現(xiàn)場核查稽查視察實(shí)戰(zhàn)案例分析.ppt

,現(xiàn)場核查/視察/稽查實(shí)戰(zhàn)案例分析,Vango 18-Jan-2018,聲明,本次培訓(xùn)相關(guān)內(nèi)容供參考 最終執(zhí)行需要滿足臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)、公司SOP、稽查、視察以及一些研究中心的提出等要求 相關(guān)案例是在實(shí)際工作中遇到的情況進(jìn)行分享，只為給大家最直觀的理解,總局關(guān)于開展2017年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告（2017年第103號(hào)） CFDA根據(jù)2017年重點(diǎn)工作安排，按照“雙隨機(jī)一公開”的原則，組織開展在審醫(yī)療器械注冊申請中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、合規(guī)性監(jiān)督檢查，查處臨床試驗(yàn)違法違規(guī)行為，并將監(jiān)督檢查情況和處理結(jié)果向社會(huì)公布。現(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)通告如下： 檢查范圍: CFDA在審注冊申請中2017年6月1日前開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目； 檢查程序: CFDA將于2017年7月下旬組成檢查組。現(xiàn)場檢查實(shí)施前，將以書面形式通知相應(yīng)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、注冊申請人（代理人）以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和注冊申請人（代理人）所在地的省級(jí)食藥監(jiān)局。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和注冊申請人（代理人）所在地的省級(jí)食藥監(jiān)局各選派一名觀察員參與現(xiàn)場檢查，協(xié)調(diào)現(xiàn)場檢查工作。 檢查結(jié)論按照以下判定原則進(jìn)行判定： （一）有以下情形之一的判定為存在真實(shí)性問題： 1.注冊申請?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)資料與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的相應(yīng)臨床試驗(yàn)資料不一致的； 2.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能溯源的； 3.受試產(chǎn)品/試驗(yàn)用體外診斷試劑或試驗(yàn)用樣本不真實(shí)的。 （二）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題，但臨床試驗(yàn)過程不符合醫(yī)療器械相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。 （三）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性和合規(guī)性問題的，判定為符合要求。 對(duì)存在真實(shí)性問題的，依據(jù)中華人民共和國行政許可法醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例醫(yī)療器械注冊管理辦法體外診斷試劑注冊管理辦法等相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理。對(duì)僅存在合規(guī)性問題的，綜合評(píng)價(jià)注冊申請資料和監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題，作出是否批準(zhǔn)注冊的決定。,前言,5,前言,藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn),6,生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析,案例 計(jì)劃采血時(shí)間替代實(shí)際采血時(shí)間，沒有采血者簽名。 血樣采集記錄缺失，離心過程缺失，冰箱保存記錄不完整，樣本從科室轉(zhuǎn)移到中心實(shí)驗(yàn)室無交接記錄。 