離子通道病與藥物治療ppt課件.ppt

2019 12 19 1 離子通道病與藥物治療 天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室?jiàn)浣ㄊ?2019 12 19 2 目的及要求 1 了解離子通道病的種類 基因與離子通道病的關(guān)系等 2 熟悉心臟離子通道病的基本規(guī)律和臨床表現(xiàn) 3 掌握心臟離子通道病的藥物分類 作用和作用原理以及臨床應(yīng)用 2019 12 19 3 課程內(nèi)容 1 離子通道的基本情況 2 離子通道病的基本情況 3 鈉離子通道病 4 鉀離子通道病 5 鈣離子通道病 6 氯離子通道病 7 離子通道病基因檢測(cè)8 作用于各離子通道的治療藥物 2019 12 19 4 1 離子通道的基本情況 離子通道 IonicChannel 離子通道是主管離子進(jìn)出細(xì)胞的一種蛋白質(zhì) 廣泛分布于可興奮性與非可興奮性細(xì)胞膜上 特征選擇性和門控 各離子順濃度梯度通過(guò)各自離子通道進(jìn)出細(xì)胞內(nèi)外 離子出入受到控制 功能能產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào) 2019 12 19 5 離子通道的基本結(jié)構(gòu) S1 S2 S3 S4 S5 S6 N C 細(xì)胞外 細(xì)胞內(nèi) 2019 12 19 6 離子通道的基本結(jié)構(gòu) 離子通道蛋白是多亞基構(gòu)成的復(fù)合體 構(gòu)成孔道的是 亞基 它在膜上形成 個(gè)跨膜區(qū) 每區(qū)由 個(gè)呈 螺旋形式的跨膜肽段 1 6 其間由肽鏈連接 5 6的肽鏈貫穿于膜內(nèi)構(gòu)成親水性選擇性離子通道 稱孔道區(qū) poreregion 簡(jiǎn)稱 區(qū) 是藥物影響的重要部位 4含有一些帶正電荷的氨基酸殘基 可隨膜電位變化而在膜內(nèi)移動(dòng) 稱為電壓感受器 voltagesensor 不同的通道結(jié)構(gòu)稍有不同 2019 12 19 7 2019 12 19 8 離子通道的分類 按照出入的離子分類Na 通道K 通道Ca2 通道Cl 通道 2019 12 19 9 離子通道與動(dòng)作電位的關(guān)系 2019 12 19 10 按照門控機(jī)制分類電壓門控離子通道 Voltage gatedIonicChannels 又稱電壓依賴性離子通道 Voltage dependentIonicChannels 其開(kāi)關(guān)由膜電位決定 電壓依賴 并與電位變化時(shí)間有關(guān) 時(shí)間依賴 后者在維持可興奮細(xì)胞動(dòng)作電位方面起著相當(dāng)重要的作用 化學(xué)門控離子通道 Chemically gatedIonicChannels 又稱配體門控離子通道 Ligand gatedIonChannels 其開(kāi)關(guān)由相應(yīng)配體 如神經(jīng)遞質(zhì) 激素 自體活性物質(zhì) 藥物等 控制 2019 12 19 11 機(jī)械門控離子通道 Mechanically gatedIonicChannels 其開(kāi)關(guān)由機(jī)械刺激引起通道開(kāi)放 如觸覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)感受器 其他門控離子通道如容積敏感性鉀通道在細(xì)胞腫脹時(shí)開(kāi)放 H 門控性陽(yáng)離子通道與酸中毒有關(guān) 肽類門控性陽(yáng)離子通道與傷害性感覺(jué)產(chǎn)生有關(guān)等 非門控離子通道始終處于開(kāi)放狀態(tài) 不受外界信號(hào)刺激和影響 如神經(jīng)和肌肉細(xì)胞靜息狀態(tài)時(shí)鉀通道 2019 12 19 12 化學(xué)門控和電壓門控離子通道示意圖 2019 12 19 13 在門控機(jī)制中開(kāi)關(guān)至少經(jīng)歷三種不同狀態(tài)的循環(huán) 即靜息關(guān)閉狀態(tài) closedrestingstate R 開(kāi)放狀態(tài) openstate O 失活關(guān)閉狀態(tài) closedinactivestate I 刺激后激活依時(shí)逐漸失活 刺激后復(fù)活 2019 12 19 14 2019 12 19 15 A L Hodgkin和A F Huxley提出 模型 他們假設(shè)通道的開(kāi)關(guān)是由 兩個(gè)門來(lái)控制的 即 門狀態(tài) 門狀態(tài)通道狀態(tài) 關(guān)開(kāi) 開(kāi)開(kāi) 開(kāi)關(guān) 2019 12 19 16 2 離子通道病 離子通道病 IonicChannelpathies 是離子通道結(jié)構(gòu)缺陷所引起的疾病 也稱為離子通道缺陷性疾病 具體表現(xiàn)在編碼離子通道亞單位的基因發(fā)生突變或表達(dá)異常 或體內(nèi)出現(xiàn)針對(duì)通道的病理性內(nèi)源性物質(zhì)時(shí) 導(dǎo)致細(xì)胞激活 失活功能異常 機(jī)體生理功能紊亂 形成某些先天性或后天獲得性疾病 主要累及神經(jīng) 肌肉 心臟 腎臟等系統(tǒng)和器官 2019 12 19 17 1990年美國(guó)Fontaine等首次報(bào)道高鉀性周期性麻痹是因鈉通道 亞基基因突變所致 研究結(jié)果刊登在當(dāng)年的 科學(xué) 上 從而揭開(kāi)了離子通道病研究序幕 離子通道病的基本性質(zhì) 2019 12 19 18 先天因素 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展 近年來(lái)大量研究表明細(xì)胞膜上的電壓門控鈉 鈣 鉀和氯離子通道的分子結(jié)構(gòu)異常及離子通道基因缺陷或功能改變都可導(dǎo)致疾病的發(fā)生 1995年Schott等在法國(guó)一家族中發(fā)現(xiàn)一些特殊類型的長(zhǎng)QT綜合征病例 該家族成員中先后有2人發(fā)生心臟猝死 存活的56人中 有21人受累 隨后出生的8人 其中4人攜帶該基因 第4代未出生者經(jīng)宮內(nèi)診斷 發(fā)現(xiàn)均有竇房結(jié)功能異常 后來(lái)發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞內(nèi)錨蛋白異常所致 離子通道病的病因 2019 12 19 19 錨蛋白 是細(xì)胞骨架錨蛋白 簡(jiǎn)稱錨蛋白 Ankyrin 具有細(xì)胞萬(wàn)能適配器的美稱 廣泛的存在于細(xì)胞內(nèi) 不同種屬的錨蛋白具有高度同源性 