痰或者咳嗽加重，考慮可能由細(xì)菌感染引起，可以選用抗菌藥物，但對(duì)于輕中度患者，病原菌多見于流感桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、肺炎衣原體等可以選用阿莫西林，頭孢克洛、頭孢丙烯等。重癥患者可以考慮上用激素等治療。如果考慮有克雷伯菌屬、銅綠甲單胞菌的感染，可以用氨芐西林 / 舒巴坦，頭孢西林 / 克拉維酸甲等治療。此圖是北京兒童醫(yī)院肺炎鏈球菌對(duì)-內(nèi)酰胺類及大環(huán)內(nèi)酯類藥的監(jiān)測(cè)。從圖可以看出，近幾年來對(duì)于青霉素、頭孢菌素不敏感的肺炎鏈球菌的情況有明顯的上升趨勢(shì)。對(duì)于青霉素和紅霉素類可以看到，紅霉素的耐藥率從 2004 年到 2006 年的耐藥率已經(jīng)達(dá)到了 90% 以上。而青霉素和頭孢的耐藥率從 2004 年到 2006 年快速增長(zhǎng)，耐藥率達(dá)到 70%-80% 。這張圖是世界各地化膿性鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥 情況。我國(guó)已經(jīng)達(dá)到了最高 96.8% ，加拿大 14.4% ，美國(guó) 9.6% ，法國(guó) 70% ，意大利 15% ，韓國(guó) 51% ，日本 70% ，香港 32% 。化膿性鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥在我國(guó)高達(dá) 96.8% ，說明我們國(guó)家 GIS 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥非常嚴(yán)重，主要是我國(guó)對(duì)于基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)主要是 EMM 基因介導(dǎo)的呈高水平耐藥。如果在我國(guó)發(fā)現(xiàn)了懷疑化膿性鏈球菌感染，比如化膿性扁桃體腺炎是不適合使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。肺炎支原體在社區(qū)的呼吸道感染中也占有重要地位。尤其在青少年中，肺炎支原體的感染率很高。上海 2009 年報(bào)道在體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類出現(xiàn)耐藥。近年來我們?cè)谂R床也發(fā)現(xiàn)兒科出現(xiàn)支原體肺炎的重癥病例，有可能是支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥出現(xiàn)，使病情加重。四、抗菌藥物使用現(xiàn)狀研究（一）我國(guó)兒科抗菌藥物使用研究現(xiàn)狀我國(guó)耐藥率如此高，和我國(guó)濫用抗生素有著密切的關(guān)系。 90 年代，兒童醫(yī)院門診調(diào)查普通感冒的病人 98% 應(yīng)用抗菌藥物， 1/3 就診前已經(jīng)用過藥。1998-2004 長(zhǎng)江以南數(shù)家兒童醫(yī)院的抽樣調(diào)查顯示門診抗菌藥物的使用率為 60.15% 81.17% 。廣西 2001 年、 2002 年農(nóng)村衛(wèi)生室靜脈抗生素使用率高達(dá) 85% 。深圳兒童醫(yī)院 2005 年門診抗生素使用率 57.6% 。2006 年，安徽某兒童醫(yī)院住院患者抗感染藥使用率達(dá) 84.2 % ；呼吸系統(tǒng)疾病的抗菌藥使用率甚至是 100% 。浙江省人民醫(yī)院兒科 2007 年門診抗生素的使用率 62.1% 。我國(guó)的一些兒科門診限制性廣譜抗菌藥物第二、第三代頭孢使用增加，窄譜抗菌藥物減少；Samore 報(bào)道：盡管青霉素和頭孢菌素都可影響耐藥菌株的傳播，但后者的影響力更大。Sensakovic 報(bào)道治療兒科中耳炎及無急性合并癥感染時(shí)第二代，第三代頭孢菌素并不比阿莫西林有優(yōu)勢(shì)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的廣泛應(yīng)用可能是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率增加的主要原因：阿奇霉素和克拉霉素是從 1995 年在我國(guó)臨床開始被廣泛地使用的，這有可能是導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥耐藥率增加的原因之一；日本，韓國(guó)及芬蘭有報(bào)道說，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的濫用與耐藥率增高有很高的相關(guān)性；第二代長(zhǎng)效大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如阿奇霉素）造成的選擇性耐藥明顯高于其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物。（二）國(guó)外兒科抗菌藥物使用研究現(xiàn)狀1. 瑞典門診抗菌藥物使用瑞典是合理使用抗生素的典范國(guó)家。瑞典重點(diǎn)就是監(jiān)控兒科呼吸道感染，兒科門診抗生素的銷售減少（ 1992-2002 ），提倡首選青霉素，減少大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用，對(duì)于呼吸道感染，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為第二選藥物。2. 美國(guó)和歐洲門診抗菌藥物使用上圖：美國(guó)和 27 個(gè)歐洲國(guó)家門診抗生素的使用情況。美國(guó)和歐洲國(guó)家門診對(duì)于三代頭孢抗生素的使用非常少，他們主張使用廣譜抗生素及青霉素酶抑制劑。美國(guó)主要是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和四環(huán)素的使用比較多，鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率很低?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)屬低水平耐藥。所以在美國(guó)門診主張首選大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用。（三）抗菌藥物的選用抗菌素的選用應(yīng)該根據(jù)抗菌藥物的藥效學(xué)、動(dòng)力學(xué)來制定給藥方案。目前根據(jù)藥物的特性將抗菌藥物分為時(shí)間依賴型和濃度依賴型。時(shí)間依賴型藥物：-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素（ TMIC ）。濃度依賴型藥物：氨基糖苷類和喹諾酮類（ Cmax MIC ）。內(nèi)酰胺類臨床應(yīng)用特別是在門診急診應(yīng)用中的常見問題是，為圖方便將 1 d 的劑量 1 次給藥，這些藥物具有極小的濃度依賴殺菌作用并僅產(chǎn)生短期的甚至無持續(xù)效應(yīng)。它們的濃度大約在最小殺菌濃度的 4-5 倍時(shí)的殺菌率即處于飽和。因此，高濃度并不比低濃度能更有效地殺菌。這種給藥方法，達(dá)不到 TMIC 的藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)要求，將嚴(yán)重影響臨床療效。五、院內(nèi)感染近年來，兒科臨床上的院內(nèi)感染常是革蘭氏陰性菌，比如超廣譜-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素霉和甲單胞菌引起，而且臨床意義非常大；產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ ESBI ）的肺炎克雷伯氏菌和大腸埃希氏菌除對(duì)頭霉素類、碳青霉烯類抗生素敏感外,對(duì)現(xiàn)有的內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥；產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBI）的肺炎克雷伯氏菌屬和大腸埃希氏菌桿菌所引起的院內(nèi)感染的流行病學(xué)研究顯示，這些菌株的產(chǎn)生是大量應(yīng)用第三代頭孢菌素的應(yīng)答。對(duì)于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染，首選萬(wàn)古霉素或去萬(wàn)古霉素。磷霉素、利福平等也可以根據(jù)情況與糖肽類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于耐青霉素肺炎鏈球菌的感染有三種情況，一種是青霉素敏感所引起的感染，任何 - 內(nèi)酰胺酶均有效。對(duì)于青霉素中介敏感的感染，部分頭孢菌素如頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