精神分裂癥的神經(jīng)生化學(xué)說PPT課件.ppt

精神分裂癥的神經(jīng)生化學(xué)說 環(huán)型假說 1 精神分裂癥的神經(jīng)生化學(xué)說 環(huán)型假說 學(xué)習(xí)內(nèi)容 一 精神分裂癥概念及病因的演變 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 三 精神分裂癥三種病程的環(huán)型假說解讀 四 影響預(yù)后的各種因素的環(huán)型假說解讀 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 2 一 精神分裂癥概念及病因的演變 概念的演變 Bleuler在1911年提出 精神分裂癥 的概念 認(rèn)為是 綜合征 或 一組疾病 但仍以獨立的疾病單元看待 視為 內(nèi)因性精神病 或 官能性精神病 病因不明 Kraepelin1896年提出 早發(fā)性癡呆 的概念 德國精神病學(xué)家克雷丕林 Kraepelin 1856 1926 被稱為 現(xiàn)代精神病學(xué)奠基人 他以臨床觀察為基礎(chǔ) 以病因?qū)W為根據(jù) 提出了疾病分類學(xué)原則 他總結(jié)了前人的觀察研究的成果 確定了早發(fā)性癡呆及躁狂抑郁癥和腦器質(zhì)性癡呆的區(qū)別 從臨床和病理解剖的觀點對精神障礙進(jìn)行分類 為以后的生物精神病學(xué)奠定了基礎(chǔ) 瑞士的精神病學(xué)家布魯勒爾 Bleuler 1857 1939 在1911年提出 精神分裂癥 的病名 取代了克雷丕林的 早發(fā)性癡呆 迄今已為世界精神病學(xué)界所接受 3 一 精神分裂癥概念及病因的演變 上世紀(jì)50年代氯丙嗪偶然應(yīng)用 依據(jù)事實證據(jù)提出DA亢進(jìn)假說 后修訂為皮層及皮層下DA不平衡假說 上世紀(jì)70年代分子生物學(xué)和影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步 在病因?qū)W方面可以肯定部分精神分裂癥與遺傳有關(guān) 但基因位點不清 腦影像學(xué)診斷技術(shù) 發(fā)現(xiàn)部分精神分裂癥有 腦萎縮 1980年代后否認(rèn)精神分裂癥是功能性的 目前在臨床上搜集到生物學(xué)異常證據(jù)很多 額葉皮質(zhì)血流量減少 不足 額葉功能減退 顳葉NC排列不整齊 額葉及邊緣葉N元數(shù)目減少 突觸聯(lián)系過度減少 自由基增加破壞DNA和RNA 改變基因表達(dá) 氧化應(yīng)激導(dǎo)致C脂質(zhì)過度氧化 致膜脂質(zhì)結(jié)合的必須氨基酸不足等 導(dǎo)致腦發(fā)育不良等 導(dǎo)致上述生物學(xué)異常證據(jù)與 遺傳 產(chǎn)科并發(fā)癥 神經(jīng)元過度修剪 氧化應(yīng)激 必須脂肪酸不足五大原因有關(guān) 但并不能統(tǒng)一解釋表現(xiàn) 病程 預(yù)后等 上世紀(jì)末基因組學(xué)和神經(jīng)環(huán)路兩大技術(shù)的整合 逐漸揭示該病是在遺傳與神經(jīng)發(fā)育缺陷基礎(chǔ)上產(chǎn)生的慢性致殘性精神障礙 支持神經(jīng)發(fā)育性障礙 4 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 精神分裂癥的生物學(xué)證據(jù)很多 對此尚無統(tǒng)一的解釋 這里擬用 環(huán)型假說 去解釋精神分裂癥的生物學(xué)異常證據(jù)和臨床表現(xiàn) 1 三個部位 2 三條通路 3 陰性和認(rèn)知癥狀 4 心境癥狀 