表明其對(duì)維持機(jī)體的正常功能具有重要作用 脊椎動(dòng)物的錨蛋白分3類 即錨蛋白 R 錨蛋白 B及錨蛋白 G 它們分別由不同的基因編碼 基因亦位于不同的染色體 其中錨蛋白 R在神經(jīng)元及橫紋肌細(xì)胞亦高表達(dá) 錨蛋白 B和錨蛋白 G在絕大多數(shù)細(xì)胞表達(dá) 由于30 45 的遺傳性心律失常未找到病因 說(shuō)明還有許多致病基因尚不為人所知 錨蛋白基因突變的發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致遺傳性心律失常 使人們第一次關(guān)注離子通道以外的領(lǐng)域 拓寬了人們的思路 為心律失常的研究提供了一套新的思維模式 離子通道病的病因 2019 12 19 20 疾病因素 同時(shí)某些疾病又可引起離子通道功能的繼發(fā)性改變 如高齡 心臟疾病 電解質(zhì)紊亂 尤其是低鈣血癥和低鎂血癥 腎臟或者肝臟功能衰竭 心動(dòng)過(guò)緩或者長(zhǎng)間歇等 離子通道病的病因 2019 12 19 21 藥物因素 在過(guò)去的20多年中多達(dá)23種易引起通道功能改變 抗心律失常藥奎尼丁 雙異丙吡胺 普魯卡因酰胺 索他洛爾 多非利特 伊布利特 胺碘酮除外 抗生素紅霉素 克拉霉素 斯帕沙星 抗瘧藥氯喹 鹵泛群 抗精神失常藥氟哌啶醇 甲硫噠嗪 匹莫齊特 抗抑郁藥去甲咪嗪 胃腸動(dòng)力藥西沙必利 抗過(guò)敏藥特非那定 阿司咪唑 鎮(zhèn)痛藥美沙酮 其中特非那定 阿司咪唑 美沙酮 西沙必利被撤市或嚴(yán)格限制應(yīng)用 離子通道病的病因 2019 12 19 22 離子通道病的分類 鈉通道病骨骼肌鈉通道疾病心臟疾病 第三類長(zhǎng)QT間期癥 LQT3 原發(fā)性心室纖顫 IVF 鉀通道病Adersen s綜合征神經(jīng)性耳聾陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào) 高血鉀性周期麻痹 HyperPP 先天性肌強(qiáng)直病 PC 鉀離子惡化肌強(qiáng)直病 PAM 非典型肌強(qiáng)直病 AM 2019 12 19 23 鈣通道病低鉀性周期性麻痹 家族性偏癱型偏頭痛 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào) 型 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 型 中央軸空癥氯通道病ClC 1的突變引起肌強(qiáng)直 ClC K與人類Bartter s綜合征ClC 5的突變引起Dent s病 2019 12 19 24 3 鈉離子通道病 電壓門控性鈉通道 VGSCs 特性 電壓依賴性 去極化通道激活通道失活 對(duì)Na 的高度選擇性 激活和失活速度快 有特異性激活劑和阻滯劑 內(nèi)向鈉電流達(dá)最大效應(yīng) 2019 12 19 25 分類 根據(jù)對(duì)鈉通道阻滯劑的敏感性分為神經(jīng)類鈉通道骨骼肌類鈉通道心肌類鈉通道 2019 12 19 26 功能 心臟 神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活 對(duì)可興奮細(xì)胞動(dòng)作電位除極時(shí)初始內(nèi)相電流負(fù)責(zé) 維持細(xì)胞膜的興奮性及其傳導(dǎo) 2019 12 19 27 基因?qū)W基礎(chǔ) 研究資料表明人類染色體17q23 17號(hào)長(zhǎng)臂23帶 位上鈉通道 亞基SCN4A基因突變可誘發(fā)骨骼肌鈉通道疾病 分子病理學(xué)研究表明位于染色體3p21 24上編碼心肌通道 hH1 SCN5A突變后可誘發(fā)LQT3 SQT IVF 原發(fā)性室顫 Brugada綜合征 右束支傳導(dǎo)阻滯 多行性室速 暈厥綜合征 意外夜間猝死綜合征 和進(jìn)行性心肌傳導(dǎo)缺陷 2019 12 19 28 2019 12 19 29 臨床表現(xiàn) 骨骼肌鈉通道疾病高血鉀性周期性麻痹 HyperPP 呈一過(guò)性肌無(wú)力或麻痹 以及在發(fā)作前出現(xiàn)肌強(qiáng)直征兆 通常發(fā)作于運(yùn)動(dòng)后休息時(shí)或攝入富K 食物造成血鉀濃度升高引起 先天性肌強(qiáng)直病 PC 肌肉強(qiáng)直 寒冷環(huán)境加劇 被動(dòng)的高強(qiáng)度肌肉活動(dòng)會(huì)引起長(zhǎng)時(shí)期的肌無(wú)力 2019 12 19 30 鉀離子惡化肌強(qiáng)直病 PAM 與PC相似 肌肉在靜息后再活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)僵硬癥狀 不表現(xiàn)溫度依賴性 但可被攝入的K 所加劇 非典型肌強(qiáng)直病 AM 肌肉僵硬 溫度的非依賴性及由胞外的K 濃度升高引起的影響 2019 12 19 31 心臟鈉通道疾病第三類長(zhǎng)QT間期癥 LQT3 心律失常 心電圖QT間期延長(zhǎng) 心肌細(xì)胞復(fù)極化異常 病人意識(shí)突然喪失 抽搐 驚厥 昏厥甚至猝死 原發(fā)性心室纖顫 IVF 心跳陡然過(guò)速 200 400次 min 且無(wú)規(guī)律 導(dǎo)致心臟對(duì)大腦和整個(gè)機(jī)體供血紊亂 2019 12 19 32 2019 12 19 33 Brugada綜合征 患者大多為男性 且以亞洲人為好發(fā)人群 臨床特征是昏厥 心跳停搏 發(fā)作時(shí)心電圖監(jiān)測(cè)幾乎均為室顫 VF 心電圖QT間期延長(zhǎng) 心肌細(xì)胞復(fù)極化異常 病人意識(shí)突然喪失 抽搐 驚厥 甚至猝死 2019 12 19 34 2019 12 19 35 2019 12 19 36 神經(jīng)鈉通道疾病鈉通道與癲癇 驚厥 各種癲癇發(fā)作 良性家族性驚厥 熱驚厥等 鈉通道與疼痛 三叉神經(jīng)痛 外周神經(jīng)痛 慢性疼痛 炎性疼痛等 2019 12 19 37 4 鉀離子通道病 分類 瞬時(shí)外向鉀通道 Ito 延遲外向整流鉀通道 IK 內(nèi)向整流鉀通道 Kir 鈣激活鉀通道 KCa ATP敏感鉀通道 KATP 乙酰膽堿激活鉀通道 KACh 超速延遲整流鉀通道 IKur 2019 12 19 38 瞬時(shí)外向鉀通道 Ito 特性 電壓依賴性 Ito電流在細(xì)胞膜去極化時(shí)激活為外向鉀電流 其大小與細(xì)胞膜電位有關(guān) 時(shí)間依賴性 電流幅度與時(shí)間有關(guān) 頻率依賴性 通道開(kāi)放頻繁 藥物阻滯作用強(qiáng) 失活 是心臟Ito電流的標(biāo)志性特征 指通道在去極化電壓作用下開(kāi)放后構(gòu)型改變 