XXXX0406第一季度CDE電子刊物匯總.doc

發(fā)布日期20120114欄目化藥藥物評價綜合評價標(biāo)題中國與日本對于新藥注冊特殊審批管理的比較作者魯爽 王濤 楊進波部門化藥臨床二部正文內(nèi)容 摘要：我國和日本藥品主管當(dāng)局對于新藥注冊中特殊審批的管理均有相關(guān)的法律、局令及規(guī)定等予以支持。本文簡要介紹了兩國的相關(guān)管理體制，旨在通過比較達到相互借鑒，不斷優(yōu)化管理方式，最終利于患者用藥的目的。 關(guān)鍵詞：新藥 特殊審批 優(yōu)先審查 管理一、日本相關(guān)管理 對于新藥注冊特殊審批在日本稱之為“優(yōu)先審查”，大致有兩大類藥物可以進入該程序，一類是罕見病用藥，一類是出罕見病用藥之外的新藥。 （一）針對罕見病用藥品的審查管理方式在日本藥事法中有明確要求，一旦被厚生勞動省認(rèn)定為罕見病用藥品，將實施優(yōu)先審查。罕見病用藥品如果打算申請優(yōu)先審查，在相應(yīng)的新藥等注冊申請書的備注欄注明“x年x月x日被認(rèn)定為罕見病用藥品”，并向綜合機構(gòu)提出申請。日本對于罕見病用藥品的定義是，對于該藥的對象適應(yīng)患者人數(shù)在日本不到5萬人；沒有可以替代的適宜的藥品等或者治療方法；與現(xiàn)存的藥品等比較，顯示出可以期待的、明顯的有效性或者安全性，從而在醫(yī)療上有優(yōu)越的使用價值。 （二）針對罕見病用藥之外的優(yōu)先審查事宜，獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（以下簡稱“綜合機構(gòu)”）于2011年9月1日發(fā)布藥食審查發(fā)0901第1號文，該文是在以往各相關(guān)通知的基礎(chǔ)上進一步明確除了罕見病用藥以外的藥品等的優(yōu)先審查和優(yōu)先咨詢等事宜，并于2011年10月1日開始實施，同時廢止了于2004年2月27日發(fā)布的同名規(guī)定。 第一，關(guān)于優(yōu)先審查 1、除了罕見病用藥品，對于該新藥是否適用于優(yōu)先審查的考慮 應(yīng)綜合評價下文中的（1）對象疾病的嚴(yán)重性和（2）臨床上的獲益風(fēng)險評估來決定是否適用。 （1）如下分類評價對象疾病的嚴(yán)重性：A、對于生命有重大影響的疾患（致死性的疾患）。B、疾病的發(fā)展是不可逆的，對日常生活有顯著影響的疾患。C、其他。 （2）如下分類進行臨床上的獲益風(fēng)險評估：A、以往沒有治療、預(yù)防或者診斷方法。B、基于有效性、安全性、患者生活質(zhì)量，從醫(yī)療角度來看是否優(yōu)于以往的治療、預(yù)防或者診斷方法。 2、相關(guān)注冊申請 （1）如果打算申請罕見病用藥品以外的優(yōu)先審查，在相應(yīng)的新藥等注冊申請書的備注欄注明“鑒于其他理由申請優(yōu)先審查”，并附相應(yīng)的罕見病以外優(yōu)先審查的判斷理由。（除（2）中提到的內(nèi)容） （2）對于打算申請罕見病用藥品以外的優(yōu)先審查者，如果已經(jīng)進行了綜合機構(gòu)實施的針對藥品優(yōu)先審查品種對應(yīng)性咨詢的，在備注欄中還應(yīng)注明“已經(jīng)進行了關(guān)于藥品優(yōu)先審查品種對應(yīng)性咨詢”，并在申請書后附綜合機構(gòu)出具的評價報告書。對于雖然已經(jīng)進行了對應(yīng)性咨詢，但是在注冊申請之后才形成評價報告的情況下，不必附加報告。 3、判定是否適用于優(yōu)先審查和注冊審查時的操作步驟 （1）對于罕見病以外優(yōu)先審查品種，在收到申請之后，綜合機構(gòu)會立即在聽取來自專家意見的基礎(chǔ)上，整理關(guān)于是否適宜的意見，報告厚生勞動省，由厚生勞動省醫(yī)藥食品局審查管理課（以下簡稱“審查管理課”）來決定是否適用。 另外，對于進行了優(yōu)先審查品種對應(yīng)性咨詢，在申請時該品種的優(yōu)先審查的適用性已經(jīng)得到判定，并且沒有特殊變化時，會基于該評價予以判斷并將整理的意見報告厚生勞動省，由審查管理課判定是否適宜優(yōu)先審查。該結(jié)果由審查管理課通知申請人和綜合機構(gòu)。同時審查管理課告知藥事？食品衛(wèi)生審議會的主管部會。 （2）對于優(yōu)先審查對象品種，綜合機構(gòu)在可能的范圍內(nèi)，將審查的各階段順序優(yōu)先。 （3）相應(yīng)的新藥等作為優(yōu)先審查對象品種在獲得批準(zhǔn)時會公開相關(guān)信息。 4、關(guān)于有多個適應(yīng)癥時的申請 當(dāng)同一品種具有優(yōu)先審查的對象適應(yīng)癥和之外的普通適應(yīng)癥時，應(yīng)將優(yōu)先審查對象適應(yīng)癥和之外的適應(yīng)癥分開，分別單獨申請。這種情況下，注冊申請書及申請資料應(yīng)分別制成，對于共通的資料，可以只附在優(yōu)先審查對象適應(yīng)癥的申請書之后。另外，在各自申請書的備注欄中將其他適應(yīng)癥的情況分別注明。 第二、關(guān)于優(yōu)先試驗咨詢 1、是否適合優(yōu)先試驗咨詢的考慮 關(guān)于可以進行優(yōu)先試驗咨詢的藥品，以藥事法第14條第7項和本通知第1中1的規(guī)定為基準(zhǔn)。對于決定是否適用，應(yīng)基于可以推定在醫(yī)療上受益的數(shù)據(jù)（原則上，對于藥品而言，應(yīng)有截至IIb期的試驗結(jié)果）。 2、是否適用于優(yōu)先試驗咨詢的決定和咨詢步驟 （1）打算進行優(yōu)先試驗咨詢品種的適用性評價的申請人，應(yīng)向綜合機構(gòu)提出申請。對于已經(jīng)被認(rèn)定為罕見病藥品的品種來說，不必提交認(rèn)定申請書，可作為優(yōu)先試驗咨詢品種。 （2）對于綜合機構(gòu)而言，在受理了（1）的認(rèn)定申請書后，應(yīng)立即在聽取專家意見的基礎(chǔ)之上，決定是否適宜，并將結(jié)果通知申請人的同時，向厚生勞動省報告。審查管理課應(yīng)同時告知藥事？食品衛(wèi)生審議會的主管部會。 （3）對于優(yōu)先試驗咨詢品種，綜合機構(gòu)在可能的范圍內(nèi)，應(yīng)優(yōu)先咨詢的順序。 （4）關(guān)于優(yōu)先試驗咨詢的具體方式，可以參考2011年9月1日藥械發(fā)第0901001號獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)理事長通知關(guān)于獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)實施得當(dāng)面建議、證明確認(rèn)調(diào)查等的實施要點等。 綜合機構(gòu)建議，不論是罕見病用藥還是之外的其他新藥，如果申請人打算申請優(yōu)先審查，建議利用綜合機構(gòu)實施的申請前咨詢或者事前評價咨詢程序以及藥品優(yōu)先審查品種對應(yīng)性咨詢，以便盡早整理并解決審查相關(guān)問題，及時作出決定。二、中國相關(guān)管理 我國現(xiàn)行藥品注冊管理辦法（局令第28號）第四章第四十五條提出四種情形可以實行特殊審批。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年發(fā)布了藥品注冊特殊審批程序?qū)嵤┺k法（暫行）（征求意見稿），2009年1月9日正式頒布并實施新藥注冊特殊審批管理規(guī)定（國食藥監(jiān)注200917號，以下簡稱“規(guī)定”）。該規(guī)定根據(jù)特殊審批的新藥注冊申請“早期介入、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流、動態(tài)補充資料”的總體原則，詳細規(guī)定了新藥注冊特殊審批條件、程序和要求，明確了申請人在新藥注冊特殊審批過程中所具有的權(quán)利和須承擔(dān)的義務(wù)。該規(guī)定中屬于特殊審批的藥品范疇，與局令第28號中第四章第四十五條內(nèi)容一致，有四種情形如下：（一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（二）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請人的申請，對經(jīng)審查確定符合以上情形的注冊申請，在注冊過程中予以優(yōu)先辦理。規(guī)定明確屬于情形（一）、（二）項的，藥品注冊申請人可以在提交新藥臨床試驗申請時提出特殊審批的申請，藥品審評中心應(yīng)在5個工作日內(nèi)對其提交的申請資料予以確認(rèn)。符合（三）、（四）項規(guī)定的藥物，申請人在其申報生產(chǎn)時方可提出特殊審批的申請，藥品審評中心應(yīng)在接到特殊審批申請后20日內(nèi)組織專家會議審查，確定是否進入特殊審批。 規(guī)定對補充資料的要求：獲準(zhǔn)實行特殊審批的注冊申請，申請人除可以按照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的要求補充資料外，還可以對下列情形補充新的技術(shù)資料：1、新發(fā)現(xiàn)的重大安全性信息；2、根據(jù)審評會議要求準(zhǔn)備的資料；3、溝通交流所需的資料。 規(guī)定中對溝通的要求：1、已獲準(zhǔn)實行特殊審批的注冊申請，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心應(yīng)建立與申請人溝通交流的工作機制，共同討論相關(guān)技術(shù)問題。屬于規(guī)定中（一）、（二）項情形的注冊申請，且同種藥物尚未獲準(zhǔn)實行特殊審批的，申請人在已獲得基本的臨床前藥學(xué)研究、安全性和有效性數(shù)據(jù)后，可以在申報臨床試驗前就特殊審批的申請、重要的技術(shù)問題向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出溝通交流申請。2、申請人在完成某一階段臨床試驗及總結(jié)評估后，可就下列問題向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出溝通交流申請：（1）重大安全性問題；（2）臨床試驗方案；（3）階段性臨床試驗結(jié)果的總結(jié)與評價。3、已獲準(zhǔn)實行特殊審批的注冊申請，若在臨床試驗過程中需作臨床試驗方案修訂、適應(yīng)癥及規(guī)格調(diào)整等重大變更的，申請人可在完成變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的評估后，提出溝通交流申請。 在該規(guī)定發(fā)布之后，藥品審評中心于2009年3月2日出臺了 “特殊審批品種單獨立卷資料撰寫指導(dǎo)建議”、“特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則”、“特殊審批品種溝通交流會會議紀(jì)要撰寫格式”、“特殊審批品種公示信息”等文件，針對規(guī)定中相關(guān)事宜進行了詳細解析并明確操作步驟和方式等，目的是為了做好規(guī)定相關(guān)的實施工作。 1、特殊審批品種單獨立卷資料撰寫指導(dǎo)建議：單獨立卷資料所概述的任何內(nèi)容和結(jié)論的得出應(yīng)是基于研究數(shù)據(jù)的定量化描述和評價而來的。建議基于以下基本原則撰寫資料：產(chǎn)品基本情況及目標(biāo)特征；適應(yīng)癥（或用途）的情況；已完成的研究情況；本次申請的目的及支持信息；風(fēng)險控制計劃和實施方案。文中包括了資料綜述、擬開展的臨床試驗方案或已完成的臨床試驗綜述、結(jié)合已完成的試驗（臨床前和臨床）對安全性和有效性進行評價、已完成的藥學(xué)研究資料綜述、其他主要研究內(nèi)容綜述、申請是否有足夠的風(fēng)險控制計劃和實施方案、總結(jié)和討論等七部分內(nèi)容。 （1）在綜述資料中需要提供申請?zhí)厥鈱徟幬锏幕厩闆r、所治療疾病的特點、現(xiàn)有治療方法的情況，需要闡述申請藥物的治療目的，對象適應(yīng)癥的特點、流行病學(xué)數(shù)據(jù)、嚴(yán)重程度以及是否有治療手段，如果有，應(yīng)綜述臨床現(xiàn)狀如何等內(nèi)容。 （2）鑒于規(guī)定中對于可以申請?zhí)厥鈱徟乃姆N情形進行了明確說明，屬于（一）和（二）情形的是在申請臨床試驗階段即可提出特殊審批，而屬于（三）和（四）情形的是在完成臨床申報生產(chǎn)時才可以提出特殊審批，因此，在該文中分別對于臨床試驗方案和臨床試驗結(jié)果綜述的撰寫提出了要求。 （3）文中強調(diào)風(fēng)險控制計劃就是要申請人結(jié)合對研發(fā)產(chǎn)品的認(rèn)識，將相應(yīng)的管理措施和手段有針對性地應(yīng)用于產(chǎn)品的研發(fā)過程。首先要有安全性問題摘要，常規(guī)風(fēng)險控制計劃應(yīng)當(dāng)包括：A、研究中對可疑不良反應(yīng)內(nèi)部的評估和報告系統(tǒng)；B、準(zhǔn)備給管理部門的報告：包括藥物不良反應(yīng)（ADR）快速報告和定期安全性更新報告（PSURs）。資料中還應(yīng)包括附加的風(fēng)險控制計劃，以論述針對每一個重要安全性問題的計劃并論證其合理性：前期研究已發(fā)現(xiàn)（或預(yù)計可能發(fā)生、或需關(guān)注）的安全性問題；由申辦者監(jiān)測安全性問題和計劃的措施；評價和報告的重大事件。建議在風(fēng)險控制計劃中包括研究、評價、控制以及報告重大安全性結(jié)果的事件。 2、特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則： （1）溝通交流需由申請人主動申請，填寫新藥注冊特殊審批溝通交流申請表，提交擬討論的問題及相關(guān)資料等。 （2）一般藥品審評中心審評收到申請表后，3個工作日轉(zhuǎn)至所在審評部門的主審人，主審人組織相關(guān)人員進行審核，15個工作日內(nèi)確定是否同意溝通交流，以及同意溝通交流的問題，并以溝通交流申請回復(fù)單的形式告知申請人。 （3）經(jīng)審核同意進行溝通交流的，對于已獲準(zhǔn)實行特殊審批的注冊申請，藥品審評中心應(yīng)在1個月內(nèi)安排與申請人溝通；對于符合規(guī)定第十一條規(guī)定的，藥品審評中心應(yīng)在3個月內(nèi)安排與申請人溝通。溝通交流會議由藥品審評中心主審人主持。溝通交流時間一般不宜超過90分鐘。 （4）會議紀(jì)要撰寫人需在20個工作日內(nèi)完成溝通交流會會議紀(jì)要。溝通交流會會議紀(jì)要需經(jīng)雙方簽字，用于確認(rèn)雙方在溝通交流會議上各自所闡述的觀點和立場。會議紀(jì)要納入該品種的檔案資料中。 3、特殊審批品種溝通交流會會議紀(jì)要撰寫格式：主要是針對溝通交流會會后紀(jì)要的格式進行了規(guī)定。 4、特殊審批品種公示信息主要是供公眾和中心內(nèi)部人員查詢以及統(tǒng)計使用。三、討論 日本的藥品監(jiān)管起步早于我國，藥事法在1960年就已經(jīng)頒布，而且在發(fā)展過程中不斷修訂，相對比較完善。我國藥品監(jiān)管雖然起步晚，但是，我們通過摸索、總結(jié)和借鑒，監(jiān)管理念結(jié)合我國實際并緊跟國際步伐。國家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年出臺了局令28號之后，各項實施細則相繼發(fā)布。 我國和日本，在管理方式雖然略有不同，但是針對部分藥品的管理采取的不論是特殊審批還是優(yōu)先審查，初衷是一致的，就是鼓勵研制新藥，并能夠為受嚴(yán)重疾病或者罕見疾病折磨的患者盡早提供安全有效的治療藥物。通過各項措施為這類藥品申請、審評、審批等各環(huán)節(jié)打開“綠色通道”。 中日藥品主管當(dāng)局均明確了進入“綠色通道”的品種應(yīng)具備的條件。從疾病本身而言，或者是罕見的，或者是嚴(yán)重的，甚至于是致命的。從醫(yī)療角度而言，是針對目前尚無有效安全的治療藥物、治療手段或者現(xiàn)有藥物、手段等有限疾病開發(fā)的新藥。從程序來講，藥品主管當(dāng)局對這類藥品是否符合上述條件需要認(rèn)定。申請由申請人提出，經(jīng)過審核認(rèn)定屬于該類別的藥品方可進行“綠色通道”。進入該通道的品種在順序上獲得優(yōu)先。中日兩國藥品主管當(dāng)局也同時對申請人提出建議，希望能夠很好地利用各種咨詢機制，如，我國是為這類品種開辟了單獨的咨詢通道，日本是采用優(yōu)先咨詢順序的方式。目的是通過早期介入，盡早發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，通過科學(xué)合理的方式進一步縮短研發(fā)特殊品種所需要的時間。在信息公開方面，兩國同時選擇了批準(zhǔn)后信息對公眾的開放。 但我國與日本在一些監(jiān)管點上存有不同，但通過差異性比較可以為我們完善管理策略提供借鑒。如，我國沒有對罕見病用藥品有明確的定義和認(rèn)定，而在包括日本在內(nèi)的許多國家和地區(qū)已經(jīng)對此類藥品在多方面給予了支持和優(yōu)惠。又如，日本對于一個品種多個適應(yīng)癥的情況會區(qū)別對待，而在我國規(guī)定中沒有體現(xiàn)，在實際操作中也可能會遇到，也許可以借鑒日本目前的實施方式。另外，我國的新藥注冊特殊審批相關(guān)管理規(guī)定在受理、審評、審批等各管理環(huán)節(jié)的實踐過程中還將不斷得到完善，并需借鑒國外的管理方式，同時還應(yīng)得到各方面的理解和支持。 本文僅對兩國相關(guān)管理作了簡要的介紹和比較，還請?zhí)岢鰧氋F意見和建議。參考文獻：PMDA.優(yōu)先審査等取扱. http:/www.pmda.go.jp， 2011-09-01.發(fā)布日期20120131欄目化藥藥物評價非臨床安全性和有效性評價標(biāo)題藥理毒理學(xué)部納米藥物安全性評價專題討論會總結(jié)作者藥理毒理學(xué)部部門藥理毒理學(xué)部正文內(nèi)容 納米技術(shù)是當(dāng)前國際國內(nèi)的熱點技術(shù)方法，并已經(jīng)延伸至制藥領(lǐng)域。采用納米技術(shù)制備的納米顆?；蚣{米載體藥物有可能改變原化合物及其制劑的安全性和有效性特征，研發(fā)者希望通過開發(fā)納米制劑來降低毒性、提高療效、增加藥物靶向性。目前納米藥物研發(fā)逐漸成為熱點，已有部分納米藥物處于臨床試驗之中，但上市品種并不多，這是因為納米藥物的安全有效性特征尚需深入探索，納米藥物能否為臨床治療需求提供獲益尚需進一步驗證。 納米藥物的藥理毒理研究可以求證其藥學(xué)制劑特征，同時也可為后續(xù)臨床試驗?zāi)繕?biāo)提供信息。納米藥物的藥理毒理研究內(nèi)容涉及全面的藥效、毒性、藥代研究，但目前國內(nèi)外均沒有成熟的技術(shù)規(guī)范，國際上也無相關(guān)指導(dǎo)原則出臺。