酶的競爭性抑制劑——磺胺類藥物的過去與現(xiàn)在.ppt

酶的競爭性抑制劑磺胺類藥物的過去與現(xiàn)在,簡介,磺胺類藥物（Sulfonamides,SAs）是指具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的一類藥物的總稱，是一類用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。SAs種類可達數(shù)千種，其中應(yīng)用較廣并具有一定療效的就有幾十種。磺胺藥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常用的一類抗菌消炎藥，其品種繁多，已成為一個龐大的“家族”。,發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,在磺胺問世之前，西醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等，都因無特效藥而感到非常棘手。1932年，德國化學(xué)家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實驗中，它在試管內(nèi)卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學(xué)界的重視。同年，德國生物化學(xué)家杜馬克在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。,令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內(nèi)才能殺死鏈球菌，而在試管內(nèi)則不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，“百浪多息”一定是在體內(nèi)變成了對細(xì)菌有效的另一種東西。于是他們著手對“百浪多息”的有效成分進行分析，分解出“氨苯磺胺”。其實，早在1908年就有人合成過這種化合物，可惜它的醫(yī)療價值當(dāng)時沒有被人們發(fā)現(xiàn)?；前返拿趾芸煸卺t(yī)療界廣泛傳播開來。,1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”這樣，醫(yī)生就可以在一個“人丁興旺”的“磺胺家族”中挑選適用于治療各種感染的藥了。1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎。磺胺類藥物臨床應(yīng)用已有幾十年的歷史，它具有較廣的抗菌譜，而且療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、使用簡便、價格便宜，又便于長期保存，故目前仍是僅次于抗生素的一大類藥物，特別是高效、長效、廣譜的新型磺胺和抗菌增效劑合成以后，使磺胺類藥物的臨床應(yīng)用有了新的廣闊前途。,作用機制,磺胺類藥主要作用是抑制細(xì)菌的繁殖，因有些細(xì)菌生長時，需利用對氨基苯甲酸。氨基苯甲酸和二氫喋啶在二氫葉酸合成酶的作用下，合成二氫葉酸；二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下，又生成四氫葉酸；四氫葉酸再進一步形成活化型四氫葉酸，也就是輔酶，它能傳遞一碳基團參與嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氨基苯甲酸很象，可與氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的形成，最終影響細(xì)菌核蛋白的合成，從而抑制細(xì)菌的生長繁殖。,臨床常用的磺胺類藥物都是以對位氨基苯磺酰胺（簡稱磺胺）為基本結(jié)構(gòu)的衍生物磺酰胺基上的氫，可被不同雜環(huán)取代，形成不同種類的磺胺藥。它們與母體磺胺相比，具有效價高、毒性小、抗菌譜廣、口服易吸收等優(yōu)點。對位上的游離氨基是抗菌活性部分，若被取代，則失去抗菌作用。必須在體內(nèi)分解后重新釋出氨基，才能恢復(fù)活性。,抗藥性,細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。細(xì)菌對磺胺類藥物易產(chǎn)生抗藥性，尤其在用量或療程不足時更易出現(xiàn)。產(chǎn)生抗藥性的原因，可能是細(xì)菌改變代謝途徑，如產(chǎn)生較多二氫葉酸合成酶，或能直接利用環(huán)境中的葉酸，腸道菌叢常通過R因子的轉(zhuǎn)移而傳播。當(dāng)與抗菌增效劑合用時，可減少或延緩抗藥性發(fā)生。細(xì)菌對各類磺胺藥物之間有交叉抗藥性，即細(xì)菌對某一磺胺藥產(chǎn)生耐藥后，對另一種磺胺藥也無效。但與其他抗菌藥間無交叉抗藥現(xiàn)象。,現(xiàn)代應(yīng)用,經(jīng)長期高度選擇，有些毒性大的磺胺藥逐漸被淘汰。雖然許多細(xì)菌對磺胺藥產(chǎn)生抗藥性