主要組織相容性復合體MajorHistocompatibi.ppt

主要組織相容性復合體MajorHistocompatibilityComplex MHC 作者 鄭朝朝李淑欣劉乃芝金天猛傅瑣玲賀衛(wèi)潔 MouseChromosome17 牛的MHC基因定位 ComparativemapofpigandhumanMHC I ChickenBComplex MHC MHC分子的概述和分類 MHC分子的結(jié)構和分布 MHC的生物合成和提呈抗原 MHC分子的功能 MHC分子的遺傳學特點 概述 主要組織相容性復合體 MajorHistocompatibilityComplex MHC 為一基因群 genecomplex 其編碼的產(chǎn)物稱為MHC分子或MHC抗原 是移植排斥反應的主要決定簇 在組織相容性的決定中起著主要作用 MHC分類 按照其血清學和生物化學特點 MHC分子分為 和 兩類 均由一條 和 鏈非共價結(jié)合而成 一MHC的概述和分類 分布 MHC 類分子主要分布于機體所有有核細胞表面 以淋巴細胞 類分子的密度最大 其次為腎 肝及心臟 密度最低的為肌肉和神經(jīng)組織 血清 初乳及尿液中還存在可溶性的 類分子 MHC 類分子僅表達于專職抗原遞呈細胞 細胞 巨噬細胞 樹突狀細胞 以及活化的 細胞和胸腺上皮細胞等表面 二主要組織相容性復合體的分布和結(jié)構 MHC 類分子的結(jié)構 MHC 類分子屬于糖蛋白 由一條重鏈和一條輕鏈以非共價鍵連接而成 具多態(tài)性的重鏈也稱為恒定鏈 其胞外段包括 與 結(jié)構域 其中 結(jié)構域共同構成抗原肽結(jié)合槽 輕鏈即微球蛋白 由位于第 號染色體的非MHC基因所編碼 與重鏈的 同屬免疫球蛋白超家族 MHC 類分子的結(jié)構MHC 類分子是由 兩條鏈通過結(jié)合緊密的非共價鍵連接組成的異源雙體 鏈分子量32 34kDa 有2個N 連接寡聚糖 鏈29 32kDa 有一個N 連接糖基化點 鏈各有2個結(jié)構域 1 2及 1 2 每個結(jié)構域約含90氨基酸殘基 除 1區(qū)外 2 1 2每個區(qū)各含一個二硫鍵 MHC IIMolecule MHC分子包括三個功能單位 抗原肽結(jié)合單位 負責接納抗原肽 也是被TCR識別的部位 Ig樣單位 包括MHC 3和 2m以及MHC 的 2和 2 除了維持MHC分子的結(jié)構穩(wěn)定之外 還分別與T細胞表面的CD4和CD8分子結(jié)合 跨膜單位 由連接肽 穿膜區(qū)和胞漿區(qū)組成 具有一定的信號傳導功能 2 3 2m 1 2 1 1 2 MHC MHC 抗原肽結(jié)合單位 Ig樣單位 跨膜單位 ThebasicstructureofMHCmolecules 三MHC的生物合成和提呈抗原 MHC分子的生物合成MHC分子屬膜糖蛋白 其mRNA是在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被翻譯的 當信號肽被引入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔后即被切除 所以成熟的MHC分子不具信號肽結(jié)構 N 糖基化是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔在翻譯過程或翻譯后立即進行的 現(xiàn)知某種蛋白質(zhì)如鈣粘素 calnexinIP88 90 起著分子伴侶 chaperone 作用促進此轉(zhuǎn)運過程 最后 成熟的糖蛋白由囊泡運輸而至漿膜上 對MHC 類分子而言 鏈及 2m鏈是由分別的mRNA同時翻譯的 并在細胞內(nèi)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔相結(jié)合而成 MHC 類分子需要 2m才能裝備成完整分子結(jié)構 可見肽的結(jié)合是 類分子正確裝備所必須的 這也說明細胞表面的MHC分子的肽結(jié)合槽內(nèi)均已含有肽片段 對MHC 類分子而言 和 鏈必須同時合成 并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔折疊相互結(jié)合 在細胞內(nèi)新合成的 類分子與一種非MHC編碼非多肽性的鏈相結(jié)合 這種鏈稱為 或恒定 invariant Ii 鏈 一 概念 1 外源性抗原 exogenousantigen 來源于APC外的抗原 通過溶酶體途徑由MHC II類分子遞呈給CD4 T細胞 2 內(nèi)源性抗原 endogenousantigen 細胞內(nèi)合成的抗原 