（醫(yī)學課件）甲基丙二酸血癥.ppt

甲基丙二酸血癥,1,甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia, MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）或其輔酶鈷胺素(cobalamin,cbl,Vitmin B12)缺陷，導致體內(nèi)甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷，是一種常見的有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。 甲基丙二酸血癥根據(jù)酶缺陷的類型分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素( VitB12)代謝障礙兩大類。,2,其中，輔酶鈷胺素( VitB12)代謝障礙包括6個類型。分別是cb1A、cb1B、cb1C、cb1D、cb1F及cb1H。 MCM缺陷為Mut型。 Mut 、 cb1A、 cb1B、及cb1H缺陷型僅表現(xiàn)為MMA,故稱為單純性MMA。 cb1C、cb1D及cb1F缺陷型則變現(xiàn)為MMA伴同型半胱氨酸血癥，故稱為MMA合并同型半胱氨酸血癥。,3,發(fā)病機制,3-羥基丙酸,甲基枸櫞酸,旁路代謝,4,發(fā)病機制,甲基丙二酸血癥是異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇和奇數(shù)鏈脂肪酸分解代謝途徑中甲基丙二酸輔酶A的代謝產(chǎn)物，正常情況下，在甲基丙二酰輔酶A變位酶及腺苷鈷胺素的作用下轉(zhuǎn)化成琥珀酰輔酶A，參加三羧酸循環(huán)。 甲基丙二酸血癥對機體的損傷以腦損傷為主，其主要損傷機制包括線粒體功能障礙、神經(jīng)元細胞凋亡、細胞骨架磷酸化及髓鞘形成障礙等腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷；神經(jīng)節(jié)苷脂和突觸可塑性異常等腦神經(jīng)發(fā)育損傷；以及認知和行為等腦功能損傷。,5,甲基丙二酸血癥的臨床表現(xiàn),MMA臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見的癥狀和體征是反復嘔吐、嗜睡、驚厥、運動生長障礙、智力及肌張力低下。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷患兒出生時可正常，在發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞以及外傷等應激狀態(tài)等因素誘發(fā)下引起急性代謝紊亂，出現(xiàn)類似急性腦病樣癥狀如脫水、昏迷驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困難、肌張力低下等并發(fā)腦病，早期死亡率極高，預后不良。,6,主要表現(xiàn)： 神經(jīng)系統(tǒng)損害，尤其是腦損害大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥、運動功能障礙以及舞蹈手足徐動癥。 智力落后。 生長發(fā)育障礙，大多患兒體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患者，可見小頭畸形。 肝腎損害、肝臟腫大、肝功能異常及腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎等慢性腎損害，嚴重時合并溶血尿毒綜合征。 血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細胞性貧血、粒細胞及血小板減少，嚴重時出現(xiàn)骨髓抑制。 免疫功能低下，以皮膚損害為主。 其它：可并發(fā)肥厚性心機病或血管損害、胰腺炎、視神經(jīng)萎縮以及骨質(zhì)疏松。,7,早發(fā)型患兒多1歲內(nèi)起病，以神經(jīng)癥狀最為嚴重，并常伴發(fā)血液系統(tǒng)異常。 遲發(fā)型患兒多在4-14歲出現(xiàn)癥狀，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神經(jīng)、肝、腎、眼、血管及皮膚等多系統(tǒng)損害，兒童或青少年時期表現(xiàn)為急性神經(jīng)癥狀，如認知能力下降、意識模糊及智力落后等。 cb1C型國內(nèi)最為常見，主要表現(xiàn)為巨幼細胞性貧血、生長障礙及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,8,實驗室檢查,1、常規(guī)實驗室檢查 包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血氣分析、血糖、血氨、血乳酸等。 2、血氨基酸譜及?；鈮A譜檢測 MMA患者血丙酰肉堿(C3,參考值0.54mol/L)及C3/C2（乙酰肉堿，參考值0.25）比值增高。部分MMA伴同型半胱氨酸血癥患者血蛋氨酸水平降低。,9,3、尿有機酸檢測 MMA患者尿甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高，可伴3-羥基丙酸增高。 