腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展.doc

腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】結(jié)腸疾病,功能性/流行病學(xué)；,結(jié)腸疾病,功能性/病因?qū)W；,結(jié)腸疾病,功能性/中醫(yī)療法；,綜述,指導(dǎo)性摘要：綜述了腸易激綜合征（irritablebowelsyndrome，IBS）的流行病學(xué)情況和近年來(lái)對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，指出目前研究IBS的前提假設(shè)是該病起于胃腸動(dòng)力學(xué)的改變和以內(nèi)臟傳入神經(jīng)傳遞變化為主導(dǎo)的心理異常，但近年來(lái)研究顯示IBS的發(fā)病與內(nèi)臟高敏性異常有關(guān)，并從腦腸軸方面進(jìn)行了一些研究。至今該病的病因和發(fā)病機(jī)理尚未明確，傳統(tǒng)西藥的治療僅旨在緩解排便習(xí)慣改變出現(xiàn)的癥狀，效果不很理想。近年來(lái)，許多學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的整體觀更有利于對(duì)IBS病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，中藥在改善IBS癥狀方面有一定的優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步研究。關(guān)鍵詞：結(jié)腸疾病，功能性/流行病學(xué)；結(jié)腸疾病，功能性/病因?qū)W；結(jié)腸疾病，功能性/中醫(yī)療法；綜述，指導(dǎo)性腸易激綜合征（irritablebowelsyndrome，IBS）是一種慢性、間歇性的疾病，是指以腹部不適或腹痛伴排便習(xí)慣改變的一組腸功能紊亂綜合征。過去由于該病在消化和水液營(yíng)養(yǎng)吸收等生化學(xué)方面缺乏異常標(biāo)志，同時(shí)也未能發(fā)現(xiàn)消化道形態(tài)結(jié)構(gòu)上的異常1，因此將該病歸入功能性腸?。╢unctionalboweldisease，F(xiàn)BD）的范疇。以往IBS被認(rèn)為是由于腸功能紊亂和痛感異常所引起，但近年來(lái)許多研究顯示IBS與內(nèi)臟的高敏感性異?，F(xiàn)象有關(guān)2。一般認(rèn)為該病是一種具個(gè)體差異性的多病因、異質(zhì)性疾病。1流行病學(xué)目前，IBS已經(jīng)成為人群中最常見的胃腸功能性疾病之一，世界各國(guó)均有發(fā)生。對(duì)該病的流行病學(xué)研究，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家普遍比較流行，然而在非西方國(guó)家關(guān)于這方面的研究相對(duì)較少。根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病率各不相同。但同一標(biāo)準(zhǔn)下東西方國(guó)家的患病率大致相似。國(guó)外學(xué)者估計(jì)將有1020的成年人患該病3。在美國(guó)，成人患病率是10204-5，估計(jì)5個(gè)年美國(guó)人就有1人患IBS6；法國(guó)學(xué)者根據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估法國(guó)人的IBS發(fā)病率，結(jié)果是43，其中男女患病率分別是57%和37%7；中國(guó)學(xué)者按Manning標(biāo)準(zhǔn)和羅馬標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查北京市人群，患病率分別是726%(女性)和082%(男性)。患者以青壯年居多，其中女性多于男性，發(fā)病年齡主要集中在2040歲之間8。IBS屬胃腸門診多見病種，國(guó)外統(tǒng)計(jì)約占胃腸門診的2050；國(guó)內(nèi)占消化門診患者的25509，且多呈慢性。盡管IBS的患病率高，但大部分的IBS患者并無(wú)主動(dòng)就醫(yī)3。IBS雖不危及性命，但不同程度地影響人們的生存質(zhì)量10，IBS已經(jīng)成為僅次于感冒導(dǎo)致曠課、曠工的第2大原因11。同時(shí)對(duì)于IBS的治療，占用了大量有限的醫(yī)療資源。2病因和發(fā)病機(jī)制迄今為止對(duì)IBS的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，認(rèn)為可能與精神心理異常、內(nèi)臟感覺過敏、胃腸動(dòng)力紊亂及腸道感染等多種因素有關(guān)，是多因素綜合作用的結(jié)果12。傳統(tǒng)的治療旨在緩解排便習(xí)慣改變出現(xiàn)的癥狀，效果大多不理想13。進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制成為解決IBS治療問題的一個(gè)瓶頸。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外在這方面的研究歸納起來(lái)大致有以下幾個(gè)方面。