科室半年入組20幾個(gè)受試者，均是一個(gè)研究者在操作，包括發(fā)藥采集血樣入組隨訪受試者。 患者某次采血單出現(xiàn)2份，日期相同，時(shí)間不同，但血樣運(yùn)輸只有一份，另一份血樣不知去向？,7,生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析樣本,案例：血樣采集后中本在醫(yī)院留存但無任何溫度記錄，采集樣本時(shí)間距離中心實(shí)驗(yàn)室接收樣本時(shí)間有的是幾天，有的是幾十天，甚至半年。 案例：血樣溫度記錄連續(xù)一年均是同一個(gè)研究護(hù)士每天進(jìn)行記錄，而筆跡很多不一致的地方。核對(duì)排班表護(hù)士并不是每天都在。甚至核查該人員在某一段時(shí)間外出培訓(xùn)。,場地設(shè)施不足：生物等效性試驗(yàn)床位配備不足 中心實(shí)驗(yàn)室樣品：放置時(shí)間超過樣品在該條件下的穩(wěn)定時(shí)間；樣品運(yùn)輸過程中無溫控記錄；檢測報(bào)告單上無檢測人和復(fù)合人的簽名；樣品報(bào)告時(shí)間與樣品接收間隔數(shù)天；樣品被連續(xù)轉(zhuǎn)包導(dǎo)致檢測周期過長等。 采血時(shí)間點(diǎn)：采血時(shí)間偏離試驗(yàn)方案；文件記錄時(shí)間點(diǎn)存在操作不可能性； 試驗(yàn)用藥品：參比制劑的包裝規(guī)格和藥片外觀與試驗(yàn)制劑完全一致；直接將試驗(yàn)制劑用作參比制劑，造成兩者等效的假象 儀器設(shè)備：儀器還未購買就有了檢測數(shù)據(jù)；缺乏生物樣本預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)以及LC-MS/MS 、離心機(jī)使等關(guān)鍵部分的記錄； 原始數(shù)據(jù)：樣本分析過程記錄原始記錄缺失，相關(guān)記錄為事后整理補(bǔ)充圖譜文件與血樣沒有關(guān)聯(lián)性，兩者之間的聯(lián)系可隨意更改且無法追溯；部分報(bào)告數(shù)據(jù)與原始圖譜計(jì)算所得數(shù)據(jù)不一致，選擇性使用數(shù)據(jù),生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析,案例： 申報(bào)資料總結(jié)報(bào)告中的描述“無不良事件發(fā)生”，但原始記錄/CRF表以及機(jī)構(gòu)存檔的總結(jié)報(bào)告均顯示有“12名受試者發(fā)生20次與試驗(yàn)藥物可能相關(guān)的不良事件”,生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析,10,II期-III期臨床試驗(yàn)典型案例,11,II期-III期臨床試驗(yàn)典型案例倫理,案例：快審審查記錄只有倫理秘書簽字？倫理會(huì)議審查未見審查討論內(nèi)容？分中心倫理批準(zhǔn)的方案版本日期和組長單位批準(zhǔn)的不一致？,案例： XX軍隊(duì)醫(yī)院藥物臨床倫理委員會(huì)委員人數(shù)11名，外單位人員2名，一名為本院退休職工，退休后再街道工作。一名為本院轉(zhuǎn)業(yè)干部為律師。（倫理審查指導(dǎo)原則第五條：.以及獨(dú)立于研究/試驗(yàn)單位之外的人員。GCP：非科學(xué)專業(yè)人員、非臨床試驗(yàn)單位人員） XX醫(yī)院藥物臨床倫理委員每年審查試驗(yàn)項(xiàng)目一百多項(xiàng)，機(jī)構(gòu)辦秘書同倫理委員秘書同為一人，該倫理委員會(huì)每年審I期試驗(yàn)三十多項(xiàng)，委員中無藥學(xué)人員。,案例分析倫理,倫理委員的組建原則要求 多元化特點(diǎn)（委員類別、性別、專業(yè)背景、科學(xué)非科學(xué)） 委員數(shù)量至少5人 最少到會(huì)委員人數(shù)應(yīng)超過半數(shù)成員，并不少于五人。到會(huì)委員應(yīng)包括醫(yī)藥專業(yè)、非醫(yī)藥專業(yè)，獨(dú)立于研究/試驗(yàn)單位之外的人員、不同性別的人員。 任命文件？ 非醫(yī)藥類人員、法律專家是否有？ 辦公室條件、獨(dú)立檔案保存,案例分析倫理,有出席倫理審查會(huì)議簽到表和委員討論原始記錄 簽到表可以通過倫理批件查看，核查簽到表人數(shù)和組成是否符合GCP 委員討論的原始記錄屬于倫理委員會(huì)內(nèi)部文件并且不一定可提供監(jiān)查員查看，CRA可與相關(guān)負(fù)責(zé)人確認(rèn)并留下記錄：經(jīng)與xx確認(rèn)，委員討論的原始記錄為倫理會(huì)內(nèi)部文件，已確認(rèn)按照規(guī)定保存完整。