國內(nèi)有申請人正在研發(fā)并開始申報納米藥物，但由于對此類品種臨床前評價的認(rèn)知尚不成熟，進一步推進的把握度不高。藥理毒理學(xué)部整理了納米藥物評價中非臨床安全性與有效性技術(shù)研究與評價相關(guān)問題，經(jīng)與國內(nèi)外同行專家廣泛交流，組織召開了關(guān)于納米藥物非臨床安全性評價的專題討論會，以期深入了解國際研究與評價動態(tài)。1. 會議簡介 2011年12月1日，藥理毒理學(xué)部組織召開了納米藥物非臨床安全性評價專題討論會，會議邀請Abbott、Pfizer、Merck、Alnylam公司在納米藥物非臨床安全性評價方面富有經(jīng)驗的多位專家，重點就目前國際上“納米藥物”的分類與管理、研發(fā)概況、可能的安全性風(fēng)險及評價策略等進行了深入討論。會議也邀請了國內(nèi)具有相關(guān)經(jīng)驗的安評單位和專家參會，如中檢院安全評價中心、上海藥物安全評價中心。 本次會議討論的內(nèi)容包括：藥物載體系統(tǒng)中納米顆粒的系統(tǒng)毒性；siRNA納米脂質(zhì)體及其潛在毒性評估；非臨床安全性評價中納米藥物的病理學(xué)；有關(guān)納米藥物的毒理研究和臨床試驗的技術(shù)法規(guī)。2. 關(guān)于納米藥物非臨床評價的技術(shù)認(rèn)知 經(jīng)過會議討論，初步了解并掌握了國際上納米藥物的開發(fā)現(xiàn)狀和藥品監(jiān)管機構(gòu)的態(tài)度，掌握了按分類管理的非臨床研究評價要點，為下一步國內(nèi)大范圍討論技術(shù)要求提供了素材?，F(xiàn)總結(jié)如下：2.1 納米藥物的概念和分類 納米藥物基本可概括為兩種情況，一是將原料藥直接加工制成納米粒，二是采用納米級高分子納米粒（nanoparticles, NP）、納米球、納米囊等為載體，與藥物以一定方式結(jié)合在一起后制成的藥物制劑，粒徑一般不超過500nm。前者可稱為納米分子藥物，后者可稱為納米載體藥物，如納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊、納米球、聚合物膠束、納米中藥等。 討論中認(rèn)識到，國際上目前對納米藥物尚無統(tǒng)一定義。就納米藥物粒徑來說，F(xiàn)DA認(rèn)為1-100 nm，Abbott專家認(rèn)為5-200 nm，而Pfizer專家則認(rèn)為1000nm以下都有可能是納米藥物。關(guān)于納米藥物的英文術(shù)語也較多，如Nanomedicine、Nanoparticle、Nanomaterials、Nanotechnology。因此關(guān)于納米藥物的定義尚需管理層方面的認(rèn)識統(tǒng)一。2.2 納米藥物的安全性與有效性2.2.1 納米藥物的可能特點 納米藥物與常規(guī)藥物相比較，具有顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、吸附能力強等特性，因此可能具有以下特點：1）緩釋藥物，改變藥物在體內(nèi)的半衰期，延長作用時間；2）減輕或消除毒副作用，在保證藥效的前提下減少藥用量，或由于耐受性改善而提高療效；3）改變膜轉(zhuǎn)運機制；增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收及細胞內(nèi)藥效的發(fā)揮； 4）增加藥物表觀溶解度，提高制劑的載藥量；5）有利于藥物的局部滯留，增加藥物與腸壁接觸的時間和面積，提高口服藥物吸收利用度；6）防止胃蛋白酶等對藥物的水解，提高藥物胃腸穩(wěn)定性，可保護核苷酸，防止其被核酸酶降解；可幫助核苷酸轉(zhuǎn)染細胞并起到定位作用； 7）建立一些新的給藥途徑。2.2.2 納米藥物的安全性和有效性特征 納米藥物的藥學(xué)特性對其藥理毒理特性有重要影響，如不同粒徑的納米藥物會影響到體內(nèi)特征，繼而影響其藥效和毒性。評價納米藥物的非臨床安全性和有效性需結(jié)合其制備過程或藥學(xué)特征來考慮。 納米分子藥物： 體內(nèi)有些組織中的毛細血管內(nèi)皮細胞間是不連續(xù)的，這些不連續(xù)內(nèi)皮細胞連接存在一些窗口結(jié)構(gòu)，而這些窗口結(jié)構(gòu)有助于納米顆粒通過內(nèi)皮細胞進入這些組織，從而實現(xiàn)納米顆粒在組織中的吸收。體內(nèi)具有不連續(xù)內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)的組織主要有肝臟、脾臟、骨髓等，這些組織被稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)“RES”。人體中的腫瘤組織也往往具有不連續(xù)的內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)，這有助于提高藥物在腫瘤組織的滲透和滯留，很多抗腫瘤藥物也是基于此解剖結(jié)構(gòu)設(shè)計以納米顆粒作為藥物載體，達到向腫瘤組織靶向用藥的目的。納米顆粒的大小將很大程度影響納米顆粒通過這種不連續(xù)內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，也將影響納米顆粒在生物利用度和藥物利用效率。另外，肝臟、脾臟和骨髓等組織中富含的巨噬細胞也是納米顆粒容易在這些組織中聚集的主要原因。納米顆粒的粒徑大小、表面電荷和表面性質(zhì)是影響納米顆粒體內(nèi)分布與PK的主要因素。 納米分子藥物如果以口服或吸入給藥時，通?？商岣呱锢枚龋嗤瑒┝肯聦?dǎo)致暴露量升高而出現(xiàn)毒性，因此有效性和安全性方面需進行必要的試驗研究并重新風(fēng)險評估。會議中Abbott專家也提到了毒性發(fā)生改變的情況。 納米載體藥物： 納米藥物載體通常是指粒徑在101000 nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成，主要特點是可提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，改善藥物性質(zhì)和靶向性，延長藥物作用時間，增加療效，降低毒副反應(yīng)等。 該類制劑IV注射后，體內(nèi)行為、分布等可能發(fā)生改變，進而帶來安全性特征的改變。