針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效應(yīng)與機(jī)理(十二五)

針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病 效應(yīng)與機(jī)理 實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)教研室 黃康柏 學(xué)習(xí)目的 加深對(duì)針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用機(jī)理認(rèn)識(shí) 加強(qiáng)對(duì)針灸臨床應(yīng)用規(guī)律的把握 提高針灸臨床能力 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病效應(yīng)與機(jī)理 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效應(yīng) 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 神經(jīng)系統(tǒng) 腦 脊髓 腦神經(jīng) 脊神經(jīng) 自主神經(jīng) 中樞神經(jīng) 周圍神經(jīng) 體表 -內(nèi)臟 頭面部皮膚 肌肉 軀干、四肢皮膚肌肉 內(nèi)臟、心血管腺體、皮膚 針灸治療的主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病 級(jí)針灸病譜： 風(fēng)濕性舞蹈病（恢復(fù)期）、股外側(cè)皮神經(jīng)炎（感覺(jué)異樣的股痛）、吉蘭 -巴雷綜合征（恢復(fù)期）、緊張性頭痛、眶上神經(jīng)痛、神經(jīng)性頭痛、臀上皮神經(jīng)炎、頭痛（非器質(zhì)性）、原發(fā)性坐骨神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛。周圍性面神經(jīng)麻痹 級(jí)針灸病譜： 多發(fā)性（末梢）神經(jīng)炎、繼發(fā)性坐骨神經(jīng)痛、假性延髓麻痹、肋間神經(jīng)痛、面肌痙攣、偏頭痛、原發(fā)性三叉神經(jīng)痛、小兒腦源性癱瘓、腦卒中后遺癥（恢復(fù)期、后遺癥期） 級(jí)針灸病譜： 多發(fā)性硬化、癲癇、肌萎縮側(cè) 索硬化癥、震顫麻痹、植物人狀態(tài) 針灸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)作用 一、針灸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)作用 針灸 改善腦的氧代謝和腦血流量 興奮對(duì)應(yīng)腦區(qū) 改善腦電活動(dòng) 電針 腦梗死 側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放 腦血管阻力降低 血氧和葡萄糖的供應(yīng)增加 針刺 癲癇 減小癲癇放電頻率和波幅、減少發(fā) 作時(shí)間 針灸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)作用 二、針灸促進(jìn)損傷脊髓功能恢復(fù) 脊髓損傷 外力等作用是脊髓發(fā)生不同程度損傷 損傷平面以下截癱及大小便功能障礙 脊髓損傷后局部血流量下降 電針 脊髓損傷動(dòng)物 大椎、命門 改善脊髓血流量 改善循環(huán)和組織新陳代謝 促進(jìn)脊髓功能的恢復(fù) 持續(xù)脈沖電流 頻率 1Hz電流強(qiáng)度 3A 每次 15min 針灸 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)電生理活動(dòng) 調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 改善神經(jīng)組織的血液循環(huán)、減輕腦水腫 調(diào)節(jié)腦組織的代謝 促進(jìn)神經(jīng)再生 促進(jìn)突觸可塑性 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 一、調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)電生理活動(dòng) 1.調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)電生理活動(dòng) 調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng) /感覺(jué)傳導(dǎo)速度、誘發(fā)電位 針刺 坐骨神經(jīng)損傷大鼠 減輕誘發(fā)電位波幅電壓降低程度 促進(jìn)組織興奮性和波幅電壓的恢復(fù) 針灸 周圍性面神經(jīng)麻痹 改善肌電圖病理變化 使病變肌纖維重新獲得神經(jīng)支配 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 一、調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)電生理活動(dòng) 2.