妊娠中期唐氏綜合癥篩查與遺傳咨詢.doc

妊娠中期唐氏綜合癥篩查與遺傳咨詢 李慶麗 【摘要】目的探討妊娠中期唐氏綜合癥篩查與遺傳咨詢在預(yù)防出生缺陷中的臨床價值。方法檢測孕中期（14-20+6周）孕婦血清中的甲胎蛋白（AFP），游離絨毛膜促性腺激素(Free-HCG)和游離雌三醇（uE3）濃度，結(jié)合孕婦年齡、體重、孕周與超聲檢查（頸部軟組織厚度，NT）及專業(yè)的軟件進行胎兒風險評估，對高風險孕婦經(jīng)遺傳咨詢和知情同意原則下，自愿選擇抽取羊水行產(chǎn)前診斷；對低風險者定期隨訪。結(jié)果被篩查的3673例孕婦中，DS高風險246例，陽性率為6.7%，18三體綜合癥高風險17例，陽性率為0.46%，神經(jīng)管缺陷（NTD）高風險19例，陽性率為0.52%；35歲以上者總陽性率高于35歲以下者(p35歲的198例，占5.4；體重3781kg，平均體重（58.73+11.56）kg；均為單胎，并記錄有無糖尿病、是否吸煙等情況。 1.2檢測方法 抽取孕婦空腹外周血34ml，分離血清后保存于48冰箱，在1周內(nèi)完成檢測。采用時間分辨熒光免疫分析法測孕婦血清中的AFP、Free-HCG和uE3濃度，結(jié)合預(yù)產(chǎn)年齡、胎齡、體重、糖尿病、吸煙等相關(guān)因素，應(yīng)用FH產(chǎn)篩軟件，計算DS風險率。孕周均由產(chǎn)科醫(yī)師計算，如果孕周存在疑問的采用B超進行確認。 1.3結(jié)果判斷 DS篩查高風險切值為1/270，如結(jié)果1/270為高風險；18三體綜合癥高風險切值為1/350，結(jié)果1/350為高風險，AFPMOM2.5為NTD高風險。 1.4產(chǎn)前診斷 對DS或18三體綜合癥高風險的孕婦進行遺傳咨詢后，在知情和自愿的條件下經(jīng)羊膜腔穿刺抽取羊水細胞進行染色體核型分析，以確定胎兒染色體是否異常，而對NTD高風險孕婦建議其接受產(chǎn)前超聲診斷。對Free-HCGMOM2.5、uE3MOM0.7或AFPMOM0.5的孕婦給予遺傳咨詢后，在知情同意原則下，亦建議其進行產(chǎn)前診斷。目前，由于我院還沒有開展產(chǎn)前診斷的某些相關(guān)技術(shù)（如羊膜腔穿刺抽取羊水細胞進行染色體核型分析），因此，對自愿選擇產(chǎn)前診斷的孕婦，建議其到上級醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心做進一步診斷。 1.5隨訪 由專人負責對被篩查的孕婦做定期的隨訪。自xx年4月xx年1月，共篩查了3673例孕中期婦女，隨訪了282例高風險孕婦（分別于篩查后1周、1個月及產(chǎn)后2周回訪）和1793例低風險孕婦（一般在產(chǎn)后2周，經(jīng)醫(yī)生對新生兒初步診斷后回訪，目前只能回訪到xx年48月篩查并在xx年2月前已產(chǎn)下嬰兒的孕婦）。 1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)的分析處理，率的比較用x2檢驗，檢驗水準a=0.05，p0.05，差異無統(tǒng)計學意義。 2結(jié)果 2.1篩查結(jié)果 被篩查的3673例孕婦中，DS高風險246例，陽性率為6.7%，18三體綜合癥高風險17例，陽性率為0.46%，NTD高風險19例，陽性率為0.52%。246例DS高風險孕婦有167例選擇抽取羊水進行了產(chǎn)前診斷，確診6例DS，檢出率為3.59%；17例18三體高風險孕婦接受了產(chǎn)前診斷，確診18三體1例，檢出率為5.9%；NTD高風險19例經(jīng)超聲檢查確診2例NTD。