因此在藥代動力學(xué)比較研究的基礎(chǔ)上，需要進行相關(guān)安全性對比研究：生物相容性、安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性試驗以及其他安全性試驗等。其中生物相容性研究內(nèi)容非常重要，除了當(dāng)前制劑溶血性研究的內(nèi)容外，還包括細胞分布、攝取，對細胞成分的影響等等。組織分布發(fā)生改變很可能帶來毒性靶器官的改變，因此，根據(jù)組織分布研究的結(jié)果，除了常規(guī)重復(fù)給藥毒性試驗外，可能需要其他有針對性的研究內(nèi)容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。 在有效性方面，通常認(rèn)為如果體內(nèi)行為發(fā)生改變，靶部位局部藥物濃度可能會發(fā)生改變而帶來有效性方面的變化。3. 納米藥物開發(fā)的立題考慮 研發(fā)納米藥物通常主要解決兩個方面的問題：改變難溶性藥物的溶解性能，減少某些特殊輔料的使用，提高載藥量和體內(nèi)暴露量，從而降低毒性、提高療效；定向給藥，增加藥效靶器官的暴露量、減少毒性靶器官的暴露量，從而提高療效、降低毒性。 納米藥物的非臨床研究，應(yīng)針對開發(fā)立題，從藥代、毒理和藥效等各方面提供支持性數(shù)據(jù)。 由于納米藥物可能帶來非預(yù)期的安全性風(fēng)險，其開發(fā)應(yīng)考慮臨床治療需求，平衡風(fēng)險/利益比。目前納米藥物大多以較為難治性的疾病為目標(biāo)適應(yīng)癥，如腫瘤等。4. 小結(jié)和展望 納米技術(shù)作為新型藥物遞送系統(tǒng)，可能會實現(xiàn)靶向給藥，改善吸收，延緩藥物釋放，延長藥物作用時間，減少藥物在胃腸道代謝，提高生物利用度，并降低不良反應(yīng)。目前該類制劑多處于體外及動物體內(nèi)試驗階段，雖然部分藥物已進入臨床試驗，但上市品種很少，可能緣于納米制劑給藥后仍有一些非預(yù)期的生物機體反應(yīng)。 因此，納米藥物開發(fā)需重視立題，考慮臨床需求，同時對對其藥代動力學(xué)、安全性、有效性等進行全面評估。納米藥物的非臨床評價需要結(jié)合藥學(xué)處方工藝及質(zhì)控來考慮。 藥理毒理學(xué)部通過納米藥物專題討論會對該類藥物的基本概念和安全性、有效性特點有了初步認(rèn)識，具體到品種審評中還需與藥學(xué)、臨床部門一并討論具體的技術(shù)審評要求。我們將繼續(xù)收集并整理相關(guān)技術(shù)問題，將進一步召開藥學(xué)、臨床、藥理毒理專業(yè)參與的專題討論會。發(fā)布日期20120302欄目化藥藥物評價綜合評價標(biāo)題關(guān)于注冊分類5化學(xué)藥品改劑型的立題合理性的考慮作者化藥藥學(xué)二部部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容 新一版的“藥品注冊管理辦法”自2007年10月1日正式實施以來，至今已有四年多的時間了。這一版“藥品注冊管理辦法”中，對改劑型品種，提出了較為明確的技術(shù)要求，即第四章第四十七條中所規(guī)定的“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢?！?。此前，由于缺乏明確的管理規(guī)范和技術(shù)要求，劑型的開發(fā)受招標(biāo)、藥品定價及市場銷售等因素的影響，改劑型的立題與研發(fā)比較混亂。新一版“藥品注冊管理辦法”的實施提醒我們，無論是研發(fā)者，還是審評者，都應(yīng)從技術(shù)角度，高度關(guān)注改劑型品種的劑型選擇合理性問題，應(yīng)從臨床應(yīng)用價值、適應(yīng)癥特點、劑型特點、主成分性質(zhì)等各個方面，全面考慮劑型改變和立題依據(jù)的合理性，同時應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)，通過設(shè)計合理的臨床試驗，進一步從臨床應(yīng)用價值方面來驗證劑型改變和立題依據(jù)的合理性。 近年來仍有較多的注冊分類5的化學(xué)藥品進行申報，我們在這類品種的審評過程中發(fā)現(xiàn)：在劑型選擇和立題依據(jù)方面，仍存在較大缺陷。主要體現(xiàn)在：申請臨床研究階段的品種未能對劑型改變的合理性進行全面的分析闡釋，未能針對劑型改變和所提出的立題依據(jù)設(shè)計合理可行的臨床試驗方案；申請上市階段的品種，所完成的臨床試驗不能支持劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。 例如，對于一些水中難溶性的藥物，申請人通常以提高生物利用度為立題依據(jù)，研究開發(fā)滴劑、軟膠囊等劑型。但申請人未對原劑型的生物利用度進行調(diào)研，簡單地將水中難溶與生物利用度低劃等號，也未對生物利用度的提高以及多大程度的提高會具有臨床應(yīng)用價值等信息進行調(diào)研，并通過必要的體外溶出度的比較研究證明其立題；同時也未針對所提出的立題依據(jù)進行臨床試驗，通常僅進行以原劑型產(chǎn)品為參比制劑的生物等效性研究，這樣的研究顯然不能支持其提高生物利用度的立題合理性。 再比如一些產(chǎn)品，簡單的以增加臨床用藥的順應(yīng)性為立題依據(jù)，但申請人并未結(jié)合適應(yīng)癥特點、已有劑型在臨床應(yīng)用時存在的問題、臨床需求等進行調(diào)研和闡釋，改劑型的立題合理性既沒有充分的理論支持，也無法通過合理的臨床試驗設(shè)計和臨床試驗來予以證明。 還有一些品種，將新技術(shù)平臺的應(yīng)用作為立題依據(jù)，比如由普通片劑改為采用凍干工藝的口腔崩解片，由普通注射劑改為采用乳化技術(shù)的乳劑型注射液或者采用納米技術(shù)的脂質(zhì)微球等等，這些新技術(shù)的研究雖然會在一定程度上促進制劑技術(shù)的發(fā)展，但手段應(yīng)服務(wù)于目標(biāo)，在將新技術(shù)引入藥品時，應(yīng)高度關(guān)注這些新技術(shù)平臺的應(yīng)用，與原劑型相比是否具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。