調(diào)節(jié)腦電活動(dòng) 抑制或興奮大腦神經(jīng)元 波形、波幅、頻率 對(duì)正常人腦電的調(diào)節(jié) 對(duì)腦梗死患者病灶區(qū)神經(jīng)元腦電的調(diào)節(jié) 對(duì)癲癇腦電的調(diào)節(jié) 對(duì)局灶性腦缺血模型大鼠腦電的調(diào)節(jié) 對(duì)大腦皮質(zhì)誘發(fā)電位的調(diào)節(jié) 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 二、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì) 化學(xué)突觸傳遞中擔(dān)當(dāng)信使的特定化學(xué)物質(zhì) 電針 大鼠 足三里 尾殼核、杏仁核、下丘腦旁核等 P物質(zhì) 調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能 鎮(zhèn)痛 疼痛相關(guān) 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 二、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) P物質(zhì) 廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽 當(dāng)神經(jīng)受刺激后， P物質(zhì)可在中樞端和外周端末梢釋放，與 NK1受體結(jié)合發(fā)揮生理作用。在中樞端末梢釋放的 P物質(zhì)與痛覺(jué)傳遞有關(guān)，其 C-末端參與痛覺(jué)的傳遞， N-末端則有能被納洛酮翻轉(zhuǎn)的鎮(zhèn)痛作用 。 P物質(zhì)能直接或間接通過(guò)促進(jìn)谷氨酸等的釋放參與痛覺(jué)傳遞， 其鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)促進(jìn)腦啡肽的釋放引起 。逆向電刺激感覺(jué)神經(jīng)或經(jīng)細(xì)傳入纖維傳出的軸突反射和背根反射沖動(dòng)可使外周端末稍釋放 P物質(zhì)，引起該神經(jīng)支配區(qū)血管擴(kuò)張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。結(jié)合經(jīng)絡(luò)研究的新進(jìn)展， P物質(zhì)可能是經(jīng)脈信息傳遞的重要物質(zhì)。 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 二、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 針刺 動(dòng)物腦內(nèi) AchE活性 、 5-HT和 GABA含量 中樞抑制作用 大腦興奮性 治療癲癇 針刺 大鼠腦干 谷氨酸（ Glu） GABA/Glu 癲癇相關(guān) 興奮性氨基酸（ EAAs） -氨基丁酸 抑制性氨基酸 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 二、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 局灶性腦缺血大鼠 單胺類神經(jīng)遞質(zhì) DA、 5-HT 、 NE 電針 百會(huì)、大椎 中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 糾正單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂 電針 Glu、天冬氨酸（ Asp） GABA 腦缺血相關(guān) 興奮性氨基酸（ EAAs），神經(jīng)毒性 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 三、調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ NTF） +受體 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 神經(jīng)細(xì)胞可逆性變性狀態(tài) 再生狀態(tài) 保護(hù)受損神經(jīng)元 減少受損神經(jīng)元的凋亡 細(xì)胞凋亡 是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的 死亡。是細(xì)胞對(duì)環(huán)境的生理性病理性刺激信號(hào)，環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應(yīng)答有序變化的死亡過(guò)程。 細(xì)胞壞死 是細(xì)胞受到強(qiáng)烈理化或生物因素作用引起細(xì)胞 無(wú)序 變化的死亡過(guò)程。