《心內科醫(yī)生講座》.ppt

心血管病患者合并高血糖的治療,高血糖的成因及其診斷 心內科患者合并高血糖的特點 心內科干預高血糖如何選擇藥物 高血糖-早期治療 全程調控 餐后達標,高血糖的成因,胰島素抵抗:受體或受體后缺陷,周圍組織 (如骨骼肌,脂肪組織等),葡萄糖水平升高,胰島,肝臟,X,高血糖的病因,胰島素分泌缺陷,葡萄糖穩(wěn)態(tài)（Homeostasis),胰島素分泌需要量,進食,外周葡萄糖攝取,血漿胰島素水平,血漿葡萄糖水平,高血糖的診斷,IFH-Isolated Fasting Hyperglycemia,CH,I-IFG Isolated Impaired Fasting Glucose,IFG+IGT,IPH Isolated Post- Challenge Hyperglycemia,Isolated Impaired Glucose Tolerance,FPG (mmol/l),OGTT 2hrPG(mmol/l),7.0,7.8 11.1,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999 Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998 Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,高血糖的診斷,Combined Hyperglycemia,I-IGT,6.1,5.6,空腹和餐后血糖增高的臨床表現(xiàn),名詞縮寫,IFG： 空腹血糖受損 IGT： 糖耐量低減 IIFG： 孤立性空腹血糖受損 IIGT： 孤立性糖耐量低減 IFGIGT（CGI）： 復合型糖耐量低減 IGR： 糖耐量調節(jié)受損 IPH： 孤立性餐后高血糖 DM： 糖尿病 PGS： 餐后血糖高峰,空腹血糖與OGTT 2 小時血糖的比較,空腹血糖較優(yōu) 2 h血糖較優(yōu) 診斷DM的敏感性 診斷DM的可靠性 與心血管事件的聯(lián)系 與全部原因死亡的聯(lián)系 反映細胞基礎胰島素分泌缺陷 反映細胞早相胰島素分泌缺陷 反映外周胰島素抵抗 反映肝臟胰島素抵抗 已被證實干預后可延緩或預防DM 費用，病人方便，重復性 ,平均血糖水 平mg/dl,糖化血紅蛋白水平 %,平均血糖估計值30.9(糖化血紅蛋白值)60.6,糖化血紅蛋白每變化1% 所對應的平均血糖的變化為30mg/dl.,控制目標,需要調整治療,高血糖的成因及其診斷 心內科患者合并高血糖的特點 心內科干預高血糖如何選擇藥物 高血糖-早期治療 全程調控 餐后達標,代謝綜合征,肥胖/超重 高血壓 脂代謝紊亂 高血糖,大血管并發(fā)癥,IGT,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病,微血管并發(fā)癥,心血管疾病 是最重要的大血管并發(fā)癥,2型糖尿病與CVD具有共同的致病土壤,LDL=low-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; MI=myocardial infarction; CHD=congestive heart failiure; HF=heart failure; ESRD=end-stage renal disease Adapted from Arch Intern Med. 2000; 160:1277-1283.,胰島素抵抗,甘油三酯,LDL HDL,內臟脂肪,血管緊張素 II,交感神經興奮性,+ 高血壓,糖尿病,冠心病,中風,心肌梗死,心衰,終末期腎病,死亡,代謝綜合癥,血栓,PAI-1, 纖溶酶原,CRP,FFA,脂代謝紊亂 VLDL (甘油三酯),HDL,肥胖,TNF-,Lipaemia,AGEs,遺傳易感性,高血壓,高胰島素血癥,胰腺,肝臟,脂肪細胞,骨骼肌,功能蛋白糖化,高血糖,胰島素抵抗 FFA,Libby P, et al. Circulation 2002;106:276063.,高血糖與心血管并發(fā)癥的機制-1,高血糖與心血管并發(fā)癥的機制-2,Schnell O, et al. Klinikarzt 2000;2:29.,AGE 受體,GLUT,蛋白基因型發(fā)生改變,過度增殖,基因表達發(fā)生改變,轉錄因子,PKC,AGEs形成,氧化應激,多元醇通路,高滲,MAPK,血糖 ,血糖 ,心血管并發(fā)癥,Framingham Offspring Study 無動脈粥樣硬化情況下的冠脈鈣化積分,平均冠狀動脈鈣化積分,Meigs JB. Diabetes Care 2002;25:131319,200,150,100,50,0,p=0.0001,p=0.0001,6,5,4,3,2,1,0,7,或然比,經過校正年齡、性別、HDL、總膽固醇、收縮壓和胰島素抵抗,25,NGT,IFG/IGT,IPH,已診斷糖尿病,93,180,148,14,26,51,無 胰島素 抵抗,胰島素 抵抗,2型糖尿病的三個發(fā)展階段,階段 病理生理 指標 第一階段 - 胰島素抵抗 - 胰島素分泌 -正常血糖 第二階段 - 較嚴重胰島素抵抗 - 早時相餐后胰島素分泌受損 -IGT(餐后高血糖） 第三階段 - 嚴重胰島素抵抗 2型糖尿病 - 胰島素分泌受損 - 空腹高血糖 - 內源性血糖升高 - 餐后高血糖,1.Warram J,et al:Ann Intem Med 1990,113:909-915 2.Mitrakou A,et al: N Engl J Med 1992,326:22-29 3.Ninneen SF: Diabetic Med 1997,14(suppl 3):s19-s24,19,Janka HU. Fortschr Med 1992;110:63741.,糖尿病的病程 糖尿病發(fā)病或診斷之前大血管病變已經存在,2型糖尿病自然病程：早期以餐后血糖升高為主,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 糖尿病診斷 未控制的高血糖,內皮細胞失調,動脈粥樣硬化,早餐,中餐,晚餐,甘油三酯水平升高,抗氧化劑消耗,LDL氧化,a 因子活化,氧化應激,內皮細胞,餐后狀態(tài)與內皮功能密切相關,餐后高血糖,氧化應激,血栓形成,粘附分子表達,內皮功能失調,動脈粥樣硬化,早餐,中餐,晚餐,餐后高血糖加重內皮功能失調 促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進展,中性粒細胞異常募集,糖尿病與心血管疾病,糖尿病是冠心病等危癥；糖尿病合并冠心病具有更高的死亡率 糖尿病并發(fā)冠心病者高達70%以上 約80%的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥，其中75%死于冠心病，為非糖尿病的2-4倍 糖尿病并發(fā)冠心病時病理改變較嚴重，其臨床表現(xiàn)、治療與預后與非糖尿病患者不盡相同 眾多處于糖尿病前期的患者在心內科就醫(yī)；如果對這些患者及時檢測血糖，可能會實現(xiàn)糖尿病的及早診斷,心血管科患者合并高血糖的管理,高血糖的成因及其診斷 心內科患者合并高血糖的特點 心內科干預高血糖如何選擇藥物 高血糖-早期治療 全程調控 餐后達標,磺脲類藥物 餐時血糖調節(jié)劑,促胰島素分泌劑,磺脲類藥物,磺脲類藥物的發(fā)展歷史,磺脲類藥物的降糖機制,磺脲類藥物的有效性,磺脲類藥物的安全性,磺脲類藥物與缺血預適應,磺脲類藥物小結,目前應用時間最長、應用最廣泛的口服降糖藥物,歷史上磺胺藥物的降糖潛能曾兩次被發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺藥時發(fā)生 嚴重的低血糖反應,在試驗一種新型磺胺藥時發(fā)現(xiàn)該藥能引起震顫、出汗等低血糖反應,不同磺脲類藥物的研究進展,19551966年 第一代磺脲類降糖藥 （ 甲磺丁脲、氯磺丙脲） 1966年以后 第二代磺脲類降糖藥 （格列吡嗪、格列本脲、格列齊特） 1996年 第三代磺脲類藥物 （格列美脲）,目前國內常用的各種磺脲藥物的藥理特點,氯磺丙脲,甲磺丁脲,格列本脲,格列吡嗪,格列吡嗪 控釋片,格列喹酮,格列齊特,藥名,每日劑量(mg),服藥次數(shù)(次/日),達峰時間(hr),半衰期 (hr),作用時間,代謝/排泄,100-500,500-3000,1.25-15,2.5-30,5-20,15-180,40-320,1-8,1,2-3,1-3,1-3,1,1-3,1-2,1,格列美脲,2-7,3-4,2-6,1-3,6-12,2-3,36,3-28,10,7,7,1-2,10-12,5-9,60,6-12,16-24,12-24,24,8,10-24,16-24,腎,肝,肝/腎,肝/腎,肝/腎,肝/腎,肝/腎,肝,(hr),磺脲類藥物的降糖機制,胰腺內作用機制 