處于一種穩(wěn)定的非導(dǎo)通狀態(tài) 2019 12 19 39 瞬時(shí)外向鉀通道 Ito 功能 Ito是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極的重要因素 決定心電圖上T波的形成 并與缺血損傷的細(xì)胞反應(yīng)有關(guān) 參與控制鈣電流密度 Ito通過(guò)影響平臺(tái)期起始部分 影響L 型鈣電流 2019 12 19 40 延遲外向整流鉀通道 IK 特性 在階躍電壓去極化后 其膜電導(dǎo)變化有一段明顯的延遲而命名 時(shí)間依賴性 電壓依賴性 2019 12 19 41 延遲外向整流鉀通道 IK 功能 Ik具有明顯的種屬差異性 在豚鼠心房和心室肌細(xì)胞存在Ik通道 大鼠心室肌細(xì)胞缺乏Ik通道 故而ADP短 限制Na 內(nèi)流 IKr和Iks參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化過(guò)程 IKs為復(fù)極2期的主要復(fù)極電流 IKr和IKs通道是心律失常發(fā)生及抗心律失常藥物作用的重要靶點(diǎn) 2019 12 19 42 內(nèi)向整流鉀通道 Kir 特性 整流特性 Ik1電流在負(fù)于翻轉(zhuǎn)電位時(shí)的內(nèi)向部分與電壓呈線性關(guān)系 而正于翻轉(zhuǎn)電位時(shí)不呈線性關(guān)系 電壓依賴性 細(xì)胞膜超極化時(shí)激活為內(nèi)向鉀電流 復(fù)極化過(guò)程表現(xiàn)為外向電流 時(shí)間依賴性 失活 極度超極化時(shí) Ik1有快 慢兩相失活表現(xiàn) 2019 12 19 43 內(nèi)向整流鉀通道 Kir 功能 決定細(xì)胞的興奮性 防止由于Na K 泵的作用而使膜超極化大于鉀的平衡電位和減少鉀的丟失 減少由于持久的膜去極化時(shí)能量的耗竭 調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng) 2019 12 19 44 內(nèi)向整流鉀通道 Kir 功能 2019 12 19 45 鈣激活鉀通道 KCa 特性 分為大 B 中 I 小 S 電導(dǎo)型KCa 對(duì)電壓和鈣敏感 BKCa的門控機(jī)制表現(xiàn)出對(duì)胞內(nèi)鈣濃度的敏感性和對(duì)膜電位的依賴性 IKCa具有內(nèi)向整流特性 SKCa的門控機(jī)制有別于BKCa和IKCa 明顯缺乏電壓依賴性 而對(duì)胞內(nèi)鈣濃度的敏感性卻強(qiáng)于兩者 2019 12 19 46 鈣激活鉀通道 KCa 功能 分布在除心肌細(xì)胞以外的血管平滑肌細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞和其他組織細(xì)胞 在VSMC除直接參與膜電位形成外 其主要功能在于調(diào)控血管尤其是阻力血管的肌原性張力 參與維持內(nèi)皮細(xì)胞靜息膜電位 調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流 神經(jīng)元表達(dá)多種Kca通道 在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性 放電頻率和膜振蕩中起重要作用 2019 12 19 47 鈣激活鉀通道 KCa 分類 2019 12 19 48 ATP敏感鉀通道 KATP 特性 不同的Kir6 X和SUR 磺酰脲受體 亞基組成的KATP對(duì)KATP阻滯劑和開(kāi)放劑的定性及定量反應(yīng)不同 SUR1 Kir6 1所得的KATP可被代謝產(chǎn)物及二氮嗪激活 SUR1 Kir6 2和對(duì)低濃度的磺酰脲類藥物敏感 SUR2A Kir6 1表現(xiàn)出天然胰腺 細(xì)胞KATP在核苷調(diào)節(jié) 生物物理特性和藥理學(xué)特性方面相似 SUR2A Kir6 2的爆發(fā)放電模式與心肌細(xì)胞KATP相似 SUR2B Kir6 1在Mg2 存在時(shí) ATP是維持通道調(diào)控狀態(tài)下所必需的 但生理濃度ATP并不顯著抑制通道活性 2019 12 19 49 ATP敏感鉀通道 KATP 功能 在心肌缺血 缺氧或代謝抑制胞漿中ATP ADP比值下降時(shí)KATP通道開(kāi)放 保護(hù)心肌免受缺血損傷 是已知產(chǎn)生缺血預(yù)處理諸因素的靶部位 胰腺 細(xì)胞KATP通道對(duì)胰島素分泌起十分重要的調(diào)節(jié)作用 KATP通道在缺氧時(shí)調(diào)節(jié)血管的張力 對(duì)血流代謝調(diào)節(jié)起重要作用 2019 12 19 50 ATP敏感鉀通道 KATP 功能 2019 12 19 51 2019 12 19 52 乙酰膽堿激活鉀通道 KACh 特性 M受體鉀通道 KM 具有時(shí)間和電壓依賴性 心房毒蕈堿激活鉀通道一種電導(dǎo)大 門控過(guò)程快的鉀通道 具有內(nèi)向整流特性 非選擇性陽(yáng)離子通道同時(shí)允許Na Ca2 或K 通過(guò) 由配體作用于相應(yīng)受體使之開(kāi)放 屬于配體門控離子通道 2019 12 19 53 乙酰膽堿激活鉀通道 KACh 功能 KM能夠維持靜息電位 降低神經(jīng)元的興奮性和限制重復(fù)放電頻率 ACh作用于M受體激活KACh 增加舒張電位 導(dǎo)致負(fù)性頻率作用 非選擇性陽(yáng)離子通道能夠通過(guò)興奮 收縮耦聯(lián)引起骨骼肌收縮 2019 12 19 54 超速延遲整流鉀通道 IKur 特性 Ikur通道對(duì)四乙銨 TEA Ba2 及 類抗心律失常藥不敏感 但對(duì)四氨基吡啶 4 AP 高度敏感 4 AP對(duì)Ikur選擇性抑制可以延長(zhǎng)人心房的動(dòng)作電位及心房的折返 而對(duì)心室無(wú)影響 2019 12 19 55 超速延遲整流鉀通道 IKur 功能 Ikur通道可能是新一代安全的抗心律失常藥物的靶點(diǎn) 阻滯Ikur通道的藥物不僅可以防止房顫或房撲 且不會(huì)導(dǎo)致室上性心律失常 選擇性Ikur抑制劑對(duì)QT間期無(wú)影響 并且能使心房顫動(dòng)的病人恢復(fù)到竇性頻率 2019 12 19 56 基因?qū)W基礎(chǔ)KCNJ2基因是引起Adersen s綜合癥的首要基因 KCNQ1突變除可引起LQT綜合征外 KCNQ1 KCNE1突變時(shí)還會(huì)產(chǎn)生一種隱性的先天性耳聾 陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)與KCNA1基因突變有關(guān) 該基因位于染色體12p13上 