表現(xiàn)為細(xì)胞脹大，胞膜破裂，內(nèi)容物外溢，核變化較慢， DNA降解不充分，引起局部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 三、調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 電針 脊髓損傷動(dòng)物 夾脊穴 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ NGF） 腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ BDNF） 電針 面神經(jīng)壓榨傷家兔 翳風(fēng)、地倉(cāng)、頰車、四白 面神經(jīng)核 NGF、 BDNF 面神經(jīng)及表情肌組織 NT-3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 3（ neurotrophins-3 ）促進(jìn)神經(jīng)元的存活、 生長(zhǎng)、分化 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 三、調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 腦缺血后 大腦皮層 NGF、 BDNF及其受體 時(shí)間 、損傷 ，表達(dá) 1次電針 12h BDNF高水平表達(dá) 降回對(duì)照水平 累加電針 缺血后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間 BDNF高水平表達(dá) 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 1.調(diào)節(jié)脂代謝 血脂代謝異常 動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素 動(dòng)脈粥樣硬化 腦梗死發(fā)病的重要病理基礎(chǔ) 針灸 缺血性腦血管病頸動(dòng)脈粥樣硬化患者 血清膽固醇（ TC） 高密度脂蛋白（ HDL） 過(guò)氧化脂質(zhì)（ LPO） 活性 超氧化物歧化酶（ SOD） 活性 清除自由基 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 1.調(diào)節(jié)脂代謝 過(guò)氧化脂質(zhì)（ LPO） -人體自由基的主要產(chǎn)物 促進(jìn)血小板凝集，血管通透性增大 加重毛細(xì)血管損傷和痙攣 抑制血管中前列環(huán)素（ PGI2）生成 增加血液粘滯性 LPO是導(dǎo)致缺血性腦損傷的重要因素 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 1.調(diào)節(jié)脂代謝 針刺 腦血栓患者 總膽固醇 高密度脂蛋白 防止或改善動(dòng)脈粥樣硬化 促進(jìn)腦神經(jīng)組織的營(yíng)養(yǎng)代謝 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 2.調(diào)節(jié)腦組織生化代謝 血栓素（ TXA2）和前列環(huán)素（ PGI2） TXA2 強(qiáng)烈的血管收縮劑，血小板聚集劑 PGI2 抑制 TXA2 保持平衡 生理狀態(tài) 平衡失調(diào) 血小板聚集、血栓形成 血管痙攣收縮 生理性拮抗劑 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 2.調(diào)節(jié)腦組織生化代謝 針刺 PGI2 、 PGI2 / TXA2 抑制血小板聚集 降低血液黏滯性 減輕血管痙攣 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 2.調(diào)節(jié)腦組織生化代謝 血漿內(nèi)皮素（ ET） 收縮血管、升高血壓 腦缺血 ET 血管收縮、加重組織損傷 直接損傷神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞 針刺 ET 減輕神經(jīng)功能缺損程度 重要的器官血流調(diào)節(jié)因子 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 2.調(diào)節(jié)腦組織生化代謝 一氧化氮（ NO） 擴(kuò)張血管；神經(jīng)毒性 腦缺血急性期 NO 血管擴(kuò)張、減輕組織損傷 過(guò)量釋放 直接導(dǎo)致神經(jīng)毒性 神經(jīng)元凋亡 雙重角色：神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)毒性 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 2.調(diào)節(jié)腦組織生化代謝 針刺 抑制 NO代謝 抑制一氧化氮合酶（ iNOS）活性 減少 NO生成 NO代謝物亞硝酸鹽 降低 NO神經(jīng)毒性 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 四、調(diào)節(jié)腦組織的代謝 3.