5 陽性癥狀 6 喚醒和激越 5 中腦腹側(cè)被蓋部 邊緣系統(tǒng) 前額皮質(zhì) 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 6 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 三條通路構(gòu)成一個環(huán) 7 陰性和認(rèn)知癥狀 精神分裂癥患者的前額皮質(zhì)背外側(cè)部DA D1受體可用性增加 若中腦 皮質(zhì)DA通路功能不足 導(dǎo)致D1受體代償性向上調(diào)節(jié) 前額皮質(zhì)背外側(cè)部DA D1受體功能不足 引起陰性和認(rèn)知癥狀 陰性癥狀 思維無邏輯 情感遲鈍 意志缺乏認(rèn)知癥狀 注意 記憶 精神運(yùn)動性操作 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 8 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 當(dāng)中腦 皮質(zhì)DA通路功能不足時 前額皮質(zhì)腹內(nèi)側(cè)部 眶部和扣帶皮質(zhì)前部D1受體功能不足 引起心境癥狀 可出現(xiàn)物質(zhì)濫用 以增加多巴胺能 緩解心境癥狀 物質(zhì)濫用是常人4倍 心境癥狀 抑郁 悲哀 快感缺失 心緒不良 9 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 前額皮質(zhì)功能不足 一過性應(yīng)激 陽性癥狀 皮質(zhì) 邊緣谷氨酸 氨基丁酸通路功能減退 該通路最終釋放GABA 其激動中腦 邊緣通路突觸前膜上的GABA A受體 抑制DA釋放 其不足時 中腦 邊緣通路DA脫抑制釋放 邊緣D2受體功能亢進(jìn) 一過性應(yīng)激激動藍(lán)斑去甲腎上腺素能 藍(lán)斑NE能纖維投射至中腦腹側(cè)被蓋部 激動 1受體 激活中腦 邊緣多巴胺通路 易感者引發(fā)陽性癥狀 10 喚醒和激越 邊緣系統(tǒng)的多巴胺增強(qiáng) 抗精神病藥 苯二氮卓類 安非他酮心境穩(wěn)定劑 安非他酮擬多巴胺能 引起喚醒和激越 心境穩(wěn)定劑升高GABA能 抑制邊緣系統(tǒng)DA能 有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng) 阻斷多巴胺能 有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng) 強(qiáng)化皮質(zhì) 邊緣谷氨酸 GABA能通路 有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng) 二 精神分裂癥的發(fā)生原理 環(huán)型假說 11 三 精神分裂癥三種病程的環(huán)型假說解讀 典型三段病程 急起急落病程 進(jìn)行性病程 12 三 精神分裂癥三種病程的環(huán)型假說解讀 典型三段病程 早期癥狀 急性期發(fā)作 精神衰退 當(dāng)中腦 皮質(zhì)通路功能逐漸不足時 引起前額皮質(zhì)DA釋放不足 D1受體功能低下 緩慢出現(xiàn)陰性 認(rèn)知和心境癥狀 當(dāng)D1受體功能不足到一定程度時 導(dǎo)致皮質(zhì) 邊緣通路功能不足 不足以抑制中腦 邊緣通路 中腦 邊緣通路DA脫抑制性釋放 激動邊緣系統(tǒng)D2受體 此時無應(yīng)激出現(xiàn)陽性癥狀 13 三 精神分裂癥三種病程的環(huán)型假說解讀 典型三段病程 早期癥狀 急性期發(fā)作 精神衰退 為了抑制多巴胺能亢進(jìn) 單胺氧化酶活性代償性增加 