由表1可知，DS和18三體發(fā)病高風險人數(shù)隨年齡的增大而增加，各年齡組間的差異有統(tǒng)計學意義；而NTD高風險人數(shù)各年齡組間的差異無統(tǒng)計學意義。35歲以上者總陽性率（19.70%）高于35歲以下者(7.0%，x2=42.65，p0.01）。本研究中的DS陽性率為6.7%，高于國內(nèi)外5左右的陽性率2。 2.2隨訪結(jié)果 282例高風險孕中期婦女中，有203例做了進一步確診，發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常7例，2例NTD，胎兒其他異常1例，總檢出率4.9。1793例低風險的孕婦中，確診胎兒染色體異常1例，1例NTD，胎兒其他異常3例，總檢出率0.28。篩查結(jié)果為高風險的孕婦，檢出DS或其他異常胎兒的發(fā)生率大于低風險孕婦，兩者差異有統(tǒng)計學意義（x2=52.8，p0.01)。見表2。 3討論 DS是典型的染色體病，經(jīng)典臨床癥狀是：患兒智力低下、面容特殊、體格發(fā)育落后、生活難以自理、伸舌樣癡呆等。DS的發(fā)病機理尚不明確，也沒有一種無損傷的確診方法，只能通過無損傷的血清學或超聲檢查篩查出高風險孕婦，再經(jīng)抽取羊水進行產(chǎn)前診斷。因抽取羊水可導(dǎo)致流產(chǎn)而使部分孕婦對其產(chǎn)生抵觸情緒，再加上大多數(shù)的“唐寶寶”由35歲以下的孕婦產(chǎn)生，因此篩查實驗的準確率顯得非常關(guān)鍵，本組聯(lián)合血清學篩查和超聲檢查來提高篩查準確率，這對減少不必要的介入性檢查是有重大意義的。 3.1血清生化指標篩查 20年前，美國醫(yī)學遺傳協(xié)會正式向全美醫(yī)生推薦使用AFP和HCG作為DS的產(chǎn)前篩查指標。我國當前采用的血清篩查模式有二聯(lián)法（AFP+Free-HCG）和三聯(lián)法（AFP+Free-HCG+uE3），我院采用三聯(lián)法進行妊娠中期DS的血清學篩查。AFP是產(chǎn)生于胎兒肝臟的球蛋白，隨胎齡的增大而不斷增加，胚胎及孕婦血清中濃度較高，正常孕婦在胎齡為30周時到達頂峰。在DS篩查中，AFP是理想的血清標志物之一，上世紀證明了母體血清中諸如AFP標志物和DS之間存在直接聯(lián)系3。如胎兒為“唐寶寶”時，孕婦血清AFP濃度比正常的低，但是仍不明確其發(fā)生的機制和原因。如果為NTD胎兒時，孕婦血清AFP濃度比正常的高，其發(fā)生機制可能與胎兒腦脊液和血漿大量滲入到羊水中有關(guān)。我院確診的1例NTD，AFP濃度為正常孕婦的6倍；同時也發(fā)現(xiàn)AFP水平升高可能與死胎有密切相關(guān)性，在19例NTD高風險孕婦中，隨訪發(fā)現(xiàn)有3例均為死胎。Free-HCG是由胎盤滋養(yǎng)層細胞合成的一種孕期激素(由糖蛋白構(gòu)成)，其濃度在受精后迅速增殖，孕至第810周時，到達頂峰，隨后慢慢降低，45個月時變化很小。懷有“唐寶寶”孕婦血清中Free-HCG極速增加，通常大于正常孕婦的2.5MOM。其發(fā)生機理可能因胎盤水腫及增厚而致Free-HCG合成增加。因Free-HCG與DS的密切相關(guān)性和血清篩查檢出率較高，所以其已成為DS篩查的理想而敏感血清標志物之一。uE3是妊娠的特異性指標，只在妊娠婦女血液中才能檢測到，大部分由胎兒胎盤復(fù)合體分泌。