依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑 不依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑 胰外作用機制,依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑,不依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑,Diabetes 2002, 51: S33 S36,磺脲類藥物 胰腺外非胰島素降糖作用,抑制胰腺胰高糖素的分泌 影響肝臟胰島素清除 加強胰島素外周作用 直接刺激周圍組織對糖的攝取,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰島細胞,心肌細胞,血管平滑肌細胞,刺激狀態(tài),血糖濃度增加時關閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開放,作用,胰島素分泌,1. 減少心肌耗能 2. 潛在心律失常 缺血預適應,血管擴張,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基礎狀態(tài),開放,關閉,關閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開放,為八聚體，4個Kir圍成孔形成亞單位，外圍是SUR調節(jié)亞單位（2x4），SUR有17個跨膜區(qū)并在細胞質有兩個核苷酸結合區(qū)（NBD）。,KATP通道的分子結構,孔形成亞單位 SUR調節(jié)亞單位,應用非洲蟾蜍卵細胞表達克隆的K-ATP通道進行研究 在血管平滑肌它調節(jié)血管張力；在心肌，正常情況下KATP通道處于關閉狀態(tài)，只在嚴重代謝應激情況下KATP通道才開放。 親和性、選擇性、可逆性結合，在不同組織不一 SUR SUR2A SUR2B,胰島,心臟,肌肉,磺脲類藥物的失效,磺脲藥物原發(fā)性失效 大約10%的糖尿病患者在開始使用磺 脲藥物治療時血糖不能控制 （FPG250mg/dl,或 FPG下降20mg/dl）,磺脲藥物繼發(fā)性失效 有些患者在初始治療時反應良好，但 經過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失,磺脲藥物繼發(fā)失效的治療：胰島素+磺脲藥物 胰島素+胰島素增敏劑,磺脲類藥物的選藥原則,可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮） 輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮 病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）,有關SUR亞型與心肌缺血預適應的研究結果,對于新診斷的2型糖尿病或不伴明確大血管疾病的2型糖尿病，所有磺脲藥物均可使用 對合并冠心病的2型糖尿病患者最好選用高選擇性的磺脲藥物（如格列吡嗪控釋片/格列美脲等） 對急性心肌梗塞、血管成型術后急性缺血期的糖尿病患者暫停使用磺脲藥物，換用胰島素治療，以避免潛在的心血管不良事件發(fā)生,餐時血糖調節(jié)劑 （苯甲酸類/格列奈類）,代謝,游離,Ca,+,葡萄糖,K+,K,ATP,通道,Ca+,VDCC,(+),細胞,胰島素釋放,去極化,(,-,),K,ATp,通道,非依賴性通道,格列奈類藥物刺激細胞分泌胰島素,受體,(,-,),Hu S et al. J Pharmacol Exp Ther 000;293:444-52.,與受體結合, 刺激初相胰島素分泌,雙胍類藥物,主要包括苯乙雙胍和二甲雙胍 目前苯乙雙胍已經停用-可能引起乳酸酸中毒,雙胍類降糖藥的作用機制,在肝細胞膜水平上，恢復胰島素對腺苷環(huán)化酶的抑制能力，從而減少肝糖原異生，減少肝糖輸出 加強胰島素對周圍組織的效應，增加周圍組織對葡萄糖的攝取 