產(chǎn)生大量的過氧化物 過氧化物增加神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化反應(yīng) 導(dǎo)致中腦腹側(cè)被蓋部的神經(jīng)細(xì)胞凋亡 引起中腦 邊緣通路功能不足 陽性癥狀淡化 引起中腦 皮質(zhì)通路功能不足 加重陰性癥狀和認(rèn)知缺陷 而心境癥狀不再突出 稱精神衰退 14 三 精神分裂癥三種病程的環(huán)型假說解讀 急起急落病程 1 2 3 如果皮質(zhì) 邊緣通路損害不嚴(yán)重 無應(yīng)激時尚不發(fā)病 應(yīng)激時激活藍(lán)斑 藍(lán)斑NE能纖維投射至中腦腹側(cè)被蓋部 激動 1 激活中腦 邊緣DA通路 引起陽性癥狀 應(yīng)激引起的陽性癥狀說明皮質(zhì) 邊緣通路損害尚不嚴(yán)重 故較易緩解 15 三 精神分裂癥三種病程的環(huán)型假說解讀 進(jìn)行性病程 如果中腦腹側(cè)被蓋部DA出現(xiàn)退行性病變 則中腦 皮質(zhì) 中腦 邊緣通路同時受損 出現(xiàn)陰性和認(rèn)知癥狀及從不出現(xiàn)陽性癥狀 這可解釋精神分裂癥單純型的特征 只有陰性癥狀 從無陽性癥狀 病程 病情 進(jìn)行性加重 16 四 影響精神分裂癥預(yù)后的各種因素的環(huán)型假說解讀 起病年齡 精神病未治療持續(xù)時間 癥狀性質(zhì) 孕激素代償 單胺氧化酶代償 17 四 影響精神分裂癥預(yù)后的各種因素的環(huán)型假說解讀 起病年齡 起病年齡越小 陽性癥狀越早 陰性癥狀越早 精神病失代償越早 失代償早 通路受損越重 預(yù)后差 提示邊緣 皮質(zhì)通路失代償越早 提示中腦 皮質(zhì)通路失代償越早 18 四 影響精神分裂癥預(yù)后的各種因素的環(huán)型假說解讀 起病形式慢 就診晚 未治療持續(xù)時間長 邊緣系統(tǒng)DA持續(xù)升高時間長 單胺氧化酶活性增加持續(xù)時間長 過氧化物多 神經(jīng)元脂質(zhì)過氧化多 神經(jīng)元凋亡多 預(yù)后差 19 四 影響精神分裂癥預(yù)后的各種因素的環(huán)型假說解讀 陰性癥狀陰性癥狀慢性起病 易耽誤或誤診 直到癥狀較重才就診 精神病未治療持續(xù)時間長 是陰性癥狀預(yù)后差的原因之一 陽性癥狀陽性癥狀容易識別 就診時間較早 精神病未治療時間較短 是陽性癥狀預(yù)后較好的原因之一 癥狀性質(zhì) 20 四 影響精神分裂癥預(yù)后的各種因素的環(huán)型假說解讀 孕激素代償 可能是 當(dāng)中腦 皮質(zhì)通路DA不足時 引起陰性癥狀 繼之皮質(zhì) 邊緣GABA不足 引起中腦 邊緣通路DA能脫抑制釋放 孕激素擬GABA A型受體 有抗陽性癥狀效應(yīng) 其升高可能是對陽性癥狀的代償反應(yīng) 可以解釋一些病人僅出現(xiàn)一過性陽性癥狀 若該機(jī)制去除時 可能惡化陽性癥狀 如婦女絕經(jīng)前 產(chǎn)后 絕經(jīng)后易感精神病 21 四 影響精神分裂癥預(yù)后的各種因素的環(huán)型假說解讀 單胺氧化酶代償 DA MAO 當(dāng)邊緣系統(tǒng)DA過多時 激動D2受體 引起陽性癥狀 機(jī)體代償性升高單胺氧化酶活性 以降解過多的多巴胺 一過性陽性癥狀 22 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀 一 外因 遺傳 產(chǎn)科并發(fā)癥 過度修剪 氧化應(yīng)激 必需脂肪酸不足 五種病因 23 中腦皮質(zhì)通路發(fā)育不良 皮質(zhì)邊緣通路發(fā)育不良可遺傳下一代 不僅疾病遺傳 癥狀也遺傳 遺傳 臨床癥狀 臨床療效 染色體異常 