胎兒血清中uE3水平隨孕周增大而不斷增高，母體血清uE3水平在孕79周時開始超過非妊娠水平，然后持續(xù)上升，在足月前可以達到高峰，但懷有DS的母體血清uE3的水平比正常妊娠水平平均低29%，DS妊娠羊水中uE3的水平比正常妊娠低50%4。通常在血清學檢查中，當DS時-HCG值明顯升高，而AFP和uE3都降低，這就是所謂的“兩低一高”，其中-HCG的敏感性為最明顯5。 3.2超聲指標篩查 超聲檢查是DS篩查與產(chǎn)前診斷中必不可少的一部分，DS超聲指標陽性主要如下：頸部軟組織增厚、強回聲腸管、股骨短、肱骨短、腎盂擴張、心內(nèi)強回聲灶等。胎兒頸部軟組織(NuchalTranslucency，NT)厚度是指胎兒頸背側(cè)軟組織和皮膚之間的厚度，被認為是篩查DS和其他染色體異常的最常見最有效最敏感最特異的遺傳學超聲指標之一，但是備受爭議6。在一份13國的聯(lián)合前瞻性研究結(jié)果的分析顯示，單用NT篩查的檢出率為76.8(假陽性率為4.2)這結(jié)果明顯好于中孕期二聯(lián)或三聯(lián)的生化指標篩查；但也有文獻指出NT的檢出率只有29336。出現(xiàn)這個狀況的原因在操作人員的培訓(xùn)不到位，缺乏經(jīng)驗有關(guān)。早期NT值應(yīng)3mm，如在1520周測到的NT值6mm時，則提示胎兒極有可能是“唐寶寶”。NT值越大，胎兒畸形的概率會越高。NT增厚的實質(zhì)是胎兒頸部皮下水腫，而發(fā)生水腫的機理可能如下：心臟功能失調(diào)、頭部或頸靜脈充血、細胞外間質(zhì)成分轉(zhuǎn)變、淋巴管排泄障礙、胎兒貧血、低蛋白血癥及先天性感染等。本研究中有2例胎兒的NT值分別是6.3mm和10.8mm，篩查結(jié)果均為高風險，經(jīng)遺傳咨詢并確診后，均選擇終止妊娠。 3.3遺傳咨詢 產(chǎn)前篩查（DS）是指通過經(jīng)濟、簡便和無創(chuàng)傷的檢測方法，篩查出高風險孕婦，以便進一步明確診斷，最大程度地減少“唐寶寶”的出生率。因DS具有偶發(fā)性，即每個孕婦都有可能生育“唐寶寶”，再者無有效的治療方法，只能通過終止妊娠防止DS患兒的出生。為降低產(chǎn)前診斷的盲目性和抽羊水的流產(chǎn)風險，最大努力檢出唐氏兒，應(yīng)對全部孕婦進行DS篩查。然而篩查并等于確診，只能篩查出高危孕婦和低危孕婦，故應(yīng)做好產(chǎn)前篩查的遺傳咨詢和解釋工作。臨床上，應(yīng)說明DS并不是以篩查的陽性來定論，只能把孕婦的血清學和超聲檢查作看作是一個風險評價，一定要做好孕婦的思想工作，避免給篩查工作帶來不好的影響，同時還要令孕婦家屬及孕婦本人深刻認識到羊水穿刺術(shù)結(jié)果的不確定性及可能存在的風險性7-6。我院為篩查出的高危孕婦提供遺傳咨詢和說明產(chǎn)前診斷的必要性和可行性，使其消除焦慮心理，自愿選擇產(chǎn)前診斷，降低了出生缺陷兒的發(fā)生。 綜上所述，妊娠中期DS篩查是一種無創(chuàng)性檢測方法，檢出率高，大大降低DS患兒的出生率，在預(yù)防出生缺陷中有重要臨床實用價值；但在篩查及隨訪過程中要做好遺傳咨詢的解釋工作。 參考文獻 1閆玉勤，倪澤唐氏綜合癥的血清學篩查J中國兒童保健雜志，xx，19（2）：141-142. 2張友定，楊樣康，周文軍，等舟山地區(qū)30476例產(chǎn)前篩直結(jié)果分析J中國預(yù)防醫(yī)學雜志,xx.11(11)：1092-1094. 3孫立寧，徐繼秀，李艷11400例孕中期孕婦唐氏綜合癥的血清篩查和產(chǎn)前診斷分析J.中國優(yōu)生與遺傳雜志,xx，16(