編碼電壓依賴性鉀離子通道 家族性高胰島素血癥是胰腺 細(xì)胞SUR1 Kir6 2亞基1479位甘氨酸突變?yōu)榫彼崴?2019 12 19 57 臨床表現(xiàn)Adersen s綜合征主要是內(nèi)向整流鉀通道 Kir 變異引起周期性麻痹 心律不齊和骨骼結(jié)構(gòu)異常三聯(lián)征 神經(jīng)性耳聾與內(nèi)向整流鉀通道 Kir 變異有關(guān) 臨床表現(xiàn)以聽(tīng)力障礙 減退甚至消失為主要癥狀 陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)與內(nèi)向整流鉀通道 Kir 變異有關(guān) 患者首發(fā)癥狀是雙腿行走不穩(wěn) 產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào) 有時(shí)還伴有短暫的認(rèn)知喪失和運(yùn)動(dòng)失調(diào) 高胰島素血癥主要是由于KATP變異導(dǎo)致高胰島素血癥 2019 12 19 58 臨床表現(xiàn)SQT綜合征2000年 Gussak等首次正式提出了SQTS的概念 該類患者的心電圖以縮短的QT間期和高尖T波為主要特征 主要與編碼鉀離子通道的基因相關(guān) 如KCNH2 SQTS1 KCNQ1 SQTS2 CNJ2 SQTS3 這些基因被證實(shí)與LQTS和SQTS均有關(guān)聯(lián) 當(dāng)它們發(fā)生突變時(shí) 會(huì)導(dǎo)致鉀離子外流增加 復(fù)極加速 動(dòng)作電位時(shí)程縮短 心房和心室肌復(fù)極的離散度增加 從而容易發(fā)生折返性心律失常 Gaita等發(fā)現(xiàn) SQTS患者的家族成員發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)較高 2019 12 19 59 分類 根據(jù)門控機(jī)制分為 電壓門控鈣通道和受體操縱性鈣通道根據(jù)作用方式分為 影響鈣內(nèi)流的鈣通道和影響內(nèi)鈣儲(chǔ)庫(kù)釋放的鈣通道根據(jù)作用部位分為 細(xì)胞膜上的鈣通道和細(xì)胞器上的鈣通道根據(jù) Ca2 i改變的方式分為 外鈣內(nèi)流通道和內(nèi)鈣釋放通過(guò)的鈣通道 5 鈣離子通道病 2019 12 19 60 細(xì)胞外鈣內(nèi)流的通過(guò)的鈣通道分為 電壓門控鈣通道 VDC 有T L N P Q和R等6個(gè)亞型受體操縱性鈣通道 ROC 鈣庫(kù)調(diào)控性鈣通道 SOC 內(nèi)鈣釋放通過(guò)的鈣通道分為 三磷酸肌醇受體 鈣通道 IP3R Ryanodine受體 鈣通道 RyR 2019 12 19 61 電壓門控鈣通道特性 門控電壓 各類通道開(kāi)放時(shí)所需的去極化電壓不同 激活和失活速度慢 動(dòng)作電位形狀 由鈣通道開(kāi)放引起的動(dòng)作電位上升緩慢且有一平臺(tái)期 離子選擇性低 具有特異性的激動(dòng)劑和阻滯劑 2019 12 19 62 鈣庫(kù)調(diào)控性鈣通道特性 通道的激活不是由受體占領(lǐng)直接觸發(fā)的 只要能引起內(nèi)鈣庫(kù)的耗竭就能引起鈣通道的開(kāi)放 對(duì)典型的VDC阻滯劑不敏感 在去極化時(shí)可以被抑制 ICRAC幅度很小 很難測(cè)量 加入高濃度Ca 緩沖劑可以使ICRAC增加10倍 對(duì)陽(yáng)離子的通透性 Ca2 Ba2 Sr2 Na 生理?xiàng)l件下 CRAC對(duì)Ca2 的選擇性與VDC相近 甚至有時(shí)高于VDC 雖然對(duì)單通道的活性還不清楚 但有證據(jù)顯示ICRAC的轉(zhuǎn)運(yùn)體不是載體而是離子通道 雖然CRAC對(duì)的Mn2 通透性很低 但I(xiàn)CRAC的激活常伴有Mn2 內(nèi)流的增加 當(dāng) Ca2 i增加時(shí) ICRAC會(huì)受到抑制 2019 12 19 63 IP3R和RyR共同特性 這兩個(gè)受體最重要的特性就是對(duì)Ca2 的敏感性 鈣致鈣釋放 Ca2 inducedCa2 release CICR特性 即當(dāng)少量Ca2 通過(guò)VDC內(nèi)流后 就會(huì)觸發(fā)大量的Ca2 從內(nèi)鈣庫(kù)釋放 2019 12 19 64 IP3R的特性 無(wú)論是在單受體水平 單細(xì)胞水平還是在細(xì)胞群中 當(dāng)IP3與IP3R結(jié)合時(shí) 就會(huì)介導(dǎo)內(nèi)鈣庫(kù)釋放Ca2 把IP3R嵌入脂膜中 當(dāng)IP3與之結(jié)合時(shí)通道的開(kāi)放頻率增加 應(yīng)用膜片鉗技術(shù)研究了純化的IP3R單通道電導(dǎo)的特性 發(fā)現(xiàn)其呈四種電導(dǎo)狀態(tài) 電導(dǎo)值為20pS IP3介導(dǎo)的IP3R通道開(kāi)放具有全或無(wú)特性 2019 12 19 65 RyR的特性 低濃度ryanodine與高親和力位點(diǎn)結(jié)合激活RyR通道 高濃度ryanodine與低親和力位點(diǎn)結(jié)合抑制RyR功能 且兩者結(jié)合具有使用依賴性 RyR含有4個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn) 單通道研究顯示 在正常生理情況下 RyR包括有兩或三種關(guān)閉態(tài)和兩種開(kāi)放態(tài) 通道的門控和電導(dǎo)具有電導(dǎo)依賴性 2019 12 19 66 2019 12 19 67 功能 主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度 Ca2 i T型鈣通道參與心臟自律性和血管張力的調(diào)節(jié) L型鈣通道主要影響心臟興奮收縮偶聯(lián)和血管舒縮調(diào)節(jié) P型鈣通道在神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中起重要作用 主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng) 2019 12 19 68 基因?qū)W基礎(chǔ)低鉀性周期性麻痹至少有3種不同核苷酸替換 引起CACNL1A3基因片段發(fā)生錯(cuò)譯突變 P Q型通道功能損害所致的5 羥色胺釋放缺陷 可能提供CACNL1A4突變和偏癱型偏頭痛發(fā)病間的聯(lián)系 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào) 型與家族性偏癱型偏頭痛的同一基因CACNL1A4突變有關(guān) 