,案例分析倫理,第五十七條 申請人提出藥物臨床試驗(yàn)申請前，應(yīng)將藥物臨床試驗(yàn)方案交由擬開展藥物臨床試驗(yàn)的組長單位的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)或委托區(qū)域倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。經(jīng)藥物臨床試驗(yàn)組長單位或區(qū)域倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可審查結(jié)論，不再重復(fù)審查臨床試驗(yàn)方案。 密切關(guān)注：10月23日總局辦公廳公開征求藥品注冊管理辦法（修訂稿）意見,案例分析倫理,倫理會(huì)關(guān)注文件,受試者利益（補(bǔ)助、采血或者額外醫(yī)療操作、保險(xiǎn)、賠償） 隱私、弱勢群體 試驗(yàn)可行性 招募手段 案例：某非干預(yù)臨床試驗(yàn)，患者為ICU重癥患者，無需進(jìn)行訪視和任何額外臨床干預(yù)，進(jìn)行已產(chǎn)生臨床數(shù)據(jù)收集，倫理會(huì)提出需要交通補(bǔ)助或者補(bǔ)償？,案例分析倫理,招募廣告,宣稱或暗示試驗(yàn)藥物安全、有效或者可以治愈疾病 或者是優(yōu)于或等于目前上市藥物或治療 強(qiáng)調(diào)受試者可以免費(fèi)醫(yī)療或費(fèi)用補(bǔ)償，黑體字等方式說明補(bǔ)償費(fèi)用 使用名額有限，即將截止或者立即聯(lián)系等文字 使用包含強(qiáng)制、引誘或者鼓勵(lì)性質(zhì)的圖表、圖片、文字,案例分析倫理,18,案例分析真實(shí)性、完整性,案例：基線期實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告時(shí)間晚于隨機(jī)入組首次服藥時(shí)間？ 案例：符合排除標(biāo)準(zhǔn)入組的受試者，未剔除而納入符合方案集？ 實(shí)際篩選人數(shù)為205，總結(jié)報(bào)告中描述為196？,19,案例分析知情,案例：受試者簽署的臨床試驗(yàn)知情同意書筆跡和住院病歷中簽署的部分文件不一致？（注意化療、手術(shù)同意知情） 案例：受試者既不是文盲也不是無行為能力或限制行為能力，知情同意書上法定代理人由兒子簽署，見證人由女兒簽署？ 研究者同時(shí)作為受試者。,知情同意日期晚于研究相關(guān)操作和檢查日期 簽署知情同意版本錯(cuò)誤（版本真確，內(nèi)容不一致） 患者有完全行為能力，由家屬代簽 見證人隨意其他人代簽 受試者簽署僅有姓名無簽署日期（日期全部由研究者代簽）,案例分析知情核查,無能力表達(dá)ICF的受試者（昏迷）法定代理人 文盲獨(dú)立見證人 版本 簽字日期 是否交予受試者 住院病歷是否描述過程 知情的研究者是否被授權(quán),案例分析知情核查,22,案例分析藥物,案例：試驗(yàn)用藥品交接但只有接收人簽字，而且只有數(shù)量，無其他記錄。 案例：試驗(yàn)過程中因試驗(yàn)藥物緊缺臨時(shí)調(diào)的其他中心的藥物，無任何調(diào)藥的過程記錄。 案例：方案藥物試驗(yàn)藥物要中合適的溫濕度下保存，但是大部分未見溫濕度記錄。 案例：方案要求藥物要在25度以下溫度運(yùn)輸保存，但是在6月-9月期間，室外溫度高于方案要求的溫度，未見運(yùn)輸過程中的溫度記錄和避免超溫所采取的措施。 案例：試驗(yàn)用藥物使用過程記錄缺失，且部分藥物庫存回收發(fā)放使用不一致，經(jīng)溝通是藥物丟失，未有相關(guān)記錄。溫度記錄出現(xiàn)2月30日。 案例：試驗(yàn)藥物管理的表格多次涂改，均無相關(guān)研究者簽名和簽署修改日期，部分記錄還是鉛筆記錄。,溫、濕度記錄的頻率與研究方案要求不一致（每天/每工作日？） 試驗(yàn)藥物發(fā)放給藥及回收數(shù)量有差異，且沒有說明 醫(yī)院銷毀沒有相關(guān)的銷毀記錄,案例分析藥物,研究過程中使用了禁忌合并用藥或者禁止的臨床操作或檢查 給藥間隔不符合方案規(guī)定、發(fā)錯(cuò)藥物、組別錯(cuò)誤,案例分析藥物,GCP第19條（五）： 受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，研究者應(yīng)控制合并用藥，尤其是同類藥品的使用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)采取措施： 強(qiáng)化研究者培訓(xùn) 受試者紙質(zhì)和電子病歷注明相關(guān)試驗(yàn)情況 通過信息系統(tǒng)，對(duì)方案規(guī)定的禁用藥物做必要限制對(duì)慎用藥物進(jìn)行提醒 告知受試者在試驗(yàn)期間如在他院就診，應(yīng)把自己參與臨床試驗(yàn)情況尤其是用藥情況知會(huì)接診醫(yī)生 GCP的學(xué)習(xí)是需要不斷循環(huán)進(jìn)行，從啟蒙到實(shí)際操作的驗(yàn)證，再到經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，回歸理論，透徹理解。