4、甲基丙二酸血癥分型實驗 維生素B12負荷實驗、血同型半胱氨酸檢測、基因突變檢測 5、頭顱磁共振檢測 6、腦電圖 7、產(chǎn)前診斷,10,診斷和鑒別診斷,1、確診依據(jù)為血串聯(lián)質(zhì)譜示C3和C3/C2升高，尿氣相色譜質(zhì)譜示甲基二丙酸、甲基枸櫞酸和3-羥基丙酸顯著升高。由于個體差異大，臨床誤診漏診率較高，對于不明原因的嘔吐、驚厥、酸中毒、肌張力異常、發(fā)育落后的患兒應及早進行相關(guān)檢查，尿酮體測定、血常規(guī)、血氣分析、血氨等一般檢查有助于診斷。,11,根據(jù)血同型半胱氨酸檢測區(qū)分單純型及合并型。 根據(jù)維生素B12負荷實驗確定維生素B12反應型或無效性。 基因突變檢測對MMA進行具體分型。 2、鑒別診斷 繼發(fā)性甲基丙二酸血癥 丙酸血癥（根據(jù)血結(jié)果與甲基丙二酸血癥難區(qū)別，需要依據(jù)尿有機酸鑒別）,12,治療,治療原則為減少甲基丙二酸及其旁路代謝產(chǎn)物的生成和加速其清除。 1、急性期治療 以補液、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂為主，同時應限制蛋白質(zhì)的攝入，供給充足的熱量，避免靜滴氨基酸。,13,2、長期治療 飲食治療：維生素B12無效或部分有效的單純型MMA患者以飲食治療為主。 藥物治療：維生素B12，左旋肉堿，甜菜堿，葉酸，甲硝唑，苯甲酸納，抗氧化劑，激素類。 康復訓練 肝腎移植治療 基因治療,14,預防,甲基丙二酸血癥患兒的預后主要取決于疾病類型、發(fā)病早晚以及治療的依從性。早診斷早治療。 1、避免近親結(jié)婚。 2、對MMA高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施?？蛇M行DNA分析，進行遺傳咨詢。 3、開展新生兒篩查，及早發(fā)現(xiàn)MMA患兒，盡早開始治療，減少并發(fā)癥以及預后不良。,15,丙酸血癥,丙酸血癥是支鏈氨基酸和偶數(shù)鏈脂肪酸代謝異常的一種較常見的有機酸血癥,為常染色體隱性遺傳病,是由于丙酰CoA酶羧化酶活性缺乏,導致體內(nèi)丙酸及其代謝產(chǎn)物前體異常蓄積,而出現(xiàn)一系列生化異常、神經(jīng)系統(tǒng)和其他臟器損害癥狀。,16,發(fā)病機制,丙酰CoA是某些支鏈氨基酸（異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸）、奇數(shù)鏈脂肪酸和膽固醇的常見氧化降解產(chǎn)物，主要產(chǎn)生于肝臟、肌肉、腎臟、大腦。由于催化丙酰CoA轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰CoA的丙酰CoA羧化酶活性缺乏致。,進而引起體內(nèi)丙酸及其前體丙酰CoA、甲基枸櫞和丙酰甘氨酸等代謝產(chǎn)物異常增高,引起機體損傷。,17,臨床表現(xiàn),PA依據(jù)臨床表現(xiàn)分為新生兒起病型及遲發(fā)型。 1、新生兒起病型 通常發(fā)生在正常妊娠分娩足月兒，生后有一段時間的無癥狀期，可以為數(shù)小時到1周，隨即出現(xiàn)無明顯誘因進行性惡化，吸吮無力、拒食、嘔吐、腹脹；迅速進展為神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：包括異常姿勢和運動、肌無力、嗜睡和驚厥。需要與敗血癥鑒別。 2、遲發(fā)型 慢性進展型 表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、慢性嘔吐、蛋白質(zhì)不耐受，運動障礙，肌張力障礙等。 間斷發(fā)作型 有類似于新生兒發(fā)布類型的的急性失代償期，常有代謝應激誘發(fā)。發(fā)作時常常表現(xiàn)為急性或反復間歇發(fā)作的腦病。穩(wěn)定期表現(xiàn)為生長障礙，運動，語音及智力發(fā)育落后、精神發(fā)育遲滯、癲癇發(fā)作，胰腺炎，心肌病。,18,實驗室檢查,1、常規(guī)實驗室檢查 2、血氨基酸譜及?；鈮A譜檢測 PA患者血丙酰肉堿(C3,參考值0.54mol/L)及C3/C2（乙酰肉堿，參考值0.25）比值增高。部分患者血甘氨酸增高。 3、尿有機酸檢測 PA患者尿3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高，可伴有甲基巴豆酰甘氨酸增高。 4、基因突發(fā)檢測 5、頭顱磁共振檢測 6、腦電圖,19,診斷和鑒別診斷,1、診斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合常規(guī)實驗室及血串聯(lián)質(zhì)譜分析C3及C3/C2比值升高，尿3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高即可確診。 2、鑒別診斷 甲基丙二酸血癥：血C3及C3/C2比值增高，尿3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸增高，但同時有甲基丙二酸增高，丙酸血癥患者尿甲基丙二酸正常。 多種羧化酶缺乏癥 其他疾病,20,治療,一旦診斷明確，應盡快治療。 1、新生兒期及急性失代償期的治療 應以補液、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂為主，限制天然蛋白質(zhì)的攝入，使用不產(chǎn)生丙酸前體的腸外氨基酸。積極補充熱量，抑制分解代謝，促進合成代謝；按基礎能量需求的1.5倍補充能量。盡快開始腸內(nèi)營養(yǎng)。 2、長期治療 長期治療以控制蛋白質(zhì)飲食為主，給予不含異亮氨酸、纈氨酸