如果這些新技術(shù)的應(yīng)用沒有結(jié)合臨床用藥需求、適應(yīng)癥特點等產(chǎn)生臨床應(yīng)用優(yōu)勢，反而會增加國家和患者的藥費支出，同樣不符合新法規(guī)對劑型選擇合理性的要求。 綜上，對于注冊分類5的化學(xué)藥品，無論是在申請臨床研究階段，還是申請生產(chǎn)上市階段，均需要高度關(guān)注劑型選擇的合理性，并通過合理設(shè)計的臨床試驗，將劑型選擇的合理性體現(xiàn)在臨床應(yīng)用優(yōu)勢方面，體現(xiàn)在對已有劑型產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的提高上，以最終確證其劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。 在技術(shù)審評中，我們也將高度關(guān)注注冊分類5的化學(xué)藥品的劑型選擇的合理性。對于申請臨床研究階段的品種，如申請人不能充分闡釋立題依據(jù)的合理性，并設(shè)計出與其立題相適應(yīng)的臨床試驗方案，審評時將不批準(zhǔn)其進入臨床研究。對于已完成臨床研究申請生產(chǎn)的品種，如果所完成的臨床試驗不能支持其立題依據(jù)和劑型合理性的，審評時也不再批準(zhǔn)其上市。對于已經(jīng)獲得注冊分類5的化學(xué)藥品臨床試驗批件的，申請人應(yīng)慎重考慮所改劑型的合理性，如果不符合藥品注冊管理辦法第四十七條的要求，建議不再啟動臨床試驗或者自行中止已開展的臨床試驗。 以上建議是藥審中心為切實落實新的藥品注冊管理辦法，針對藥品研發(fā)中存在的不足提出的建議，希望各申請人在研發(fā)中予以高度關(guān)注。發(fā)布日期20120321欄目化藥藥物評價綜合評價標(biāo)題對藥代動力學(xué)及生物等效性研究申報資料中圖譜提交格式規(guī)范化的建議與思考作者魏敏吉 張玉琥部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容摘要：本文從技術(shù)審評和符合藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）要求的角度討論藥代動力學(xué)及生物等效性研究申報資料中圖譜提交的規(guī)范化問題，供藥品注冊申請人和相關(guān)試驗研究機構(gòu)參考，以期提高研究工作質(zhì)量和注冊審評效率。關(guān)鍵詞：化學(xué)藥品；藥代動力學(xué)；生物等效性；藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南；圖譜 新藥上市離不開藥代動力學(xué)研究支持；對以口服固體制劑為主的仿制藥研究，其能否上市與其生物等效性研究結(jié)果密切相關(guān)；另外，生物利用度、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)相關(guān)性等研究在臨床研究中也逐漸增多，這些研究均與生物樣品測定有關(guān)，均有圖譜提交的問題。目前的法規(guī)要求：在提交生產(chǎn)申請時，涉及的藥代動力學(xué)、生物等效性等研究資料，需要提交生物樣品測定過程中100%的研究圖譜。通過對這些圖譜的審評，可以為評價研究方法學(xué)是否符合要求、研究過程是否合理、研究數(shù)據(jù)是否可溯源、研究結(jié)果能否支持其結(jié)論提供關(guān)鍵性依據(jù)。 2009年中心網(wǎng)站發(fā)表的電子刊物中，針對生物等效性研究的圖譜資料整理格式問題提出了一些建議和思考，對藥品注冊申請人和相關(guān)試驗研究機構(gòu)提交規(guī)范化圖譜起到了一定的指導(dǎo)作用。從目前申辦者提供的圖譜來看，圖譜中基本包括了樣品名稱、進樣日期、進樣時間、待測物保留時間、待測物峰面積、內(nèi)標(biāo)的保留時間和內(nèi)標(biāo)峰面積等信息，且比較清晰、裝訂整齊。但僅憑這些信息還不足以充分支持對整個圖譜所反映的信息進行審評，提供的圖譜還存在較多不規(guī)范的問題，常見的問題整理如下：1 提供的圖譜無法或不便于溯源 這個問題比較常見。如圖譜沒有按照分析批整理，使審評人無法判斷完成一個分析批所花費的時間以及該時間能否被樣品處理后的穩(wěn)定性考察時間所覆蓋；沒有線性和質(zhì)控樣測試結(jié)果數(shù)據(jù)（包括線性的回算數(shù)據(jù)，質(zhì)控樣的準(zhǔn)確性數(shù)據(jù)），無法判斷所提供的分析批能否被接受；線性、質(zhì)控樣、待測樣沒有按照進樣時間先后排列，無法判斷質(zhì)控樣是否均勻地分布在分析批中；沒有分析批唯一標(biāo)示；分析批雖然有線性樣圖譜但沒有提供線性方程數(shù)據(jù)；或在研究報告中提供了分析批的線性方程數(shù)據(jù)，但在提供的圖譜中卻沒有；或沒有說明提供的線性方程數(shù)據(jù)屬于哪個分析批；圖譜中受試者采血點的編號和總結(jié)報告中的編號不一致，且沒有提供對照表；方法學(xué)圖譜中，樣品點的編號沒有區(qū)別。以上這些情況均使審評者對圖譜溯源比較困難。2 沒有積分或修改積分標(biāo)志 積分標(biāo)志是判斷一個圖譜積分是否合理的關(guān)鍵性依據(jù)，目前有的申辦者所提供的圖譜中沒有積分標(biāo)志。沒有積分標(biāo)志就不能判斷分析批的線性、質(zhì)控測定結(jié)果是否合格，也不能判斷分析批能否被接受。對于積分標(biāo)志修改的問題，應(yīng)堅持以合理性為原則。必要時應(yīng)所提供積分標(biāo)志修改前后的數(shù)據(jù)對比。3 分析批數(shù)據(jù)的匯總問題 目前申辦者只是提交了100%的圖譜，多數(shù)沒有提供分析批數(shù)據(jù)的匯總；或匯總的數(shù)據(jù)不齊全，缺少一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如積分標(biāo)志是否修改、線性的回算結(jié)果及質(zhì)控樣與標(biāo)示量的偏差（或用準(zhǔn)確度表示）、稀釋倍數(shù)等。4 圖譜中受試者樣品編號問題 目前各試驗機構(gòu)采用的生物樣品編號規(guī)則差別較大，或者干脆沒有生物樣品編號，用圖譜序號來代替生物樣品編號。5 圖譜的比例問題 在提供的圖譜中，圖譜的比例問題比較多。有的待測物色譜峰或者冒頂或者掩蓋在基線中；提供的LC-MS圖譜中，縱坐標(biāo)刻度為相對豐度值，最大為100%。