,案例分析藥物,不記錄AE 對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果異常缺乏判斷 AE記錄不詳，無嚴(yán)重程度及關(guān)系、處理、轉(zhuǎn)歸 AE/SAE與研究藥物的關(guān)系-判斷不當(dāng) 未按照GCP要求時(shí)限報(bào)告相關(guān)部門 SAE報(bào)告過程及相關(guān)信息缺失,案例分析AE&SAE,案例： 體重由90kg到80kg；體重由84kg到62kg，均未記錄AE體重減輕超過10%需記錄AE或說明情況 訪視1的尿白細(xì)胞25ul/L，訪視6尿白細(xì)胞為75ul/L. 訪視1記錄高脂血癥，總膽固醇為6.64，訪視5總膽固醇為7.46，SD記錄建議治療，檢查結(jié)果明顯惡化，應(yīng)該記錄AE 篩選期心電圖正常，訪視6心電圖為“竇性心動(dòng)過緩”，未記錄AE（解釋：篩選期應(yīng)該也是竇性心動(dòng)過緩，篩選期未出診斷） 訪視4、6的心電圖提示為“竇性心動(dòng)過緩”，“完全性右束傳到阻滯”，但是CRF記錄為正常,案例分析AE&SAE,28,腫瘤項(xiàng)目稽查、視察案例分析,案例：腫瘤療效評(píng)估CRF記錄PR，但未見CT報(bào)告和刻盤數(shù)據(jù)，也沒有膠片？病例顯示外院CT，未留存外院CT報(bào)告和膠片，但CRF記錄了XXmm？ 案例：原始病歷上的AE分級(jí)和CRF不一致？CRF記錄AE恢復(fù)了，但是病歷未見該AE后續(xù)的任何隨訪？服藥日記卡上受試者記錄的發(fā)熱連續(xù)三天并服用百服寧，CRF未記錄？ 案例：受試者參加了臨床試驗(yàn)，但是住院病歷和門診均未體現(xiàn)受試者任何參加臨床試驗(yàn)的信息？ 案例：患者篩選期心電圖正常，治療過程中心電圖顯示QTc延長達(dá)到了CTCAE4.03分級(jí)的3級(jí)，研究者認(rèn)為無臨床意義？未記錄AE。實(shí)際上方案提到該藥物可能的不良反應(yīng)之一就是QTc延長。 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果研究者沒有簽字和簽署評(píng)估日期。 化療周期頻繁超窗，未記錄PD 順鉑沒有第一天使用或者平均分三天使用,29,腫瘤項(xiàng)目稽查、視察案例分析,案例：某肺癌臨床試驗(yàn)方案規(guī)定不能再試驗(yàn)過程中用試驗(yàn)藥物之外的抗腫瘤藥物，但是受試者不間斷的使用了艾迪注射液多次，經(jīng)查實(shí)是另外一個(gè)病區(qū)的醫(yī)生開具的處方。且CRF未體現(xiàn)該患者使用的這個(gè)禁用藥物。 試驗(yàn)招募受試者為初治患者，但在本中心多例患者病歷中發(fā)現(xiàn)一入院并開始使用鴉膽子油。,30,腫瘤項(xiàng)目稽查案例分析,患者的CT片的刻盤或者膠片未及時(shí)保存 組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)診斷，不能是臨床醫(yī)生的判斷 ECOG評(píng)分，生命體征等與SD上不一致 判斷為PD卻無明確的證據(jù)或者病歷無記錄 存在的病灶沒有作為非靶或者靶病灶記錄 見證人簽的字是試驗(yàn)相關(guān)的人員 重復(fù)遞交資料，相同的藥檢報(bào)告多次遞交 藥物的劑量使用與應(yīng)該使用的劑量差距較大,31,腫瘤項(xiàng)目稽查案例分析,案例： 某腫瘤臨床試驗(yàn)，知情同意書中說明，受試者完成每次訪視時(shí)會(huì)給其支付2000元，包括化療費(fèi)，交通，餐費(fèi)以及床位費(fèi)等。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該ICF。實(shí)際操作過程，10個(gè)受試者，其中有3個(gè)受試者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因撤出研究。