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 型的病變本質(zhì)是由編碼多聚氨酰胺系統(tǒng)的CAG三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增所致 在有或無(wú)惡性高熱的中央軸空癥家族中都有骨骼肌RyR錯(cuò)譯突變的報(bào)道 2019 12 19 69 臨床表現(xiàn)低鉀性周期性麻痹 發(fā)作性軀干和肢體無(wú)力 持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天 延髓肌 呼吸肌通常不受累 家族性偏癱型偏頭痛 頭痛伴有偏癱先兆 典型者為短暫性偏癱 持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天 也有時(shí)呈持續(xù)性 也可發(fā)生眼顫 共濟(jì)失調(diào)和小腦萎縮等 2019 12 19 70 可編輯 2019 12 19 71 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào) 型 表現(xiàn)共濟(jì)失調(diào) 眼顫 構(gòu)音不清和眩暈 可呈進(jìn)行性 常見(jiàn)發(fā)作性眼顫和小腦萎縮等 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 型 眼顫 構(gòu)音困難 肢體和步態(tài)共濟(jì)失調(diào) 振動(dòng)覺(jué)和位置覺(jué)損害 病程晚期可出現(xiàn)吞咽困難 中央軸空癥 嬰兒或兒童期出現(xiàn)肌張力低下或近端肌無(wú)力 腱反射減弱或消失 骨骼肌和心肌異常 易出現(xiàn)惡性高熱 2019 12 19 72 兒茶酚胺敏感的多形性室速 CPVT是一種嚴(yán)重的遺傳性心律失常 多發(fā)生于健康的青少年 常由運(yùn)動(dòng)或激動(dòng)誘發(fā) 心電圖表現(xiàn)為雙向性 多形性室性心動(dòng)過(guò)速 臨床表現(xiàn)為暈厥或猝死 猝死率達(dá)30 50 目前研究發(fā)現(xiàn) CPVT其致病基因?yàn)镽yR2和CASQ2 CASQ2基因定位于人1號(hào)染色體pl1一p13 3 其編碼的CASQ2蛋白位于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)終末池腔內(nèi) 在調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca方面起著重要作用 CASQ2基因突變可能降低CASQ2蛋白對(duì)Ca的結(jié)合能力 降低肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存和釋放Ca的能力 在此基礎(chǔ)上 若發(fā)生交感神經(jīng)興奮 容易導(dǎo)致膜電位的劇烈振蕩 從而誘發(fā)CPVT 2019 12 19 73 RyR2基因突變呈常染色體顯性遺傳 而CASQ2基因突變卻屬于常染色體隱性遺傳 RyR2位于1號(hào)染色體q42 43 編碼心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上的Ca釋放受體 是一種由鈣離子誘導(dǎo)的Ca釋放受體基因 主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平 維持細(xì)胞正常的生理功能 相關(guān)基因突變導(dǎo)致RyR2通道功能發(fā)生異常 肌漿網(wǎng)釋放過(guò)多Ca 引起延緩后除極 心電圖上表現(xiàn)為雙向多形室速 當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí) 導(dǎo)致通道通透性增加 使Ca外流增加 容易誘發(fā)早期和延遲后除極 從而導(dǎo)致室性快速性心律失常的發(fā)生 2019 12 19 74 帕金森病 以ATP敏感性鉀通道 ATP sensitivepotassiumchannels Kl TP 和電壓依賴性鉀通道 voltagegatedpotassiumchannels Kv 為代表的鉀離子通道在基底節(jié)中存在大量的分布和表達(dá) 目前認(rèn)為其功能異常與帕金森病 Parkinsongdisease PD 的發(fā)病密切相關(guān) 在PD的病理生理過(guò)程中具有重要作用 不同類型的鉀通道調(diào)制劑對(duì)于不同類型的PD模型具有一定的治療作用 鉀通道有望成為PD的一種新型治療靶點(diǎn) 已有的KATP開(kāi)放劑主要有iptakalim Ipt pinacidil diazoxide cromakalim等 部分藥物經(jīng)離體及在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于PD模型具有治療作用 2019 12 19 75 分類 電壓依賴性氯通道 VD CLC 囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體 CFTR 容量調(diào)節(jié)性氯通道 VR CLC 鈣激活的氯通道 CaCC 6 氯離子通道病 2019 12 19 76 電壓依賴性氯通道 VD CLC 特性 電壓依賴性開(kāi)啟 并且同其分子結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng) 具有快 慢閘門兩次開(kāi)啟過(guò)程 慢閘門的關(guān)閉導(dǎo)致通道失活 具有PCl PBr PI 離子滲透序列 是CLC家族氯通道電生理特征 不同的CLC家族氯通道又具有各自的特點(diǎn) 2019 12 19 77 電壓依賴性氯通道 VD CLC 功能 骨骼肌CLC 1基因突變引起肌強(qiáng)直 CLC 2與細(xì)胞容量調(diào)節(jié)有關(guān) 是細(xì)胞內(nèi)Cl 濃度的調(diào)節(jié)體 目前發(fā)現(xiàn)CLC 3剪切變體CLC 3B可能是容量調(diào)節(jié)性氯通道的候選蛋白 CLC 5在胞飲中作用重要 功能缺失引起Dent s病 2019 12 19 78 囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體 CFTR 特性 CFTR是電壓非依賴性陰離子通道 激活過(guò)程必須有cAMP參與 在對(duì)稱性氯離子條件下為線性電流 值得注意的是非對(duì)稱性氯離子條件下具有整流性 CFTR激動(dòng)劑對(duì)治療囊性纖維化有重要意義 2019 12 19 79 囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體 