片劑的制備.ppt

學(xué)習(xí)目標(biāo)讓學(xué)生知道片劑的制備工藝流程、制備過(guò)程、質(zhì)量控制項(xiàng)目，知道包衣的目的、特點(diǎn)、工藝流程，能按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行片劑的壓片、包衣。,知識(shí)要求1掌握片劑的制備工藝流程，包衣的含義、目的，包糖衣與薄膜衣的制備工藝流程；2熟悉包衣常用材料、包衣與包衣用片芯的質(zhì)量要求，片劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目；3解壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)、工作原理，包衣機(jī)的結(jié)構(gòu)、工作原理。,能力要求1.能按制備指令進(jìn)行壓片操作；2.能對(duì)壓片過(guò)程中出現(xiàn)不合格片進(jìn)行判斷，并能找出原因同時(shí)提出解決方法；3.能按制備指令進(jìn)行包衣操作。4.能對(duì)包衣片進(jìn)行質(zhì)量判斷，并能找出不合格原因同時(shí)提出解決方案。,任務(wù)5-4：片劑的制備,特點(diǎn),片劑劑量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較小質(zhì)量穩(wěn)定：固體制劑、經(jīng)壓縮，孔隙率小生產(chǎn)機(jī)械化、自動(dòng)化程度高，成本低體積小，便于貯運(yùn)和攜帶溶出速率較散劑膠囊劑為慢，其生物利用度差兒童和昏迷病人不易吞服；含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久時(shí)含量下降。,能使流動(dòng)、充填等粉體操作順利進(jìn)行，可減少片重差異,不出現(xiàn)裂片、松片等不良現(xiàn)象,片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑,流動(dòng)性,可壓性,潤(rùn)滑性,壓片過(guò)程的三大條件,第三節(jié)片劑的制備,制備方法,粉末、結(jié)晶藥物直接壓片法,制粒壓片法,直接壓片法,濕法制粒壓片法,干法制粒壓片法,流化床一步制粒法,片劑的制備方法,濕法制粒壓片工藝,崩解劑（disintegrants）,崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力，使藥物易于吸收，并達(dá)到有效的生物利用度。,崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的輔料。除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。崩解時(shí)限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對(duì)于難溶性藥物的片劑更具實(shí)際意義。,崩解劑的加入方法：,（1）外加法,（2）內(nèi)加法,（3）內(nèi)、外加法,外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。,內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過(guò)程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。,內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的5070%，外加的占25%50%。,在藥劑學(xué)中，潤(rùn)滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤(rùn)滑劑的總稱，其中：助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；抗粘劑（Antiadherent）是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；（狹義）潤(rùn)滑劑是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤(rùn)滑劑。因此，一種理想的潤(rùn)滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤(rùn)滑三種作用。