21精神心理因素和社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力IBS被認(rèn)為是與個(gè)體心理狀態(tài)有關(guān)的一種慢性心身疾病，不少IBS患者都有心理障礙或精神異常表現(xiàn)，癥狀發(fā)作和加重常與情緒因素有關(guān)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)在精神病患者中其發(fā)病率在1946之間，其中以恐慌最為明顯5。焦慮、抑郁、恐慌和神經(jīng)質(zhì)等精神狀態(tài)，以及精神刺激因子影響了植物神經(jīng)功能，從而引起結(jié)腸和小腸的運(yùn)動(dòng)功能改變及分泌功能的失調(diào)，進(jìn)而影響機(jī)體器官功能14?；孛げ糠蚀蠹?xì)胞在IBS的病理生理過程中可能發(fā)揮著一定的作用，它們可能是腸道和神經(jīng)系統(tǒng)之間相互聯(lián)系和相互影響的一種中間媒介15。目前，有關(guān)精神因素在IBS發(fā)病上有兩種觀點(diǎn)：一是認(rèn)為IBS是機(jī)體對(duì)各種應(yīng)激的超常反應(yīng)，另一種認(rèn)為精神因素并非直接原因，但可誘發(fā)和加重14病情。22胃腸動(dòng)力學(xué)障礙IBS患者腸道動(dòng)力改變以結(jié)腸動(dòng)力紊亂為主要表現(xiàn)16-17，可伴有食管、胃、小腸以及直腸肛門功能紊亂，可在全胃腸道出現(xiàn)癥狀，甚至引起膽囊、膀胱動(dòng)力異常16。腸道動(dòng)力異常主要表現(xiàn)在病人不僅出現(xiàn)腹痛，而且有明顯的脹氣感17。國(guó)外報(bào)道出現(xiàn)脹氣感很可能是由于結(jié)腸動(dòng)力異常，無(wú)法排出腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)生的氣體所致18-19。因此，IBS可以看作是一種全消化道的運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病20。23腸道感染和抗生素的濫用在國(guó)外，Westonap等21分析了20例IBS患者和15名健康者的回腸組織標(biāo)本后，發(fā)現(xiàn)IBS患者回腸組織中肥大細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常人，在腹瀉型的IBS患者中，這種差別更為明顯。Balsari等22對(duì)20例大便菌落有非常好的同質(zhì)性的IBS患者的研究表明，與健康個(gè)體相比，IBS患者的大腸桿菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌均見減少。國(guó)內(nèi)潘國(guó)宗23教授在北京地區(qū)對(duì)IBS的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，痢疾史陽(yáng)性可導(dǎo)致本病。NealK?R等24報(bào)道感染型腹瀉患者大多伴有IBS的癥狀，其中使用抗生素治療的患者82出現(xiàn)IBS癥狀，其百分率比不使用抗生素治療的患者高出14。有證據(jù)表明，對(duì)于行子宮切除術(shù)并同時(shí)給予預(yù)防性抗生素療法的患者，其術(shù)后出現(xiàn)IBS癥狀的可能性明顯高于未給予預(yù)防性抗生素治療的病人。國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍嘗試從本質(zhì)上探討，究竟抗生素療法是否為導(dǎo)致IBS癥狀出現(xiàn)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。24內(nèi)臟感覺異常國(guó)外學(xué)者Whitehead等用氣囊擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)分別作用于人的乙狀結(jié)腸25和小腸腔內(nèi)26，試驗(yàn)結(jié)果顯示IBS患者的痛閾明顯低于正常人，原因是IBS患者的內(nèi)臟感覺過敏。這很可能是外周神經(jīng)的傷害感受器對(duì)管腔內(nèi)缺血、牽拉等的反射增強(qiáng)所致27；也有可能是由于脊椎的背叢神經(jīng)觸角興奮性增強(qiáng)28。目前認(rèn)為，內(nèi)臟感覺過敏為IBS的主要發(fā)病機(jī)制之一，特別是以腹痛為主的IBS患者，其直腸感覺過敏的程度與患者癥狀的嚴(yán)重性密切相關(guān)，但其身體感覺則正常。25胃腸道激素與神經(jīng)肽國(guó)內(nèi)學(xué)者韓氏29研究IBS患者發(fā)病的內(nèi)分泌機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS患者的膽囊收縮素（CCK）、胃動(dòng)素（MTL）、生長(zhǎng)抑素（SST）、血管活性腸肽（VIP）、P物質(zhì)（SP）、酪神經(jīng)肽（NPY）、酪酪肽（PYY）、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）、5羥色胺（5HT）、阿片肽族、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）及其他的神經(jīng)降壓素（NT）、胰泌素等多種激素活性異常且存在微循環(huán)障礙，這都可能與IBS發(fā)病有一定關(guān)系。