CFTR 的功能 CFTR除轉(zhuǎn)運(yùn)Cl 外 更為重要的功能是作為其他蛋白的調(diào)節(jié)體調(diào)節(jié)其功能 包括 調(diào)節(jié)HCO3 鹽和ATP轉(zhuǎn)運(yùn) 調(diào)節(jié)阿米洛利敏感性鈉通道和鉀通道 與細(xì)胞內(nèi)pH調(diào)節(jié)有關(guān) 2019 12 19 80 容量調(diào)節(jié)性氯通道 VR CLC 特性 電流在細(xì)胞外低滲條件下激活 具有中度外向整流性 具有SCN I NO3 Br Cl F 葡萄糖酸的陰離子滲透序列 有別于其他氯通道 在極化細(xì)胞表現(xiàn) 正電壓失活 負(fù)電壓緩慢失活 的特性 非極化細(xì)胞缺乏這種電壓依賴性 2019 12 19 81 容量調(diào)節(jié)性氯通道 VR CLC 功能 與細(xì)胞增殖 分化 凋亡 調(diào)節(jié)性容量下降 凋亡性容量下降以及電活動(dòng)有關(guān) 在心肌細(xì)胞中能加速折返性心律失常的發(fā)生發(fā)展 在心肌缺血和充血性心力衰竭中有重要作用 其阻滯劑蒽羧酸 anthracene 9 carboxylicacid 9 AC 能夠預(yù)防心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷 2019 12 19 82 鈣激活的氯通道 CaCC 特性 細(xì)胞內(nèi)鈣增加以電壓依賴方式激活該通道 電流具有外向整流性 在正電壓區(qū)緩慢激活 在負(fù)電壓區(qū)失活 具有SCN I Cl gluconate的陰離子滲透序列 有別于其他氯通道 動(dòng)力學(xué)特性明顯與 Ca2 i和電壓有關(guān) 2019 12 19 83 鈣激活的氯通道 CaCC 功能 是目前唯一具有細(xì)胞粘附功能的離子通道 在心肌細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞 通過(guò)起始負(fù)極過(guò)程參與動(dòng)作電位的形成 并形成后電位 在血管平滑肌細(xì)胞其介導(dǎo)的除極使電壓依賴性鈣通道激活 導(dǎo)致血管收縮 2019 12 19 84 基因?qū)W基礎(chǔ)人類先天性肌強(qiáng)直疾病的根本原因是ClC 1基因的突變 Bartter s綜合征是由ClC Kb的突變引起的 ClC 5主要表達(dá)于腎臟 ClC 5的基因突變與Dent s病有密切聯(lián)系 2019 12 19 85 臨床表現(xiàn)ClC K與人類Bartter s綜合征 肌無(wú)力 周期性麻痹 心律失常 腸麻痹等低鉀癥狀及煩渴 夜尿增多 骨質(zhì)疏松等 ClC 5的突變引起Dent s病 持續(xù)性高蛋白尿 高氨基酸尿 高鈣尿 但尿酸正常 ClC 1的突變引起肌強(qiáng)直 以肌強(qiáng)直和肌肥大為主要臨床表現(xiàn) 2019 12 19 86 2011年 美國(guó)節(jié)律學(xué)會(huì) 歐洲心臟節(jié)律學(xué)會(huì)頒布了國(guó)際首個(gè) 遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測(cè)專家共識(shí) 首先在先證者發(fā)現(xiàn)致病基因 然后檢測(cè)識(shí)別攜帶致病基因突變的高危親屬 并結(jié)合臨床檢測(cè)結(jié)果綜合判斷 目前 心肌病基因檢測(cè)已在國(guó)外應(yīng)用于臨床 將對(duì)診斷 預(yù)后和治療有新的認(rèn)識(shí) 通過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察 以降低猝死率 7 離子通道病基因檢測(cè) 2019 12 19 87 本共識(shí)基因檢測(cè)推薦原則 類推薦 已發(fā)現(xiàn)先證者基因突變 且基因檢測(cè)結(jié)果能夠影響其治療策略 預(yù)防措施及生活方式的選擇 類推薦 基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)治療或預(yù)防措施選擇無(wú)影響 但對(duì)于生育咨詢有益或者患者要求了解自身遺傳基因狀況時(shí) 類推薦 有 項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或 項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)符合的可以考慮基因檢測(cè) 類推薦 類推薦 不推薦 2019 12 19 88 肥厚型心肌病 表現(xiàn)為不明原因的心肌肥厚 心肌細(xì)胞排列紊亂和纖維化 多數(shù)典型 成人患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳 老年或非典型 患者家族性發(fā)病率較低 大多數(shù) 患者無(wú)明顯癥狀 因此難以預(yù)測(cè)猝死發(fā)生 家族性成員篩查為預(yù)防治療提供了保障 肥厚型心肌病基因檢測(cè) 2019 12 19 89 致病基因 肌球蛋白重鏈基因 及肌球結(jié)合蛋白 基因 為 最常見(jiàn)的 個(gè)致病基因 突變率分別為 和 每個(gè)基因占 患者的 其他的致病基因中 每個(gè)基因占 甚至更少 和 基因檢測(cè)推薦于臨床已確診 的患者和家族成員及其他相關(guān)親屬 類推薦 2019 12 19 90 致心律失常型心肌病 是 歲以下人群發(fā)生室性心律失常和 的主要原因 累及 側(cè)或 側(cè)心室 典型的亞型致心律失常型右室心肌病 以右室為主 臨床診斷基于特征性心電圖 表現(xiàn) 心律失常及心臟結(jié)構(gòu)和 或 組織學(xué)異常 明確的家族史和 或 致病基因突變有助于診斷 通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳較為罕見(jiàn) 表現(xiàn)為 和 綜合征 心臟皮膚綜合征 致心律失常型心肌病基因檢測(cè) 2019 12 19 91 致病基因大多數(shù) 致病基因編碼橋粒蛋白 斑珠蛋白 橋粒斑蛋白 斑菲素蛋 橋粒芯糖蛋 及橋粒膠蛋白 橋粒以外的致病基因包括 及 在家族成員及其相關(guān)親屬中進(jìn)行該特定突變檢測(cè) 類推薦 在符合組診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中進(jìn)行選擇性或全面基因 檢測(cè)能夠獲益 類推薦 可疑患者 項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或 項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn) 