調(diào)節(jié) Ca2+的代謝 Ca2+內(nèi)流是神經(jīng)細(xì)胞凋亡的最終途徑 腦缺血 興奮性氨基酸胞外堆積 激活細(xì)胞膜上 Ca2+通道， Ca2+內(nèi)流 胞內(nèi) Ca2+超載，結(jié)合活性異常增高的 CaM 激活一系列靶酶，造成細(xì)胞死亡的 “ 共同通路 ” 針刺 調(diào)節(jié) Ca2+含量，抑制胞內(nèi) Ca2+超載 保護(hù)受損神經(jīng)元 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 五、改善神經(jīng)組織的血液循環(huán)，減輕腦水腫 針刺 受損脊髓局部的血流量 改善損傷部位的循環(huán)和組織新陳代謝 促進(jìn)損傷脊髓功能恢復(fù) 針灸 興奮腦動(dòng)脈壁上 受體 血管擴(kuò)張，血流量增加 改善腦組織氧和能量代謝 減輕腦組織損傷 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 五、改善神經(jīng)組織的血液循環(huán)，減輕腦水腫 針刺 穴位各層組織外周神經(jīng)感覺(jué)末梢 軀體或自主神經(jīng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)各級(jí)水平 調(diào)動(dòng)或激發(fā)機(jī)體自我調(diào)節(jié)機(jī)制 針灸 全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血沉方程 K值 減少紅細(xì)胞聚集，降低血液粘稠度 促進(jìn)大腦血液循環(huán) 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 六、促進(jìn)神經(jīng)再生 針刺 損傷局部水腫消退 消除局部變形壞死及崩解產(chǎn)物 改善微循環(huán)，提高氧利用率 促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)和再生改善 針灸 改善神經(jīng)肌肉結(jié)構(gòu)、代謝和功能 改善動(dòng)作電位、傳導(dǎo)速度及肌肉收縮力 促進(jìn)神經(jīng)再生及神經(jīng)肌肉的神經(jīng)再支配 低頻電針效果佳 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 六、促進(jìn)神經(jīng)再生 針刺 調(diào)節(jié)損傷局部雪旺細(xì)胞 促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌 促進(jìn)損傷神經(jīng)元的修復(fù)和再生 針刺 損傷脊髓神經(jīng)纖維和神經(jīng)元數(shù)量 阻斷脊髓繼發(fā)性損害 針刺 降低 NO的生成，減輕神經(jīng)毒性 減輕脊髓繼發(fā)性損害 促進(jìn)軸突再生，再生軸突的髓鞘化，復(fù)神經(jīng)支配 針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理 七、促進(jìn)突觸可塑性 針刺 突觸結(jié)構(gòu)可塑性 突觸數(shù)量、面積、界面參數(shù) 針灸 突觸功能可塑性 在體記錄突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（ LTP）、 突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（ LTD） 提高突觸傳遞的速率促進(jìn)形成突觸可塑性 促進(jìn)大腦功能的重塑 是學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)的細(xì)胞水平的生物學(xué)基礎(chǔ) 一般認(rèn)為，突觸的修飾在很大程度上反映了整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)回路的可塑性，因此也反映了行為的可塑性。 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 腦梗死： 因腦部血液循環(huán)障礙，缺血缺氧所 致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，又 稱缺血性腦卒中，占全腦卒中的 80% 發(fā)病特點(diǎn)： 高發(fā)病率、高致殘率、高病死率 趨勢(shì)： 發(fā)病年輕化、發(fā)病率逐年攀升 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)： 擴(kuò)張腦血管、溶栓、抑制血小板 聚集 針灸： 活血通絡(luò)、調(diào)和氣血、擴(kuò)張血管、促 進(jìn)腦血管側(cè)枝循環(huán)的建立，增強(qiáng)藥物 的靶向作用 早期介入 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 1、改善腦電活動(dòng) 腦電活動(dòng)：反映大腦皮層的 功能 腦梗死早期神經(jīng)元功能損害早于形態(tài)改變 頭針 -腦卒中后遺癥 -改善大腦皮質(zhì)血液循環(huán) -提高腦組織氧分壓 -改善病灶周圍組織營(yíng)養(yǎng) -加速腦組織修復(fù)及氧、葡萄糖的利用 -改善腦電圖波節(jié)律及波幅 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 1、改善腦電活動(dòng) 皮層體感誘發(fā)電位（ SEP）： 反映神經(jīng)軀體感覺(jué)通 路結(jié)構(gòu)的完整性及其功能狀態(tài)，用于估計(jì)腦功能損 害的變化 電鍉針 -腦梗死偏癱 -井穴 -調(diào)節(jié)大腦皮層中樞生物電活動(dòng) -改善異常誘發(fā)電位 -復(fù)活半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞復(fù)活 -加強(qiáng)缺血區(qū)腦皮質(zhì)代償功能 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 2、改善腦血流量及能量代謝 腦梗死損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)： 氧和能量的消耗 保護(hù)神經(jīng)的主要機(jī)制： 抑制腦代謝 針刺 -急性腦缺血患者 -動(dòng)脈 -頸內(nèi)靜脈球部血氧差 -腦氧攝取率 -腦組織對(duì)缺血、缺氧的耐受性 -維護(hù)腦氧供需平衡 腦神經(jīng)細(xì)胞自動(dòng)脈血氧含量中攝取氧的百分比反映腦代謝狀況 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 2、改善腦血流量及能量代謝 針灸 -腦梗死患者 -腦阻抗血流圖（ REG） -腦血管充盈度 -改善大腦血液循環(huán) -腦組織氧分壓 -改善病灶周圍腦細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供血狀態(tài) 腦阻抗血流圖（ REG）是應(yīng)用電阻抗式血管容積描記技術(shù)檢查頭部血管博動(dòng)性血容量改變及其機(jī)能狀態(tài)的一種方法。 原理是通過(guò)放置在頭部的電極給以微弱的高頻電流，由于血液的電阻率最小，其電阻可隨心動(dòng)周期供血的變化而變化，這種節(jié)律性的阻抗變化，經(jīng)血流圖儀放大，可描記出波動(dòng)性曲線，對(duì)其進(jìn)行測(cè)量、計(jì)算、分析，可間接了解外周阻力、血管彈性和供血情況。 針灸治療支氣管哮喘的作用機(jī)理 2、改善腦血流量及能量代謝 頸內(nèi)動(dòng)脈 大腦半球 針灸 大腦前動(dòng)脈 前 3/5部分 改善供血 大腦中動(dòng)脈 血液循環(huán) 百會(huì)透前頂 -改善大腦前動(dòng)脈血液循環(huán) -興奮皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)、皮質(zhì)感覺(jué)區(qū) -偏癱 率谷透懸厘 -改善大腦中動(dòng)脈血液循環(huán) -上肢、面癱、舌癱 -顳葉受累的混合性失語(yǔ) 針灸治療支氣管哮喘的作用機(jī)理 3、改善血液流變學(xué)狀態(tài) 腦梗死患者血液特點(diǎn)： 濃稠性、黏滯性、聚集性 改善血液流變性，有利于血液正常運(yùn)行，促進(jìn)腦神 經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù) 針刺 -改變血液的高黏狀態(tài) -血小板和紅細(xì)胞的聚集力及黏滯性 -改善血液的高黏、凝聚狀態(tài) -穩(wěn)定血液內(nèi)環(huán)境、改善腦微循環(huán) 腦梗死診斷和療效動(dòng)態(tài)觀察的指標(biāo) 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 4、調(diào)節(jié)血脂異常 高血脂 -使動(dòng)脈硬化，管徑狹窄 -使血液流變學(xué)異常，加劇腦梗死發(fā)生 腦梗死患者 -血清膽固醇（ TC）、甘油三酯（ TG） -脂蛋白、低密度脂蛋白（ LDL） -高密度脂蛋白（ HDL） 針刺 - - 脂蛋白 ， TC、 TG -HDL、 HDL-C/TC、 HDL-C/LDL-C -降低血脂，促使膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn) -調(diào)節(jié)血脂代謝、改善血管彈性 -防止腦梗死的發(fā)生或復(fù)發(fā) 腦動(dòng)脈硬化條件，也是腦梗死危險(xiǎn)因素 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 5、抑制自由基損傷 自由基過(guò)多 -過(guò)量興奮性氨基酸、細(xì)胞因子、黏附分 子及各類物質(zhì)堆積 -破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、血管痙攣、血小板聚 集、加重腦組織損傷 針灸治療腦梗死的作用機(jī)理 5、抑制自由基損傷 針刺 -腦梗死患者 -百會(huì)透曲鬢 -LPO 、 SOD -加速清除自由基，保護(hù)腦組織 針刺 -腦卒中患者 -風(fēng)池、曲池、內(nèi)關(guān)