研究者解釋是由于醫(yī)院財(cái)務(wù)審批流程比較長，受試者只能在研究結(jié)束后接收到補(bǔ)償金，有些可能需要更長時(shí)間。 Q：這些符合GCP么？ Q: 如果你是CRA，你怎么處理這個(gè)問題？,32,現(xiàn)場核查經(jīng)驗(yàn)總結(jié),視察人員情況 由各地醫(yī)院、各省局人員抽調(diào)組成，每組1位組長，每組4-5人，各地醫(yī)院可能有機(jī)構(gòu)、倫理負(fù)責(zé)人，也可能是相關(guān)科室專家 視察陪同 CRO和申辦方：人員不宜太少，需協(xié)助查找資料、協(xié)助復(fù)?。赡軓?fù)印打印的工作有時(shí)會(huì)比較多），需協(xié)助機(jī)構(gòu)準(zhǔn)備會(huì)議室、訂餐等；人員也不宜過多，過多的話，建議分2個(gè)屋 研究者：sub I最好能全天陪同，需要非常熟悉方案（提前復(fù)習(xí)下），需要提前給回答問題的sub I進(jìn)行培訓(xùn) 不要在視察人員面前聊天或討論問題 陪同人員需人手一份方案，要提前熟悉方案內(nèi)容和要求，最好總結(jié)報(bào)告和小結(jié)表也提前看一下 Open meeting 的PPT提前準(zhǔn)備,33,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)視察流程,視察回答問題 申辦方、CRO適當(dāng)回答問題，回答過多，檢查人員可能會(huì)要求只能研究者回答 回答問題時(shí)要自信，回答問題不宜太多（容易出錯(cuò)），不確定的地方建議由PI來回答，PI需要提前熟悉方案 提前告知研究者，檢查人員的目的是發(fā)現(xiàn)問題，所以詢問的時(shí)候，可能以質(zhì)疑的態(tài)度，可能溝通方式比較嚴(yán)厲，研究者要有心理準(zhǔn)備 不宜過多的辯論，適度的回復(fù)，如某個(gè)問題已回復(fù)，檢查人員已接受，不宜反復(fù)的去解釋,34,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)視察流程,視察過程討論會(huì)：研究者、機(jī)構(gòu)老師可以進(jìn)行解釋，溝通后可能會(huì)刪掉部分問題，最終書面打印問題由醫(yī)院蓋章帶回 視察結(jié)束：10個(gè)工作日國家局會(huì)安排專家會(huì)，共15個(gè)專家，全面討論各中心的問題（專家會(huì)前申辦方、機(jī)構(gòu)可以再提供書面的解釋和回復(fù)）,35,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)視察流程,ISF（包括各中心的資質(zhì)證書、重要儀器的校正記錄、重點(diǎn)核查鑒認(rèn)代碼表、分中心小結(jié)、方案違背、藥物表格、授權(quán)表、倫理批件、研究者的GCP證書等） 倫理委員會(huì)（包括倫理會(huì)議紀(jì)要、投票記錄、審核清單等） ICF（專人核對(duì)一遍，并與SD、CRF再核對(duì)一遍） HIS系統(tǒng)：核對(duì)既往住院、門診、尤其重視住院的SAE情況、禁用藥物（信息中心后臺(tái)核查）漏記錄到SD、CRF的情況 檢驗(yàn)科化驗(yàn)單核查：核查報(bào)告單的名字、基本信息、時(shí)間點(diǎn)、數(shù)值等；同時(shí)，核查檢驗(yàn)科系統(tǒng)的audit trail，查看是否有修改數(shù)值； 報(bào)告單核查（一般查篩選前3個(gè)月的，了解是否有參加其他試驗(yàn)） 藥物（溫度記錄、中心藥房的流程、發(fā)藥表的修改情況等） SDV（有些可能是全部進(jìn)行SDV，有些可能是抽查重點(diǎn)病歷）,36,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)各類文件,視察專家首先會(huì)明確哪些是site的source，確認(rèn)好后就按照確認(rèn)的 source去查（如原始記錄開始時(shí)未和專家確認(rèn)好，專家后面不一定會(huì)認(rèn)可，有可能導(dǎo)致一些數(shù)據(jù)信息無法溯源原始數(shù)據(jù)確認(rèn)表） 視察專家要求提供His系統(tǒng)作為原始source， 紙質(zhì)和復(fù)印的病歷只是參考 必須當(dāng)天病歷當(dāng)天完成，不要幾天記一次病歷（如有些醫(yī)院幾天寫一次病程進(jìn)行回顧性記錄，需要整改） AE 和合并用藥log 也屬于補(bǔ)充性SD，專家不太建議使用，建議在病歷中記錄完整和清楚,37,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)原始資料要求,補(bǔ)充病歷視察專家不太認(rèn)可 案例： 某家site門診病歷，盡管研究者都是當(dāng)天記錄，但因把所有不連續(xù)的日期都寫在一起，視察專家不知道是不是一次性補(bǔ)的，當(dāng)然，研究者堅(jiān)持就是當(dāng)天記錄的?？