可以考慮基因檢測(cè) 類推薦 2019 12 19 92 擴(kuò)張型心肌病 特征性表現(xiàn)為收縮功能障礙和左室擴(kuò)大 不明原因的 是 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 的一種類型 對(duì) 患者一級(jí)親屬進(jìn)行臨床篩查 病史 體征 超聲心動(dòng)圖 發(fā)現(xiàn) 的 具有家族性發(fā)病 若把左室擴(kuò)大作為 早期指標(biāo) 高達(dá) 存在家族性發(fā)病 擴(kuò)張型心肌病心肌病基因檢測(cè) 2019 12 19 93 呈常染色體異常 目前已發(fā)現(xiàn) 多個(gè)與 有關(guān)的基因 主要包括細(xì)胞骨架蛋白基因 肌絲蛋白基因 核外膜蛋白基因以及離子通道蛋白基因等 每個(gè)基因占不到 的家族性 其他遺傳模式包括 連鎖遺傳 隱性遺傳和線粒體遺傳 基因檢測(cè)陽(yáng)性率為 推薦基因檢測(cè) 和 2019 12 19 94 左室心肌致密化不全 屬于先天性心臟病 是由于心臟發(fā)育障礙而導(dǎo)致晚期心肌不能完全致密化的一種新的遺傳性心肌病 典型表現(xiàn)為左室心尖部 中側(cè)壁 下壁異常肌小梁形成 臨床表型可以從無(wú)癥狀到嚴(yán)重心力衰竭和 或 心律失常 左室心肌致密化不全基因檢測(cè) 2019 12 19 95 致病基因遺傳模式包括 連鎖遺傳 常染色體顯性 隱性遺傳及母系線粒體遺傳 散發(fā)者常見(jiàn) 占 約有 個(gè)基因參與發(fā)生 包括 等基因及離子通道編碼基因 每個(gè)基因占 的 其中肌節(jié)蛋白相關(guān)基因突變最常見(jiàn) 此外 連鎖的編碼?；D(zhuǎn)移酶基因 突變 導(dǎo)致 綜合征 多見(jiàn)于年輕男性 線粒體異常為嬰兒和年輕兒童 的主要特征和原因 推薦 在家族成員及其他相關(guān)親屬中進(jìn)行特定突變檢測(cè) 類推薦 臨床已確診患者 基因檢測(cè)可能獲益 類推薦 2019 12 19 96 發(fā)病罕見(jiàn) 可以分為原發(fā)性和浸潤(rùn)性兩類 呈常染色體顯性 隱性形遺傳 連鎖遺傳及母系遺傳 顯著廣泛的心肌間質(zhì)纖維化是典型的組織病理學(xué)改變 表現(xiàn)為心室充盈受損和舒張期心室容積減少 伴有正常或輕度異常的左室壁厚度和射血分?jǐn)?shù) 常并發(fā)擴(kuò)張型心肌病或肥厚型心肌病 限制性心肌病基因檢測(cè) 2019 12 19 97 致病基因家族性的存在遺傳異質(zhì)性 個(gè)編碼肌節(jié)蛋白 肌絲蛋白的關(guān)鍵基因 及 與發(fā)病相關(guān) 其中與 或與 相關(guān)的均占 肌節(jié)蛋白基因相關(guān)的一般僅表現(xiàn)為心臟表型 推薦 在家族成員及其他相關(guān)親屬中進(jìn)行特定突變檢測(cè) 類推薦 臨床已確診患者 基因檢測(cè)可能獲益 類推薦 2019 12 19 98 8 作用于各離子通道的治療藥物 8 1作用于鈉通道的藥物主要為鈉通道阻滯劑 包括作用于中樞的局部麻醉藥 全麻藥 抗癲癇藥 抗驚厥藥及作用于心臟的I類抗心律失常藥 外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗癲癇藥 苯妥英鈉 卡馬西平 苯巴比妥 丙戊酸局麻藥 利多卡因 普魯卡因 2019 12 19 99 心血管系統(tǒng) 2019 12 19 100 奎尼丁藥理作用 阻滯鈉通道 延長(zhǎng)APD 抗膽堿作用 阻滯外周血管 受體作用 延長(zhǎng)心肌組織的不應(yīng)期 具有負(fù)性肌力作用 臨床應(yīng)用 作為廣譜抗心律失常藥 適用于心房纖顫 心房撲動(dòng) 室上性和室性心動(dòng)過(guò)速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防 以及頻發(fā)室上性和室性早搏的治療 2019 12 19 101 利多卡因藥理作用 對(duì)除極化組織作用強(qiáng) 對(duì)房性心律失常療效差 對(duì)于缺血或強(qiáng)心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強(qiáng)的抑制作用 臨床應(yīng)用 主要用于室性心律失常 如急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動(dòng)過(guò)速或心室纖顫 2019 12 19 102 8 2作用于鈣通道的藥物主要分為鈣通道激動(dòng)劑和鈣通道阻滯劑WHO分類 1987 一 選擇性鈣拮抗藥 類 苯烷胺類 如維拉帕米 加洛帕米 類 二氫吡啶類 如硝苯地平 尼莫地平等 類 地爾硫卓類 如地爾硫卓 二 非選擇性鈣拮抗藥1 氟桂嗪類 如氟桂利嗪 桂利嗪等 2 普尼拉明類 如普尼拉明等 3 其它藥 如哌克昔林等 2019 12 19 103 IUPHAR分類 1992 類 選擇性作用于L型鈣通道 分為4個(gè)亞類 a類 二氫吡啶類 b類 地爾硫卓類 c類 苯烷胺類 d類 粉防己堿 類 選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道作用于T型鈣通道作用于N型鈣通道作用于P型鈣通道 類 非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)物 2019 12 19 104 藥理作用1 心臟 1 直接作用 負(fù)性肌力作用 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 2 間接作用 鈣拮抗劑 擴(kuò)張血管 降低血壓 反射性興奮心臟 加強(qiáng)心肌收縮 加快心率 加快傳導(dǎo) 3 對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)Ca2 超負(fù)荷 對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用 2019 12 19 105 藥理作用2 血管 1 松弛血管平滑肌 擴(kuò)張血管 2 對(duì)小動(dòng)脈敏感性高于小靜脈 3 不同鈣拮抗劑對(duì)不同部位的血管有一定的選擇性 3 血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng) 1 心臟前后負(fù)荷降低 2 心肌耗氧量降低 3 冠脈供氧量增加 4 增加腎血流 排鈉利尿 擴(kuò)張腎血管 影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 2019 12 19 106 藥理作用4 對(duì)血小板和紅細(xì)胞的作用抑制血小板聚集 增加紅細(xì)胞變形能力 降低血液粘度 