神經(jīng)通路發(fā)育可遺傳 生化缺陷仍可遺傳 故上下代用藥有相似性 染色體22q11缺失綜合征 童年學(xué)習(xí)困難 顏面異常 鄂部特征 耳部特征 心臟特征 其他先天軀體異常 增加中腦皮質(zhì)或皮質(zhì)邊緣通路發(fā)育異常 使分裂癥患病率增加25倍 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀1 24 產(chǎn)科并發(fā)癥 危險幾率 實驗提示 產(chǎn)科并發(fā)癥25 30 有并發(fā)癥比無并發(fā)癥患分裂癥的差異比是2 0 其患病率是1 5 1 6 0 7 0 8 若考慮其他因素 幾率更低 看來 產(chǎn)科并發(fā)癥損害中腦 皮質(zhì)或皮質(zhì) 邊緣通路幾率很低 可能是損害了皮質(zhì) 邊緣通路 導(dǎo)致中腦 邊緣通路脫抑制興奮 增加DA釋放 加上環(huán)境應(yīng)激 NE釋放增加 激動 1受體 強(qiáng)化中腦 邊緣通路D2受體激動 引發(fā)陽性癥狀 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀2 25 2 3 4 突觸過度修剪人腦發(fā)育過程中會產(chǎn)生過量的突觸 正常人進(jìn)入青春期前后 新皮質(zhì)會發(fā)生重要的突觸修剪 星形膠質(zhì)細(xì)胞則對過量的突觸進(jìn)行修剪 其中一些被挑中的突觸能夠存活下來 其他的許多突觸都被去除掉了 精神分裂癥患者的新皮質(zhì)過度修剪或最初傳入的神經(jīng)纖維就少 經(jīng)修剪后 進(jìn)一步減少 包括前額葉皮質(zhì)背外側(cè)區(qū)在內(nèi)的額葉活動過低 出現(xiàn)陰性和認(rèn)知癥狀 但目前尚不清楚突觸的去除是如何發(fā)生的 1 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀3 26 1 3 4 突觸過度修剪 兩種情況1 由遺傳或產(chǎn)科并發(fā)癥導(dǎo)致兒童的神經(jīng)突觸密度減少 到青春期再正常修剪一次 使突觸聯(lián)系過度減少 2 原來突觸密度并不減少 到青春期由于過度修剪按 導(dǎo)致突觸聯(lián)系過度減少 2 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀3 27 1 2 4 突觸過度修剪 兩處損害1 如果過度修剪中腦 皮質(zhì)通路 則表現(xiàn)陰性和認(rèn)知癥狀 前額皮質(zhì)的DA突觸聯(lián)系過度減少 導(dǎo)致皮質(zhì) 邊緣通路功能低下 引發(fā)中腦 邊緣通路脫抑制性興奮 引起陽性癥狀 喚醒和激越 2 如果過度修剪的僅為皮質(zhì) 邊緣通路 則只表現(xiàn)為陽性癥狀 喚醒和激越 3 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀3 28 1 2 3 突觸過度修剪 嚴(yán)重程度1 當(dāng)青春期突觸修剪達(dá)30 時 對輸入的正確識別率增加 2 當(dāng)修剪超過35 時 中腦 皮質(zhì)通路修剪過多 引起認(rèn)知障礙 3 當(dāng)修剪超過40 時 皮質(zhì) 邊緣通路修剪過多 導(dǎo)致中腦 邊緣通路脫抑制興奮 引起陽性癥狀 4 當(dāng)修剪達(dá)65 中腦 邊緣通路也修剪過多 導(dǎo)致陽性癥狀淡化 幻覺再度減少 4 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀3 29 氧化應(yīng)激 病理 不良生活嗜好如吸煙 飲酒等均引起氧化應(yīng)激 增加自由基 過氧化物 