通過胞質(zhì)溶膠途徑由MHC I類分子遞呈給CD8 T細胞 蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈 內(nèi)源性抗原 如病毒抗原 腫瘤抗原 胞質(zhì) 被蛋白酶體酶解抗原肽 含8 13個AA 經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽 MHC I類分子復合物 轉(zhuǎn)運至APC表面遞呈給CD8 T細胞識別 二 胞質(zhì)溶膠 MHC I類分子途徑 外源性抗原 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中 新合成MHC II類分子 恒定鏈 Ii 吞噬小體 抗原結(jié)合槽為Ii所占據(jù) 吞噬溶酶體 與吞噬溶酶體融合 蛋白酶作用 Ii被降解并暴露形成10 17A的抗原肽MHC II類分子抗原結(jié)合凹槽 抗原肽 MHC II類分子復合物 遞呈給CD4 T細胞識別 MHC II類分子途徑 三 溶酶體途徑 分支桿菌 CD8 T NK1 1T細胞 CD4 CD8 T CD4 T 四 脂類抗原的CD1分子遞呈途徑主要是將脂或脂類抗原 特別是分支桿菌的某些成分遞呈給CD4 T CD8 T CD4 CD8 T NK1 1T細胞 四MHC的生物學功能 參與胸腺對胸腺細胞的選擇作用 對機體免疫應答的遺傳控制 參與免疫細胞相互識別 對免疫細胞相互作用的遺傳限制 一 陽性選擇過程 positiveselection 早期的胸腺細胞前體 prothymocyte 不足3 為CD4 CD8 雙陰性細胞 doublenegativecells 及CD4 CD8 雙陽性細胞 doublepositivecells MHC I類分子選擇CD8復合受體 coreceptor 而使雙陽性細胞表面CD4復合受體減少 MHC 類分子選擇CD4復合受體 而使CD8復合受體減少 二 陰性選擇過程 negativeselection 經(jīng)過陽性選擇后的T細胞還必須經(jīng)過一個陰性選擇過程 才能成為成熟的 具有識別外來抗原能力的T細胞 經(jīng)過陽性選擇后的胸腺細胞如識別DC或M 細胞表面自身抗原與MHC抗原復合物相結(jié)合 即發(fā)生自身耐受 selftolerance 而停止發(fā)育 而不結(jié)合的胸腺細胞繼續(xù)發(fā)育為識別外來抗原CD4 CD8 或CD4 CD8 單陽性細胞 遷移到外周血液中去 如圖 MHC與胸腺的選擇作用 二 MHC對免疫應答的遺傳控制 不同品系的小鼠對同一抗原的反應強度有明顯的差別 其機制是 不同型別MHC等位基因產(chǎn)物結(jié)合同一抗原時 其錨著位和所對應的錨定殘基 抗原肽中與肽槽結(jié)合的氨基酸殘基 有所不同 決定攜帶不同型別MHC等位基因產(chǎn)物的個體對特定抗原是否產(chǎn)生應答以及應答的強度 三MHC參與免疫細胞識別抗原 一 抗原肽 MHC復合物的形成外源性蛋白質(zhì)被APC攝入細胞內(nèi) 在溶酶體內(nèi)被水解成肽段 同時 與MHC 類分子結(jié)合形成抗原肽 MHC復合物 并轉(zhuǎn)送到APC表面 被CD4 T細胞所識別 二 細胞識別抗原肽 MHC復合物 T細胞是一類重要的免疫活性細胞 CD4 T細胞TCR CD3識別外來抗原與MHC 類抗原 多態(tài)部分 的復合物 CD8 T細胞TCR CD3識別外來抗原與MHC I類抗原 多態(tài)部分 復合物 四MHC對免疫應答中免疫細胞相互作用的限制作用 MHC另一個重要的生物學功能是約束免疫應答過程中各類免疫細胞的相互作用 又稱為MHC的約束性 MHC restriction 反應階段 Th B之間 感應階段 M Th之間 效應階段 T細胞 靶細胞之間 一MHC多態(tài)性 多態(tài)性 polymorphism 指在同一相互交配的群體中 同一基因座可編兩種以上的基因產(chǎn)物 HLA的多態(tài)性主要是由于復等位基因和共顯性所致 五MHC的遺傳學特點 1 復等位基因 multiplealleles 位于一對同源染色體上對應位置的一對基因叫等位基因 由于群體的突變 同一基因座的基因系列稱為復等位基因 對某一個體來說一個基因座只有一對等位基因 2 共顯性 codominant 共顯性狀態(tài)是雜合狀態(tài) 這一對等位基因所控制的性狀都表現(xiàn)出來 HLA每個基因座上的等位基因都是共顯性 二單元型遺傳 連鎖在一條染色體上的若干基因庫 其等位基因的組合構成單元型 haplotype 單元型是將MHC遺傳信息傳給子代的基本單位 在遺傳過程中一般不發(fā)生同源染色體互換 人類細胞含兩個同源