也有國(guó)外學(xué)者嘗試找出腸道激素諸如CCK、PYY、胰腺多肽酶與IBS之間的關(guān)系，但結(jié)果表明觀察組和對(duì)照組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義30。胃腸激素和其他化學(xué)信使與全胃腸動(dòng)力都有關(guān)系，而且對(duì)胃腸道不同部位的作用尚有差別，故有關(guān)胃腸激素與IBS患者胃腸運(yùn)動(dòng)生理及病理的相關(guān)研究，有待進(jìn)一步探討。26腦腸軸的改變目前生物心理社會(huì)醫(yī)學(xué)模式提出IBS發(fā)病機(jī)制的一種可能解釋是腦腸互動(dòng)理論，即胃腸道活動(dòng)的信息傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)并由中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控2。國(guó)外有人進(jìn)行的一系列對(duì)IBS的研究顯示腸道對(duì)刺激產(chǎn)生異常反應(yīng)31-32。一般認(rèn)為，大部分IBS患者對(duì)生理事件有不良的反應(yīng)，同時(shí)也可能是這種不良反應(yīng)轉(zhuǎn)向作用于腸32。在這些研究的對(duì)照組中，IBS患者在睡眠中快速動(dòng)眼(REM)這一過程的持續(xù)時(shí)間明顯增加，對(duì)腸道的刺激出現(xiàn)異常的腦部活動(dòng)模式，并在對(duì)直腸進(jìn)行牽拉出現(xiàn)疼痛的同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的痛覺中樞包括額葉前部的皮質(zhì)在內(nèi)比正常人有更大的反應(yīng)33-35。這些發(fā)現(xiàn)揭示36：IBS可以被認(rèn)為是對(duì)腦腸系統(tǒng)這一說法的超敏反應(yīng)，也包括對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的超敏反應(yīng)。在這個(gè)研究中，最主要的發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)生理系統(tǒng)可能形成一個(gè)鏈接，這個(gè)鏈接發(fā)生在精神病神經(jīng)生理學(xué)和IBS的癥候?qū)W之間。病態(tài)焦慮癥可能干涉了腸道信息在大腦前部區(qū)域的傳導(dǎo)過程，這一過程并因此影響了腸道的敏感性和IBS的癥候?qū)W研究。這個(gè)鏈接也可能更加普遍地解釋了精神病學(xué)的共同發(fā)病率對(duì)腸道活動(dòng)混亂作用的嚴(yán)重性和持久性。然而，因?yàn)槠渌木癫″e(cuò)亂可能影響不同的大腦處理過程的組成成分，這個(gè)鏈接也可以依據(jù)特殊的精神病學(xué)的診斷而變化。關(guān)于這個(gè)假設(shè)的證實(shí)研究還將需要進(jìn)一步加強(qiáng)。27飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)及飲食習(xí)慣改變相當(dāng)一部分IBS患者因?qū)δ承┦澄锊荒褪芏T發(fā)癥狀加重，如對(duì)牛奶、麥類、油膩食物、某些水果或冷凍食物。這方面的報(bào)道不少，主要研究IBS患者對(duì)食物不能耐受的危險(xiǎn)因素。Simren等37報(bào)道：330例IBS患者中有63的人因食物而誘發(fā)IBS的癥狀。根據(jù)患者和80例健康志愿者對(duì)35種不同食物的反應(yīng)的評(píng)分，計(jì)算得到一個(gè)總分值。在IBS患者這一組，憂慮（P0005）和女性（P0001）的患者顯示較高的食物分值。另外，兩組間在體質(zhì)量方面沒有顯著差別，這說明在IBS患者中，由于食物引發(fā)的嚴(yán)重體質(zhì)量減輕的情況并不常見。研究IBS患者對(duì)食物的不耐受性通常都是在醫(yī)院就醫(yī)的病人中進(jìn)行。Locke等38曾就該研究在社區(qū)中以派發(fā)調(diào)查問卷的形式隨機(jī)抽取892例對(duì)象。其中有643位接受調(diào)查，12的對(duì)象是IBS患者，25的對(duì)象表示有食物不能耐受的情況。因此根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，可以得出結(jié)論：在該社區(qū)中的IBS患者有大約50的人存在對(duì)食物不能耐受的情況，這個(gè)數(shù)字與IBS患者中來(lái)醫(yī)院就醫(yī)的人數(shù)相當(dāng)。28遺傳因素IBS有明顯的家族集聚傾向。國(guó)外33的患者有家族史，國(guó)內(nèi)與此接近，而且同一家族中IBS患者的臨床表現(xiàn)雷同39。29其他因素IBS的發(fā)病還與已患疾病、服用藥物、理化因素、季節(jié)等40-41因素有關(guān)。總之，IBS病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟感知異常以及精神因素等。它的發(fā)病是多因素綜合的結(jié)果，其中心理、情緒、社會(huì)及環(huán)境因素在致病過程中起著極為重要的作用，并直接受中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的制約。因此IBS是在特殊的個(gè)體基質(zhì)基礎(chǔ)上，以神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)為中介，以社會(huì)心理因素刺激為契機(jī)而引發(fā)的心身疾病。