一氧化氮 破壞RNA DNA 改變基因表達(dá) 失活蛋白 過氧化膜脂質(zhì) 失活或破壞激素和神經(jīng)遞質(zhì) 影響細(xì)胞生長和分化 表現(xiàn) 膜脂質(zhì)過氧化時 突觸內(nèi)DA和GABA運(yùn)輸減少 中腦 皮質(zhì)通路或皮質(zhì) 邊緣通路出現(xiàn)障礙 引起陰性癥狀或陽性癥狀 自由基影響全身時 傾向發(fā)生肥胖 糖尿病等 體征 自由基引起細(xì)胞損害可解釋分裂癥癥狀及神經(jīng)發(fā)育異常 如兒童腦區(qū)體積縮小 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)瓦解和腦室擴(kuò)大 這些異?？赏ㄟ^ 修剪 所惡化 出現(xiàn)病前功能異常 兒童精神運(yùn)動性和神經(jīng)心理發(fā)生損害 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀4 30 結(jié)果 必須脂肪酸不足 導(dǎo)致腦發(fā)育突觸功能不足 由于膜脂質(zhì)過氧化 引起膜脂質(zhì)結(jié)合的必須脂肪酸不足 特別是二十碳五烯酸 二十二碳六烯酸 二十碳四烯酸不足 影響中腦 皮質(zhì)通路時 影響皮質(zhì) 邊緣通路時 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀5 31 第一代 第二代 臨床藥物驗證 五 精神分裂癥當(dāng)前比較公認(rèn)的五種病因的環(huán)型假說解讀6 32 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 治療原理 33 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 一 治療機(jī)制 1 2 3 抗DA D2受體 典型與非典型均阻斷 改善陽性癥狀 喚醒和激越 但DA水平升高原因未去除 故需維持 抗 1腎上腺素受體 氯丙嗪 氯氮平 奧氮平抗 1受體 抑制中腦 邊緣通路 抗陽性癥狀 喚醒和激越 同時抗 1有鎮(zhèn)靜效應(yīng) 比非鎮(zhèn)靜性藥物更好改善喚醒和激越 抗5 HT2A受體 非典型藥物阻斷中腦 皮質(zhì)通路突觸前膜5 HT2A受體 引起DA脫抑制釋放 激動后膜D1受體 改善陰性 認(rèn)知和心境癥狀 若通路損害嚴(yán)重或前額皮質(zhì)D1受體破壞過多 則改善差 三抗機(jī)制 34 一 治療機(jī)制三擬機(jī)制 擬谷氨酸能 擬GABA能 擬M4受體 皮質(zhì) 邊緣通路由谷氨酸神經(jīng)元和 氨基丁酸神經(jīng)元組成 氯氮平和奧氮平擬谷氨酸能 通過激活后膜天門冬氨酸受體而激活GABA能神經(jīng)元 激活皮質(zhì) 邊緣通路 抑制中腦 邊緣通路DA釋放 抗陽性癥狀 因谷氨酸過度興奮損害神經(jīng)元 故不發(fā)展純擬谷氨酸抗精神病藥物 苯二氮卓類擬 氨基丁酸 量大時抗陽性癥狀 但該藥2 4周后傾向耐受 易發(fā)生依賴 不用其抗精神病 在中樞 膽堿M受體傾向與DA受體相拮抗 氯氮平擬M4受體 強(qiáng)化抗DA D2受體效應(yīng) 若用擬膽堿藥 可增加迷走神經(jīng)張力 出現(xiàn)心動過緩 支氣管收縮和腸痙攣等 故不發(fā)展純擬膽堿能抗精神病藥物 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 35 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 二 生化作用機(jī)制 機(jī)制復(fù)雜氯氮平奧氮平喹硫平 機(jī)制簡單奮乃靜氯丙嗪利培酮 機(jī)制特殊舒必利齊拉西酮阿立哌唑 