,潤(rùn)滑劑（lubricants）,減少重量差異,保證壓片操作的順利進(jìn)行以及片劑表面光潔。,保證壓片時(shí)應(yīng)力分布均勻，防止裂片等。,濕法制粒壓片流程圖,（一）原輔料的準(zhǔn)備和處理（二）制顆粒目的：改善粉末的流動(dòng)性，減少片中差異減少松片、頂裂的現(xiàn)象減少各成分因密度不同的分層現(xiàn)象減少粉塵、粘沖、粘?，F(xiàn)象1）制軟材：干濕度憑經(jīng)驗(yàn)“握之成團(tuán)、捏之即碎”2）制濕顆粒：軟材過(guò)篩3）干燥：5060，含水量13%4）整粒,顆粒機(jī)示意圖(a)螺旋擠壓式制粒機(jī)1.外殼2.螺桿3.擠壓滾筒4.篩筒(b)旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī)1.篩圈2.補(bǔ)強(qiáng)圈3.擠壓輥?zhàn)?.濕料(c)搖擺式制粒機(jī)1.料斗2.柱狀輥3.轉(zhuǎn)子4.篩網(wǎng),箱式干燥器,沸騰干燥器,微波干燥器,遠(yuǎn)紅外干燥,整粒機(jī),旋轉(zhuǎn)回轉(zhuǎn)刀-剪切,特殊成分加入,（1）加入揮發(fā)油或揮發(fā)性藥物（2）加入濕熱不穩(wěn)定或主藥劑量小的藥物（3）加入崩解劑與潤(rùn)滑劑,“一步制粒法”,“一步制粒法”物料的混合、粘結(jié)成粒、干燥等過(guò)程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。顯然，這種方法生產(chǎn)效率較高制得的顆粒大小均勻，外觀圓整，流動(dòng)性好，壓成的片劑質(zhì)量也很好。,步驟：沸騰混合噴霧制粒熱氣流干燥優(yōu)點(diǎn)：顆粒均勻、圓整、流動(dòng)性好,篩板,壓片,片重的計(jì)算,1、按主藥含量計(jì)算片重2、按干顆?？傊赜?jì)算片重有些中藥成份復(fù)雜，沒(méi)有準(zhǔn)確的含量測(cè)定方法，這時(shí)選擇該法計(jì)算片重。,片重,=,每片含主藥量(標(biāo)示量),顆粒中主藥的百分含量(實(shí)測(cè)值),片重,=,干顆粒重+壓片前加入的輔料量,預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù),單沖壓片機(jī)外形結(jié)構(gòu),壓片機(jī)及壓片過(guò)程,壓片過(guò)程：填充壓片推片。,旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機(jī),旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)及其示意圖,目前使用最廣泛的一類壓片機(jī)。,干法制粒法壓片的工藝流程圖,原料,輔料,粉碎,過(guò)篩,混合,干燥粘合劑,塊狀或片狀,制粒,壓片,總混,整粒,潤(rùn)滑劑、崩解劑、揮發(fā)性成分,包衣,包裝,干法制粒壓片,流動(dòng)性和可壓性均不好的藥物，且對(duì)濕、熱不穩(wěn)定，可以干法制粒壓片。(1)滾壓法(2)重壓法（大片法）,滾壓法,粉末直接壓片法的工藝流程圖,原料,輔料,粉碎,混合,過(guò)篩,壓片,包衣,包裝,藥物,對(duì)濕、熱穩(wěn)定的,濕法制粒壓片,對(duì)水、熱不穩(wěn)定，有吸濕性或采用直接壓片法流動(dòng)性差,干法制粒壓片,對(duì)濕、熱不穩(wěn)定且劑量?。?5mg）,粉末直接壓片,結(jié)晶性或顆粒性藥物流動(dòng)性、可壓性好,結(jié)晶直接壓片,壓片機(jī)的沖和模,壓片過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題1.裂片2.松片3.黏沖4.片重差異超限5.崩解遲緩6.溶出超限7.片劑中的藥物含量不均勻8.變色和色斑9.迭片10.卷邊,四、片劑制備中可能發(fā)生的問(wèn)題及解決辦法1、裂片（片劑從腰間裂開(kāi)或從頂部、底部裂開(kāi)的現(xiàn)象）,解決裂片問(wèn)題的關(guān)鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復(fù)原率。另外，顆粒中細(xì)粉太多、顆粒過(guò)干、黏合劑黏性較弱或用量不足、片劑過(guò)厚以及加壓過(guò)快也可造成裂片。,（二）松片片劑硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象稱為松片。產(chǎn)生原因：主要原因是藥物彈性回復(fù)大、可壓性差。解決辦法：可通過(guò)選用黏性強(qiáng)的黏合劑，增大壓片機(jī)壓力。