210中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)中醫(yī)學(xué)沒有腸易激綜合征這一病名，根據(jù)臨床證候，可將IBS歸屬于瀉泄、腹痛、便秘、郁證等病癥范疇。國(guó)內(nèi)周福生教授42從較多的報(bào)道分析總結(jié)：IBS主要病因有飲食不節(jié)、外感時(shí)邪、情志失調(diào)、素體陰虛或陽(yáng)虛，這些因素致使臟腑氣血失調(diào)，而出現(xiàn)氣滯、血瘀、寒、濕、熱等內(nèi)生的一系列病理過程。其病位主要在肝、脾胃及大腸，與心腎有關(guān)。病證雖以脾胃為主，但其本多在肝，由于肝失疏泄，致使肝木乘脾，導(dǎo)致脾失健運(yùn)而泄瀉；或因氣機(jī)失調(diào)而致腹痛，而氣機(jī)不暢或疏泄不暢，致使糞便內(nèi)停，久之則形成便秘。因此，肝郁脾虛是IBS的主要病機(jī)，同時(shí)脾虛、濕熱、寒凝、氣滯等虛實(shí)夾雜證候也是本病的病理特點(diǎn)。并提出以“心胃相關(guān)”理論解釋IBS的病因和發(fā)病機(jī)制。3存在問題和對(duì)策對(duì)IBS病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，至今尚未明確。故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚難以指導(dǎo)臨床進(jìn)行有效干預(yù)和治療，傳統(tǒng)西藥的治療僅旨在緩解排便習(xí)慣改變出現(xiàn)的癥狀，但效果不很理想13，43。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有不少研究發(fā)現(xiàn)，由于中醫(yī)學(xué)的整體觀念更有利于對(duì)IBS的病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，故指導(dǎo)臨床也更容易取得療效。一些臨床實(shí)踐也證實(shí)中醫(yī)藥在改善IBS癥狀方面確實(shí)是有一定的優(yōu)勢(shì)44-49，展示了中醫(yī)藥治療該病的前景。但是目前中醫(yī)藥對(duì)IBS的研究還有許多不足之處42：(1)中醫(yī)臨床治療方面，設(shè)計(jì)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，大多停留在簡(jiǎn)單的有效性的比較，沒有具體分析，或者缺少納入標(biāo)準(zhǔn)，或者沒有對(duì)照組，有的雖設(shè)對(duì)照組，但也存在分組不當(dāng)或所設(shè)藥物不當(dāng)?shù)娜毕?，沒有觀察時(shí)間限定，缺少長(zhǎng)期療效的評(píng)價(jià)；(2)缺乏特異性診斷指標(biāo)、中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；(3)缺乏統(tǒng)一的病證療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；(4)缺乏有效治療藥物和肯定的方案；(5)缺乏公認(rèn)的能反映腦腸互動(dòng)在IBS發(fā)病中作用的動(dòng)物模型；(6)臨床研究較多，機(jī)理研究偏少；(7)病證結(jié)合研究較少等。若能在當(dāng)前認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)較完善合理的研究方案，開展多中心的研究觀察方法，可望對(duì)本病提出較確實(shí)的干預(yù)措施。參考文獻(xiàn)：1Silk，DBAManagementofirritablebowelsyndrome：startofaneweraJ?EuropeanJournalofGastroenterology&；Hepatology，2003，15(6)：6792DunlopSimonP，SpillerRobinCNutritionalissuesinirritablebowelsyndromeJCurrentOpinioninClinicalNutrition&；MetabolicCare，2001，4(6)：5373MooreCommunications,IncBreakthroughinPatientCareforIrritableBowelSyndromesymposiumupdateMFortLauderale，F(xiàn)la：GlaxoWellcome，20004王偉岸，錢家鳴，潘國(guó)宗腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制J胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2001，10(6)：995Garakani，Amir，Win，etalComorbidityofirritablebowelsyndromeinpsychiatricpatients：AreviewJAmericanJournalofTherapeutics，2003，10(1)：616GorollAH，MulleyJrAPrimarycaremedicineM4thedPhiladelphia：LippincottWilliams&；Wilkins，2000：4857Dapoigny，Michel，Bellanger，etalIrritablebowelsyndromeinFrance：