傊?，如果有補(bǔ)充病歷，要讓專家相信這是當(dāng)天記錄的，不是補(bǔ)記的 補(bǔ)充病歷是用A4紙打印，研究者簽字，有些不是每次訪視研究者都有簽字和簽署日期，視察專家認(rèn)為這難于分辨是當(dāng)時(shí)記錄還是后來補(bǔ)記錄 總結(jié)：一定要培訓(xùn)研究者寫好臨床試驗(yàn)的病歷，不能和日常臨床習(xí)慣，隨著國家局視察要求越來越嚴(yán)格，對(duì)病歷書寫要求也需更高更嚴(yán)格，確保所有EDC收集數(shù)據(jù)在原始病歷可以溯源,38,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)原始數(shù)據(jù),原始數(shù)據(jù)是第一手產(chǎn)生，現(xiàn)在醫(yī)院的電子數(shù)據(jù)并不可靠或者會(huì)有各種問題，如何讓第一手?jǐn)?shù)據(jù)變成可信的數(shù)據(jù)是大家要考慮的。 考慮整體數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和個(gè)案的處理（比如HIS查到了違反方案的數(shù)據(jù)，要有證據(jù)說明有關(guān)無關(guān)） 紙質(zhì)數(shù)據(jù)和HIS數(shù)據(jù)不能游離，數(shù)據(jù)打架 試驗(yàn)開始前，申辦方要事先對(duì)中心做好規(guī)定，規(guī)范數(shù)據(jù)產(chǎn)生 所有患者產(chǎn)生的數(shù)據(jù)都要評(píng)估，從患者安全角度出發(fā)，不可置之不理（用藥遺漏，AE、住院的遺漏） 及早調(diào)研中心情況，基于每家中心電子數(shù)據(jù)的情況，與申辦方討論。 HIS系統(tǒng)的開發(fā)和信息化建立以及賬號(hào)的分配使用，還需要很長時(shí)間的發(fā)展，基于現(xiàn)狀，事先做好規(guī)范。,39,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)核查人員對(duì)HIS溯源提出的建議,化驗(yàn)報(bào)告單的簽字（是否有回簽）、臨床意義判斷（是否合理，如有些NCS判斷被質(zhì)疑應(yīng)該記錄CS，并記錄AE）、尤其關(guān)注報(bào)告單前后數(shù)值的變化 案例： 訪視1的尿白細(xì)胞25ul/L，訪視6尿白細(xì)胞為75ul/L. 訪視1記錄高脂血癥，總膽固醇為6.64，訪視5總膽固醇為7.46，SD記錄建議治療，檢查結(jié)果明顯惡化，應(yīng)該記錄AE 化驗(yàn)報(bào)告單的名字是否準(zhǔn)確，不準(zhǔn)確的，需要修改簽名，并且要針對(duì)報(bào)告單有合理的解釋。 化驗(yàn)報(bào)告單上是否有其他科室的信息，懷疑是否同時(shí)參加其他試驗(yàn)（檢驗(yàn)科的問題） 化驗(yàn)報(bào)告單無性別、年齡、采血時(shí)間不準(zhǔn)確，需注意并統(tǒng)一由機(jī)構(gòu)或檢驗(yàn)科提供說明,40,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)化驗(yàn)單,心電圖異常情況是否有描述到CRF上，前后不一致是否記錄AE；篩選期異常是否適合入組；心電圖的名字、心電圖日期不準(zhǔn)確。 案例： 篩選期心電圖正常，訪視6心電圖為“竇性心動(dòng)過緩”，未記錄AE（解釋：篩選期應(yīng)該也是竇性心動(dòng)過緩，篩選期未出診斷） 訪視4、6的心電圖提示為“竇性心動(dòng)過緩”，“完全性右束傳到阻滯”，但是CRF記錄為正常。 核對(duì)心電圖前后圖形一致性，明顯不一致和研究者了解原因 心電圖缺少操作人員、報(bào)告人員簽字 心電圖的心率和SD的心率差距比較大（解釋因?yàn)椴煌瑴y量時(shí)間，數(shù)值不同） 監(jiān)查過程發(fā)現(xiàn)異常，如研究者有合理解釋，記錄到SD中，以防過后對(duì)異常情況無法解釋。,41,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)化驗(yàn)單,原始記錄： 時(shí)間：不要幾天記一次病歷，當(dāng)時(shí)發(fā)生當(dāng)時(shí)記錄 補(bǔ)充記錄：匯總幾天的補(bǔ)充病歷是不認(rèn)可的。