,（三）黏沖主要原因有：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，確定原因加以解決。（四）片重差異超限即片劑的重量超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍，產(chǎn)生的原因及解決辦法是：顆粒流動(dòng)性不好，改善顆粒流動(dòng)性；顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊；加料斗內(nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少，應(yīng)保持加料斗內(nèi)始終有1/3量以上的顆粒；沖頭與?？孜呛闲圆缓谩?（五）崩解遲緩（1）原輔料的可壓性：原輔料的可壓性好，片劑的崩解性能差，適量加入淀粉可增大片劑的空隙率，增加吸水性，有利于片劑的崩解；（2）顆粒的硬度：顆粒的硬度小影響片劑的孔隙率，近而影響片劑的崩解；（3）壓片力：壓力大，片劑的孔隙率及孔隙徑小，片劑崩解速度慢；（4）表面活性劑：加入表面活性劑，改變物料的疏水性，增加潤(rùn)濕性，有利于片劑的崩解；（5）潤(rùn)滑劑：使用疏水性強(qiáng)的潤(rùn)滑劑，水分不易進(jìn)入片劑，不利于片劑的崩解，硬脂酸鎂；（6）粘合劑與崩解劑：粘合力越大，崩解時(shí)間越長(zhǎng)，黏合劑粘合力大小順序：明膠阿拉伯膠糖漿淀粉漿。,（六）溶出超限：片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物。解決方法：（1）物微粉化（2）制備研磨混合物：疏水性藥物與水溶性或親水性材料研磨混合，改變藥物的潤(rùn)濕性；（3）制成固體分散體：改變藥物的分散狀態(tài)，s值增大，有利于藥物的溶出；（4）吸附于載體后壓片：藥物以分子態(tài)形式被吸附在載體表面，有利于溶出。,第四節(jié)片劑包衣,包衣是指在片芯的表面包上適宜材料的衣層，使藥物與外界隔離的操作。,包衣的目的,改善片劑外觀和便于識(shí)別掩蓋藥物的不良臭味增加藥物的穩(wěn)定性防止藥物配伍變化改變藥物的釋放部位控制藥物的釋放速度,包衣分類,糖衣薄膜衣胃溶型腸溶型,片芯要求,要有適宜的弧度，使包衣材料能覆蓋邊緣部位；有適宜的硬度，其硬度能承受包衣程中的振動(dòng)、碰撞和摩擦；崩解度符合藥典有關(guān)規(guī)定。,包衣要求,衣層應(yīng)均勻牢固，衣料與藥物不起任何作用；光亮美觀，色澤一致，不影響片劑的崩解及藥物釋放等性質(zhì)。,糖衣包衣工藝流程,1.隔離層在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過(guò)程中水分浸入片芯。（4-5層）用于隔離層的材料有：10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)乙醇溶液、10%的玉米朊乙醇溶液、1520%的蟲膠乙醇溶液以及1015%的明膠漿。,2.粉衣層,為消除片劑的棱角，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。（15-18層）主要材料是糖漿濃度65%(g/g)或85%(g/ml)和滑石粉(過(guò)100目篩)；為了增加糖漿粘度可加入10%的明膠或阿拉伯膠。,包上粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，需要再包上糖衣層使其表面光滑平整、細(xì)膩堅(jiān)實(shí)。（10-15層）加入稍稀的糖漿，逐次減少用量，在低溫（40）下緩緩吹干。,3.糖衣層,為了便于識(shí)別和美觀，在糖漿中添加食用色素，使片子包上有色的糖衣。（8-15層）,4.有色糖衣層,5.打光,目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的川蠟。,薄膜包衣,薄膜包衣工藝優(yōu)于包糖衣，其操作簡(jiǎn)單，能節(jié)省包衣材料，縮短包衣時(shí)間，且片重?zé)o明顯增加，但具有良好的保護(hù)性能，不會(huì)遮蓋片面上的標(biāo)志，故應(yīng)用廣泛。,包衣材料溶液,片芯,潤(rùn)濕,緩慢干燥,固化,再干燥,打光,包裝,反復(fù)若干次，直至適當(dāng)厚度,40,薄膜衣包衣工藝流程,主要用于改善吸潮和防止粉塵污染等，材料有MC、HPMC、HEC和HPC等。,1.