如果沒有標(biāo)示出絕對值，不便于判斷最低定量限圖譜的信噪比能否符合要求。6 其他 如不屬于一個分析批的圖譜被放在一批內(nèi)（如本批內(nèi)的異常圖譜被不同批的復(fù)測圖譜取代）、沒有標(biāo)注分析批編號、沒有總頁碼等。 數(shù)據(jù)的可溯源性是審評要求，也是GLP和國內(nèi)最近頒布的藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）的要求，要充分利用100%圖譜中提供的信息，為藥品的審評提供支持。依據(jù)作者參加生物樣品測定工作和參與生物等效性、藥代動力學(xué)研究資料審評的經(jīng)驗，對藥品注冊申報資料中提交規(guī)范化圖譜提出如下建議，供國內(nèi)同行參考。1 分析批 在方法學(xué)考核和樣品測試中，均需要按照分析批進行。分析批應(yīng)該包括待測物溶液樣、空白生物基質(zhì)樣、線性樣、質(zhì)控樣、待測樣等，必要時可以加入殘留干擾試驗；質(zhì)控樣應(yīng)均勻分布其中，且要滿足數(shù)量要求；分析批的大小應(yīng)合適，應(yīng)在穩(wěn)定性考察的時間范圍內(nèi)（分析批處理時間對應(yīng)于樣品室溫放置時間、分析批測試時間對應(yīng)于自動進樣器中樣品處理后放置的時間）；分析批應(yīng)有唯一標(biāo)示，且在報告中和所提供圖譜中分析批的標(biāo)示應(yīng)統(tǒng)一。2 樣品編號 每個樣品編號應(yīng)盡量帶有較多的信息，且與樣品管、總結(jié)報告中的編號一致，便于溯源。如果有LIMIS系統(tǒng)，可以將樣品編號編寫的非常長；對于沒有LIMIS系統(tǒng)的單位，可以采用便于手工錄入的樣品編號。這個樣品編號可以包括：課題編號+標(biāo)本種類+試驗周期+受試者編號+采血點（或時間點）+試驗藥或?qū)φ账?性別+飲食。如某一樣品點編號為ICP11005PP1S0101TMFood，代表課題編號ICP11005，血漿（P），周期（P）1，受試者（S）01號，01號點，試驗藥（T），男性（M），飲食（Food）。在進行數(shù)據(jù)處理時，可將樣品編號中的信息手工或通過程序（如Excel的函數(shù)功能）自動摘出，進行排序，完成數(shù)據(jù)匯總。這種方法同時便于QA核對，避免數(shù)據(jù)匯總錯誤，如誤把試驗藥的數(shù)據(jù)匯總到對照藥的數(shù)據(jù)中。3 圖譜及其大小 圖譜的信息要齊全，基本信息應(yīng)包括樣品名稱、進樣日期、進樣時間、待測物保留時間、待測物峰面積、內(nèi)標(biāo)的保留時間和內(nèi)標(biāo)峰面積以及待測物和內(nèi)標(biāo)的積分標(biāo)志。擴展信息應(yīng)包括文件號、處理方法、處理時間、操作人、積分是否修改標(biāo)志等。如果圖譜及其信息足夠清晰，一張紙也可以打印多個圖譜，也可以正反面打印，以節(jié)省紙張。色譜峰的大小要明顯與基線區(qū)分開（尤其是LLOQ樣），顯示出積分標(biāo)志。有時，HPLC圖譜可以在一張紙上同時打印兩個圖譜，一個圖譜顯示其色譜峰頂點（縱坐標(biāo)刻度大些），一個顯示其基線（縱坐標(biāo)刻度小些）4 匯總 對每一個分析批，應(yīng)按照進樣時間前后進行匯總，同時提供線性方程。分析批中的線性樣、質(zhì)控樣，除提供計算濃度值外還應(yīng)有標(biāo)示值和準(zhǔn)確度值（或偏差）。匯總數(shù)據(jù)中應(yīng)至少包括序號（文件號）、樣品名、待測物和內(nèi)標(biāo)峰面積、濃度、準(zhǔn)確度，積分是否修改說明；如果涉及樣品稀釋還需提供稀釋倍數(shù)；涉及復(fù)測，則需要提供復(fù)測原因說明及采用的數(shù)據(jù)。另外，匯總時分析批的序列應(yīng)與進樣序列一致。5 方法學(xué)數(shù)據(jù) 對方法學(xué)數(shù)據(jù)，除提供分析批的數(shù)據(jù)外，還需要提供在此基礎(chǔ)上進一步的匯總，如提供日內(nèi)、日間差、回收率、穩(wěn)定性等數(shù)據(jù)的匯總，匯總圖中要有唯一的樣品名稱或圖譜編號。如6個QCL的匯總，不能除了濃度值外僅提供序號1-6，或重復(fù)6遍QCL（樣品編號不唯一），應(yīng)提供唯一的樣品名編號，如Matrix-QCL-01（代表基質(zhì)效應(yīng)的質(zhì)控低濃度第一個點），或帶有唯一的圖譜編號，有了這個唯一編號審評者才可能對分析批的圖譜進行溯源。6 其他 藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）已經(jīng)頒布，要求參加生物樣品分析的單位，應(yīng)建立質(zhì)保系統(tǒng)，來提高研究的質(zhì)量。除研究者自身外，質(zhì)保或質(zhì)控人員應(yīng)對所提供的每一分析批數(shù)據(jù)進行審核，從多方面確保避免遞交的圖譜中出現(xiàn)這樣或那樣的問題，提高研究的質(zhì)量。7 小結(jié) 不規(guī)范的圖譜，除降低審評工作效率外，還可能造成審評員判斷錯誤或無法判斷，導(dǎo)致遞交的材料被拒或進行發(fā)補。申報單位如能夠在遞交圖譜的規(guī)范化方面加以改進，必將有助于提高審評的效率，同時也可以提高試驗研究機構(gòu)生物樣品測定的研究質(zhì)量，促使我國藥品研究水平的總體提高。參考文獻1.華叢笑.對化學(xué)藥品生物等效性研究的圖譜資料整理格式的思考 CDE網(wǎng)址電子刊物 200902192.國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）國食藥監(jiān)注字2011482號發(fā)布日期20120321欄目化藥藥物評價綜合評價標(biāo)題慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒藥物研究進展作者卓宏、魯爽、王濤部門化藥臨床二部正文內(nèi)容1前言 在20世紀(jì)70年代提出的輸血后非甲非乙型肝炎，直至1989年,才鑒定出其病原微生物并命名為丙型肝炎病毒(HCV),并證實HCV是輸血后肝炎的主要致病因子。丙型肝炎容易慢性化,導(dǎo)致肝硬化和肝細胞肝癌(HCC),與乙型肝炎比較治療更為困難,至今尚無有效疫苗預(yù)防。目前，丙型肝炎已成為世界主要公共衛(wèi)生問題之一。