如果有補(bǔ)充病歷，要讓專家相信這是我們當(dāng)天記錄的，不是補(bǔ)記的。 原始文件為后補(bǔ)或替換過，如某一本原始記錄相當(dāng)于其他較新疑似謄抄補(bǔ)寫。原始文件的簽名都是一個(gè)人來簽字的，但是文件的字跡有好幾種。 溫度記錄的合理性：勞模效應(yīng)，低溫冰箱本身有電子溫度記錄，但是研究者依然每天記錄了溫度記錄，且溫度記錄相差較大。GCP藥房管理藥物，總共有十幾個(gè)溫度計(jì)，每個(gè)溫度記錄的時(shí)間點(diǎn)相差十幾秒，經(jīng)過詢問是同一個(gè)研究者記錄的，而且這十幾個(gè)溫度計(jì)分布在不同的地方，需要開鎖才能記錄溫度記錄。 原始記錄被修改成符合入排標(biāo)準(zhǔn)的記錄，沒有合理的原因解釋。刻意涂抹/遮掩某些數(shù)據(jù) ICF簽署問題：簽字/時(shí)間/修改記錄（化驗(yàn)單日期在前，特意修改ICF時(shí)間） HIS系統(tǒng)修改痕跡：包括HIS系統(tǒng)/檢查化驗(yàn)單/影像報(bào)告單,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)SD記錄,血壓測量：6個(gè)患者記錄的測量時(shí)間均在9:00. 動(dòng)態(tài)血壓：根據(jù)方案要求，需要先測坐位血壓，再測動(dòng)態(tài)血壓；SD記錄部分坐位血壓的時(shí)間晚于動(dòng)態(tài)血壓開始時(shí)間 SD修改不規(guī)范： 舉例： 訪視1（2010年3月8日）發(fā)生頭暈研究者判斷為AE且與判定與試驗(yàn)藥物有關(guān)，后修改為與試驗(yàn)藥物無關(guān)，但修改后簽署的日期為2010年2月24日 訪視3當(dāng)天記錄AE并且刪除此AE的修改日期跟訪視3同一天，但是下次訪視又提到此AE，并在下次訪視當(dāng)天刪除AE，容易讓人懷疑back date SD修改較多； SD修改處有涂黑不規(guī)范，簽名筆跡有懷疑不一致（未記錄到報(bào)告中） 質(zhì)疑表更新內(nèi)容，SD未做相應(yīng)修改 發(fā)藥前，相關(guān)檢查結(jié)果未完成，即使沒有違反入排,43,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)SD記錄,研究人員資質(zhì)問題 舉例： 記錄受試者血壓的操作人員為在讀研究生未經(jīng)PI授權(quán)； SUB I無GCP培訓(xùn)證書； 藥物 舉例： 藥物接收后到中心藥房期間，常溫藥物，未見溫度記錄； 中心藥房：無藥房管理員與發(fā)藥護(hù)士之間的藥物交接記錄 藥物表格修改過多，50多處修改； 所有受試者的CRF表中未見“藥物小盒標(biāo)簽”（方案要求藥物小盒標(biāo)簽貼在CRF上）（標(biāo)簽貼CRF第1聯(lián)上，第1聯(lián)未復(fù)印到中心 實(shí)驗(yàn)室檢查漏做，未記錄方案違背 篩選號(hào)未按照知情順序；隨機(jī)號(hào)未按先后順序進(jìn)行隨機(jī)，如篩選號(hào)或隨機(jī)號(hào)分配錯(cuò)誤，均需要有相關(guān)解釋或者書面說明,44,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)SD記錄,AE不能漏記，哪怕漏記一天也不行，視察會(huì)細(xì)致到起止時(shí)間是否正確（患者安全性首位） 除住院系統(tǒng)，門診急診系統(tǒng)也要看，如醫(yī)院不允許看，CRA需記錄在MVR里面和FU letter中 AE 和研究藥物的關(guān)系，SD上是否能溯源，如研究者嫌麻煩不愿意記錄在SD中，CRA需和研究者溝通提醒并記錄在MVR里面和FU letter中 AE等級(jí)、名稱不要記錄錯(cuò)誤，監(jiān)查時(shí)隨手要帶好CTCAE ，核查研究者的判斷和CTCAE的是否一致。 舉例： 研究者判斷為NCS，實(shí)際按照CTCAE已經(jīng)到了2級(jí)AE 也有同樣的值，前面評(píng)1級(jí)，后面就評(píng)2級(jí)（是否有合理解釋） 切記要熟悉方案中對(duì)AE記錄的要求，視察會(huì)對(duì)著方案來查每個(gè)AE是否該記，是否漏記 病歷病程中一些不起眼的字眼不要忽略，需確認(rèn)是否要報(bào)AE（如體溫升高，大便不暢等） 醫(yī)囑中有合并用藥的地方，需回去看看病程里有無相應(yīng)的AE記錄。 臨床試驗(yàn)的病程記錄不能像日常臨床那么隨意。不能因?yàn)橛X得某些不良反應(yīng)很常見，就不記錄。