高分子包衣材料,（1）普通型薄膜包衣材料,（2）緩釋型包衣材料,常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素(EC)，在整個(gè)生理pH范圍內(nèi)不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶脹性，對(duì)水及水溶性物質(zhì)有通透性，而EC通常與HPMC或PEG混用，產(chǎn)生致孔作用，使藥物溶液容易擴(kuò)散。,腸溶衣在胃酸中(pH1.53.5)不溶解，在腸液中(pH4.76.7)可溶解，這樣就保證了藥物在胃酸中不被破壞，不對(duì)胃產(chǎn)生刺激作用，而在腸液中崩解釋放出藥物，被腸道吸收，發(fā)揮療效。羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纖維苯三酸酯(CAT)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹(shù)脂(EuS100、EuL100)等。,1.高分子包衣材料,（3）腸溶包衣材料,增塑劑改變高分子薄膜的物理機(jī)械性質(zhì)，使其更具柔順性。聚合物與增塑劑之間要具有化學(xué)相似性，如甘油、丙二醇、PEG等帶有-OH，可作為某些纖維素衣材的增塑劑；精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液體石蠟、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯(二乙酯)等可作為脂肪族非極性聚合物的增塑劑。,2.增塑劑,亦稱釋放速度促進(jìn)劑或致孔劑。常在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、PEG等水溶性物質(zhì)作致孔劑。薄膜的材料不同，調(diào)節(jié)劑的選擇也不同，如吐溫、司盤、HPMC作為EC薄膜衣的致孔劑；黃原膠作為甲基。丙烯酸酯薄膜衣的致孔劑。,3.釋放速度調(diào)節(jié)劑,在包衣過(guò)程中，加入固體粉末可防止顆?；蚱瑒┑恼尺B。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸鎂；EC中加入膠態(tài)二氧化硅等。色料的應(yīng)用主要是為了便于鑒別、防止假冒、并滿足產(chǎn)品美觀要求，也有遮光作用。,4.固體物料和色料,包衣裝置,傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋,壓制包衣,包衣方法及設(shè)備,方法：滾轉(zhuǎn)包衣法普通滾轉(zhuǎn)包衣法埋管包衣法高效包衣法流化包衣法壓制包衣法,設(shè)備：包衣鍋普通包衣鍋埋管包衣鍋高效包衣機(jī)懸浮包衣裝置壓制包衣設(shè)備,質(zhì)量要求,1.含量準(zhǔn)確，重量差異合格2.適宜的硬度和脆碎度3.適宜的溶出度和崩解度4.良好的穩(wěn)定性5.外觀完整光潔，色澤均勻6.符合衛(wèi)生學(xué)要求7.其他：植入片無(wú)菌、含片、舌下片、咀嚼片應(yīng)有良好的口感,片劑的質(zhì)量評(píng)定,一、外觀性狀二、片重差異：0.3g,（5%）0.3g,（7.5%）三、硬度和脆碎度四、崩解時(shí)限五、含量均勻度六、溶出度七、釋放度八、包衣片的質(zhì)量評(píng)定：衣膜物理性質(zhì)、穩(wěn)定性、藥效評(píng)價(jià),【重量差異】片劑重量差異的限度，應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定。,硬度和脆碎度,破碎強(qiáng)度：徑向施加壓力使片劑破碎310kg脆碎度：震蕩方法，10片，4min,破碎量0.8,崩解時(shí)限,素片1000ml水，37C崩解儀15min完全薄膜衣片30min糖衣片1hr腸溶片濃HCl9ml1000ml2hr不崩解ph6.8磷酸鹽緩沖液1hr完全溶解,溶出度測(cè)定,溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。是以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢驗(yàn)。,實(shí)訓(xùn)內(nèi)容:復(fù)方阿司匹林片【處方】:乙酰水楊酸268g對(duì)乙酰氨基酚136g咖啡因33.4g輕質(zhì)液體石蠟0.25g淀粉266g滑石粉15g16淀粉漿適量共制10000片,壓片過(guò)程的的制備管理點(diǎn)：1.操作室溫度1826、相對(duì)濕度45%65%，潔凈度達(dá)30萬(wàn)級(jí)