5 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用鈣參與AS的VSMC增殖 脂質(zhì)沉著 基質(zhì)合成 血管損傷等 6 神經(jīng)系統(tǒng)抑制神經(jīng)元電活動(dòng) 對(duì)抗多種原因引起的癲癇發(fā)作 增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用等 7 其它系統(tǒng) 松弛血管外平滑肌 抗哮喘 抑制腺體分泌 抑制肥大細(xì)胞釋放顆粒等 2019 12 19 107 臨床應(yīng)用1 心腦血管疾病 1 高血壓 二氫吡啶類降壓作用最明顯 常用硝苯地平 非洛地平 拉西地平等 2 心絞痛 對(duì)各型心絞痛皆有效 常用硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓等 3 心律失常 常用維拉帕米 地爾硫卓等 4 心功能不全 常用長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平 2019 12 19 108 臨床應(yīng)用 5 腦血管疾病 如腦動(dòng)脈硬化 一過(guò)性腦缺血 腦血管栓塞 腦血栓 腦溢血 腦血管痙攣性偏頭痛等 常用第 類鈣拮抗劑 如氟桂利嗪 尼莫地平也常用 2 其它疾病 如支氣管哮喘 肺動(dòng)脈高壓 急性胃腸痙攣 痛經(jīng) 偏頭痛 外周血管痙攣性疾病等 2019 12 19 109 2019 12 19 110 8 3作用于鉀通道的藥物鉀通道阻滯藥1 四氨基吡啶 4 AP 阻K 外流膜去極化 致使Ca2 內(nèi)流增加 促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)引起神經(jīng)末梢釋放Ach NE和DA遞質(zhì)釋放增加 臨床4 AP主要用于對(duì)抗肌松藥過(guò)量引起的肌肉麻痹 也可用于治療老年性癡呆 2019 12 19 111 2 甲磺丁脲 格列本脲 能特異地阻滯胰島 細(xì)胞膜上的K 通道 使膜去極化 促進(jìn)電壓依賴性Ca2 通道開(kāi)放而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度 促進(jìn) 細(xì)胞分泌胰島素 臨床主要用于治療輕 中度糖尿病 2019 12 19 112 3 胺碘酮 為 類抗心律失常藥物 抑制多種心肌細(xì)胞鉀通道 延長(zhǎng)APD和ERP 降低竇房結(jié)和普肯耶纖維的自律性 傳導(dǎo)性 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 減少心肌耗氧量 臨床治療心房撲動(dòng) 心房纖顫和室上性心動(dòng)過(guò)速效果好 對(duì)預(yù)激綜合征引起者效果更佳 2019 12 19 113 鉀通道開(kāi)放藥1 藥物 吡那地爾 克羅卡林 尼可地爾等2 藥理作用和臨床應(yīng)用 1 抗高血壓 2 心絞痛及心肌梗死 3 保護(hù)心肌 4 抗心律失常 5 充血性心力衰竭 2019 12 19 114 8 4作用于氯通道的藥物電壓依賴性氯通道 VD CLC 阻滯劑CLC 1阻滯劑 氯貝酸 4 氯苯氧丙酸 CPB CLC 2阻滯劑 DPC biphenylcarboxylate CLC 3阻滯劑 他莫昔芬 2019 12 19 115 囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體 CFTR 激動(dòng)劑金雀異黃素異丁基甲基黃嘌呤 3 isobutyl 1 methylxanthine 囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體 CFTR 抑制劑磺酰脲類 蘇拉明 2019 12 19 116 容量調(diào)節(jié)性氯通道 VR CLC 阻滯劑尚未發(fā)現(xiàn)特異性激動(dòng)劑和阻滯劑抗炎藥 尼氟滅酸抗瘧藥 甲氟喹 2019 12 19 117 鈣激活的氯通道 CaCC 阻滯劑尚未發(fā)現(xiàn)特異性激動(dòng)劑和阻滯劑抗瘧藥 甲氟喹抗抑郁藥 氟西汀 2019 12 19 118 謝謝 2019 12 19 119 根據(jù)鈉通道 亞單位基因分類 2019 12 19 120 2019 12 19 121 2019 12 19 122 5 離子通道病的基因?qū)W基礎(chǔ) 1995年Keating等人發(fā)現(xiàn) 編碼心肌跨膜離子通道的基因上發(fā)生若干突變可以導(dǎo)致長(zhǎng)QT綜合征 近年編碼離子通道蛋白的基因已被確認(rèn) 其中構(gòu)成離子通道孔道結(jié)構(gòu)的 亞單位通常由一個(gè)單獨(dú)的基因編碼 亞單位對(duì)離子通道起修飾作用 生物體內(nèi)正常離子通道不僅有 亞單位和 亞單位 還有許多基因編碼結(jié)構(gòu) 這些結(jié)構(gòu)基因的交換 磷酸化 整合 轉(zhuǎn)錄后修飾 錨鏈等對(duì)離子通道正常功能也起重要作用 2019 12 19 123 2019 12 19 124 機(jī)制自律性提高 正常自律機(jī)制改變 異常自律機(jī)制形成觸發(fā)活動(dòng) 早后除極 EAD 遲后除極 DAD 折返 解剖性環(huán)行通道 功能性環(huán)性通路離子通道靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)最佳靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)認(rèn)為INa ICa IKr IKs IKur Ito IK1是抗心律失常藥物的最佳靶點(diǎn) 心臟離子通道病 心律失常 2019 12 19 125 常用的抗心率失常藥主要是通過(guò)阻滯心肌細(xì)胞膜通道的離子流 改變心肌細(xì)胞的電生理特性而實(shí)現(xiàn)的 基本的電生理作用如下 降低自率性減少后除極改變膜反應(yīng)性延長(zhǎng)不應(yīng)期 心臟離子通道病 心律失常 2019 12 19 126 抗心律失常藥物分類 類 Ia類 奎尼丁 普魯卡因胺 丙吡胺等Ib類 利多卡因 苯妥英鈉 美西律等Ic類 普羅帕酮等 類 受體阻斷藥 包括普萘洛爾 阿替洛爾 美托洛爾等 類 胺碘酮 索他洛爾等 類 鈣通道阻滯藥 維拉帕米 地爾硫卓等 心臟離子通道病 心律失常 2019 12 19 127 心絞痛是冠心病的常見(jiàn)癥狀 是由于冠狀動(dòng)脈供血不足 心肌急劇的 暫時(shí)的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥 其發(fā)作典型的特點(diǎn)是陣發(fā)性的前胸緊縮或壓榨性疼痛 主要位于胸骨后方 可放射至