如果CRA SDV時(shí)，發(fā)現(xiàn)AE非常少，需高度警覺是否研究者少報(bào)了，和研究者的溝通提醒需記錄在MVR和FU letter中,45,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)AE,合并用藥不能漏記，尤其是出院帶藥，請研究者記得詢問受試者： 出院帶藥是否服用？如果服用，因?yàn)槭裁丛蚍?？做好合并用藥記?是否有一些AE發(fā)生？（出院帶藥有些情況可能不一定是自己服用，可能是給家屬開藥；或者有一些藥物，如感冒藥、退燒藥等，只是預(yù)防性開藥，需要明確記錄作為證據(jù)） 除住院系統(tǒng)，門診急診系統(tǒng)也要看，看看是否開藥，這些藥為什么要開？如醫(yī)院不允許CRA看門急診系統(tǒng)，CRA需記錄溝通提醒在MVR里面和FU letter中,46,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)合并用藥,關(guān)于預(yù)防用藥：很多病人用了大量的預(yù)防性用藥（如保肝、護(hù)胃等），專家認(rèn)為這掩蓋了試驗(yàn)藥物的安全性。以后需和研究者溝通，除方案中規(guī)定的預(yù)防用藥，在臨床試驗(yàn)過程中，其他預(yù)防性用藥盡量不要用，這就是臨床試驗(yàn)和臨床日常的區(qū)別 用藥目的必須區(qū)分預(yù)防和治療的目的，凡是預(yù)防性用藥一定要寫清楚是預(yù)防的，并且病程錄也要寫清楚是預(yù)防，EDC和SD要匹配，要可溯源 如EDC中記錄為預(yù)防，SD中沒有記錄為預(yù)防，專家會(huì)認(rèn)為要么造假記錄，AE瞞報(bào)，要么SD寫的不規(guī)范，涉及問題定性，必須引起重視 總的原則：醫(yī)囑只要開了并執(zhí)行了的合并用藥一般都需記錄（除生理鹽水之類，本次視察，記錄很多利多卡因漏記的問題）；一些出院帶藥，醫(yī)囑開了，但是否服用研究者需在受試者下次回訪問清楚并及時(shí)做好相關(guān)記錄到病歷中；還有方案要求的入組前4周合并用藥，容易漏記，CRA監(jiān)查時(shí)尤其需重點(diǎn)關(guān)注這些用藥記錄,47,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)合并用藥,SAE的記錄： AE/SAE與藥物的相關(guān)性判斷，與藥物相關(guān)性是由研究者自己做出的獨(dú)立醫(yī)學(xué)判定，不能受到任何外界因素影響。另外，如果AE與藥物的關(guān)系，由有關(guān)改成無關(guān)，需要記錄合理的修改原因。 SAE 發(fā)生與服藥時(shí)間順序問題。如果服用后判定為與藥物無關(guān)，綜合藥物半衰期考慮。 SAE是否錄入CRF/CRF錄入是否一致。特別是與藥物有關(guān)錄入為無關(guān)。 SAE追蹤是否完成？SAE匯報(bào)流程是否完成？SAE匯報(bào)是否有文件記錄？ SAE匯報(bào)人應(yīng)是副高及以上職稱，如匯報(bào)人為主治醫(yī)師應(yīng)為發(fā)生SAE時(shí)該主治醫(yī)師向PI或上級(jí)醫(yī)師請示過本SAE相關(guān)內(nèi)容再做出的醫(yī)學(xué)判斷。,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)SAE,PD專家一定會(huì)查：劑量的使用，是否超窗，是否使用違禁藥品、是否符合每一條入排標(biāo)準(zhǔn)等都是必查的 CRA需特別重視PD 的記錄，應(yīng)非常熟悉方案，一旦發(fā)生和方案不一致就需要記錄PD PD遞交倫理要要及時(shí)，尤其是major PD，視察專家會(huì)問遞交時(shí)間，遞交時(shí)間太晚，視察專家會(huì)懷疑這家中心不能及時(shí)處理重要問題，從而給視察專家留下對(duì)site質(zhì)量不好的第一印象 視察專家會(huì)一個(gè)個(gè)計(jì)算窗口期，所有超窗都必須記錄PD，并且有合理解釋（原因和解釋必須啊在病歷等相關(guān)文件記錄好）,49,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)方案違反,專家核查的重中之重還是SAE、AE及合并用藥，非常仔細(xì)核對(duì)門診病例、住院病例、His系統(tǒng)以及收集存檔的患者在外院門診及住院病歷是否有漏記AE及CM、是否有漏報(bào)SAE情況；（發(fā)生SAE例數(shù)多的、用藥周期長的患者為核查重點(diǎn)病例），因此，CRA監(jiān)查時(shí)需對(duì)收集存檔外院的門診及住院病歷，需仔細(xì)核對(duì)對(duì)