隨著對丙肝病毒研究及認(rèn)識的深入，目前抗丙肝病毒藥物研發(fā)已進入熱點階段，并已經(jīng)有新機制藥物獲準(zhǔn)上市，還有較多研究藥物進入了臨床試驗階段。2慢性丙型肝炎治療的臨床需要強度2.1 中國丙肝流行病學(xué)狀況 慢性丙肝是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為3。1992-1995年我國全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2，估計HCV感染人數(shù)3800萬。而2006年全國營養(yǎng)調(diào)查人群中慢性丙肝流行狀況為：一般人群抗-HCV流行率為0.43，估計HCV感染人數(shù)510萬；HIV感染人群抗-HCV流行率為60-90，估計HCV感染人數(shù)60萬；血液透析人群抗-HCV流行率為20-50，估計HCV感染人數(shù)7萬。國內(nèi)流行病學(xué)及臨床專家認(rèn)為2006年數(shù)據(jù)較為準(zhǔn)確。目前，國外申請人多引用上述1992-1995年的資料或WHO的資料，過高地估計了我國丙肝患者數(shù)量，與我國目前實際情況不符合。2.2 慢性丙肝治療目標(biāo)和現(xiàn)狀 有效抗病毒治療可改善慢性丙肝患者長期生存率與生活質(zhì)量?？共《局委熼L期目標(biāo)為降低與HCV感染相關(guān)的肝硬化、肝衰竭與肝細胞癌的發(fā)生率,降低與HCV感染相關(guān)的病死率,改善患者生活質(zhì)量。HCV感染一般病情緩慢進展,抗病毒療效評價多采用短期的臨床指標(biāo),包括病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答與肝組織學(xué)應(yīng)答等指標(biāo)。其中病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)中的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)是當(dāng)前評價療效的最主要指標(biāo)。 聚乙二醇干擾素（PegIFN，P）聯(lián)合利巴韋林（RBV，R）的方案是慢性丙型肝炎（CHC）抗病毒治療的“標(biāo)準(zhǔn)方案（SOC）”。IFNs 調(diào)節(jié)宿主對病毒感染的免疫應(yīng)答 ，RBV為口服抗病毒藥物，可增加宿主對IFN的應(yīng)答。HCV基因型是影響CHC患者抗病毒治療應(yīng)答的重要因素,不同基因型患者治療療程與方案不同,基因2 /3型患者可較其他基因型患者減少藥物劑量并縮短療程。在基因1型的完成治療后24周的持續(xù)應(yīng)答（SVR）約為42-46%，在基因2/3型的SVR達到76-82%，但仍有大約50%的基因1型患者和40%的基因4型患者沒有達到SVR，SOC對于這些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故基因1型和4型通常被稱作難治性基因型。 我國慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識以及其他國家或?qū)W會以往的相關(guān)指南中，基因1型及4-6型初治方案SOC的療程為48周，基因2型及3型初治方案SOC的療程為24周?；诮鼉赡甑难芯拷Y(jié)果和下述兩個新藥的上市，2011年美國肝臟病研究學(xué)會（AASLD）的基因1型慢性HCV治療指南和歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）的HCV感染診治指南中，已經(jīng)開始采用應(yīng)答指導(dǎo)治療（Response-guided therapy，RGT）的方式用藥，縮短了部分患者的療程至24周。 國際上丙肝治療新進展：telaprevir和boceprevir為美國FDA于2011年批準(zhǔn)的用于治療丙肝的小分子藥物。在此前SOC在各國或?qū)W會的丙肝治療指南中的已經(jīng)持續(xù)了很多年，治療進展緩慢。這兩個蛋白酶抑制劑的上市，改進了以往十多年來丙肝的治療效果，包括：顯示了對既往SOC治療無效患者的療效、縮短了治療時間，因此在丙肝治療領(lǐng)域是比較大的突破。2.3 慢性丙肝中未滿足治療需求人群 現(xiàn)有SOC本身存在一些治療禁忌征，也存在較多和比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。比如干擾素可引起骨髓抑制、精神異常、誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生出現(xiàn)甲狀腺疾病及糖尿病等，利巴韋林可引起溶血性貧血和消化道不良反應(yīng)，也限制SOC標(biāo)準(zhǔn)劑量和標(biāo)準(zhǔn)療程的使用。雖然現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療對丙肝的治療已經(jīng)取得了一定的療效，但是仍有部分SOC治療無效或復(fù)發(fā)的患者，以及因干擾素不良反應(yīng)不能耐受治療的患者存在。另外，對于伴有肝硬化肝功能失代償?shù)摹⒑喜⑷嗣庖呷毕莶《荆℉IV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染的、接受透析治療、接受肝移植的丙肝患者，還沒有藥物獲得正式批準(zhǔn)用于這些人群，還缺乏有效的治療手段。上述患者屬于未滿足的醫(yī)療需要(unmet medical need），他們對治療的需求最為強烈。同時，目前丙肝的治療仍有改善的空間，改良SOC治療方案以提高療效、改善安全性和耐受性、縮短治療療程、減少給藥次數(shù)，為亞組人群提供治療選擇、改變注射為口服給藥途徑（或研究無干擾素的治療方案）等也是臨床的需求。3抗丙肝藥物研發(fā)熱點 該適應(yīng)癥領(lǐng)域研發(fā)熱點主要集中在以下三類：3.1 新型干擾素及干擾素新劑型 PEGIFN為目前治療HCV標(biāo)準(zhǔn)方案中的基礎(chǔ)藥物,因其主要通過免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)揮抗病毒療效,不良反應(yīng)難于避免。因此,干擾素的研究在于提供使用更方便的