36 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 二 生化作用機(jī)制 簡單機(jī)制 3 1 2 奮乃靜 僅阻斷DA D2受體 抗陽性癥狀 因不阻斷 1受體 故無明顯的鎮(zhèn)靜效應(yīng) 治療喚醒 激越效應(yīng)有限 是高效價藥物的代表 氟奮乃靜 氟哌啶醇 三氟拉嗪和五氟利多機(jī)制相仿 氯丙嗪 既阻斷DA D2受體 又阻斷 1受體 有抗陽性癥狀和鎮(zhèn)靜效應(yīng) 治療喚醒和激越有效 泰爾登 甲硫噠嗪機(jī)制相仿 利培酮 阻斷D2受體 抗陽性癥狀 又阻斷5 HT2A受體 抗陰性癥狀 認(rèn)知和心境癥狀 盡管阻斷 1受體比其他藥物高 但絕對用量低 故鎮(zhèn)靜不明顯 治療喚醒和鎮(zhèn)靜效果至少早期不明顯 37 二 生化作用機(jī)制復(fù)雜機(jī)制 氯氮平 三抗 和 三擬 機(jī)制抗D2 1 5 HT2A擬谷氨酸能 GABA能 擬M4受體效應(yīng) 奧氮平 三抗 和 兩擬 機(jī)制抗D2 1 5 HT2A擬谷氨酸能 GABA能受體效應(yīng) 喹硫平 三抗 機(jī)制 抗D2 1 5 HT2A抗D2弱 對陽性癥狀有限 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 38 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 二 生化作用機(jī)制特殊機(jī)制 舒必利 齊拉西酮 阿立哌唑 選擇性D2 D3受體阻斷劑 與它藥相比有3個特點 1 雖為典型藥 但抗陰性和心境癥狀2 說不清是高效價低效價3 催乳素血癥和EPS分離 其作用機(jī)制綜合了3種藥物的效應(yīng) 1 抗D2 抗5 HT2A受體 有利培酮效應(yīng)2 強(qiáng)效激動5 HT1A受體 有丁羅環(huán)酮效應(yīng)3 中度阻斷5 HT和NE回收 有文拉法辛效應(yīng) DA D2受體部分激動劑和拮抗劑抗陽性癥狀 但部分阻斷D2受體 癥狀緩解不完全 少出現(xiàn)EPS當(dāng)下丘腦 漏斗通路基礎(chǔ)DA濃度較低時 可部分激動 降低催乳素阻斷5 HT2A受體 改善陰性及認(rèn)知和心境癥狀 39 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 三 抗氧化應(yīng)激 1 2 3 典型藥物 氟哌啶醇或氟奮乃靜增加氧化應(yīng)激 引起細(xì)胞損傷或凋亡 可能易感TD 氯丙嗪提高抗氧化酶活性 減少脂質(zhì)過氧化 TD危險小 非典型藥物 丙二醛是一種過氧化物指標(biāo) 治療3周 非典型比典型顯著降低丙二醛 提示 非典型比典型藥物顯著降低氧化應(yīng)激 治療持續(xù)時間 典型和非典型短期 14天 治療時 不改變脂質(zhì)過氧化水平 典型藥持續(xù)治療90天時 增加脂質(zhì)過氧化水平 非典型未見改變 副作用 40 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 四 抗精神病藥物的分類 1 典型 與 非典型 抗精神病藥 典型與非典型抗精神病藥的基本概念 阿立哌唑的作用機(jī)制與多巴胺假說 2 抗精神病藥的 簡藥 與 繁藥 簡藥 繁藥 分類 臨床應(yīng)用 41 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 1 典型與非典型之分基本概念 阻斷DA D2受體強(qiáng)于阻斷5 HT2A受體 為典型藥物 阻斷DA D2受體弱于阻斷5 HT2A受體 為非典型藥物 42 六 精神分裂癥的精神藥物治療原理 當(dāng)D2受體亢進(jìn)時 DA是