抑制細胞氧化酶系統(tǒng)，使周圍組織葡萄糖的無氧代謝增加 不刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血糖 還有其它未知的機制,二甲雙胍,1957年 首次用于臨床 1997年 UKPDS證實：可減少超重2型糖尿患者的微血 管及大血管合并癥 2000年 FDA 批準用于兒童糖尿病患者,UKPDS結果,糖尿病相關死亡 所有原因引起的死亡率 任何糖尿病相關終點 心肌梗死 中風 * 與常規(guī)治療相比 (超重組),危險性* 42% 36% 32% 39% 41%,P 0.017 0.011 0.0023 0.01 0.13,危險性* 20% 8% 7% 21% 14%,P 0.19 0.49 0.46 0.11 0.60,二甲雙胍強化治療 (n=342),磺脲類或胰島素 強化治療 (n=951),UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865,主要降低空腹高血糖，同時降低餐后血糖和HbAIC 雙胍類藥物原發(fā)性失效約5-20%，繼發(fā)性失效每年 5-10% 可降低VLDL膽固醇和甘油三脂，輕度降低LDL膽固 醇及升高HDL膽固醇 不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其 輕度降低食欲有關,二甲雙胍的作用特點,二甲雙胍的作用評價,適當降低體重（可能與輕度降低食欲有關），可作為肥胖2型糖尿病一線用藥 老年患者尤其是合并心、肝、腎功能損害慎用或禁用 在心內科患者，合并心衰、冠心病等缺血缺氧情況下禁用 DPP研究證實可能用于IGT的干預，降低2型糖尿病發(fā)病危險物31% 但是僅在青年（35歲以下）、IGT合并IFG、BMI35的人群有效；在亞裔人群效果不及黑種人,噻唑烷二酮類藥物,PPAR- 激動劑 peroxisome proliferator activated receptor- 過氧化物酶增殖子激活受體,PPARs的分類,PPAR：脂肪組織、肝臟和骨骼肌、腎臟、腸亦可見 PPAR/：體內普遍存在 PPAR PPAR1：脂肪組織、肝臟、骨骼肌、心臟、腸、 腎臟、胰腺、脾可見 PPAR2：脂肪組織 PPAR3：脂肪組織，巨噬細胞和結腸上皮,J Med Chem 2000;43:527-550,PPARs的激活,天然的激活劑 不飽和脂肪酸 飽和脂肪酸 二十烷酸,合成的激活劑(藥物性配體） 噻唑烷二酮類藥物 倍特類 非甾體抗炎藥 前列腺素J2類似物 白三烯B4、D4類似物,Wilson TM,Brown PJ,Sternbach DD,Henke BR.The PPARs:from orphan receptors to drug discovery.J Med Chem 2000;43:527-550,激活PPAR- 增加胰島素的活性,PPAR,RXR,PPAR激活劑,基因轉錄,蛋白合成,視黃酸,增加對胰島素的反應 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮類藥物的作用機制,PPAR,RXR,TZD,增加胰島素敏感基因的轉錄,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,脂肪酸,噻唑烷二酮類藥物降低血糖的作用機制,噻唑烷二酮類藥物,曲格列酮（由于肝毒性中途退市） 羅格列酮 吡格列酮,目前2類格列酮藥物作用的比較,二者與PPAR1和2均有較高的親和力 激活PPAR1和2,作用與羅格列酮相當 吡格列酮與PPAR結合強于羅格列酮（因此調脂的作用可能優(yōu)于羅格列酮）脂的改善較羅格列酮更有益,Biophys Res Commun 2000;278:704-711. Drugs.2000;60:1017-1028.,噻唑烷二酮類藥物的評價,通過對胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8周）； 不易引起低血糖； 對空腹和餐后血糖都有影響； 在超重/肥胖2型糖尿病患者作為一線藥物 噻唑烷二酮類藥物獲得心血管收益的證據僅限于短期、小規(guī)模的臨床研究和動物試驗，還沒有具有結論性的、以心血管指標為終點的研究發(fā)表 可引起體液潴留、體重增加、誘發(fā)和加重心衰、可能引起眼底黃斑水腫；以往有肝毒性報道，需要進一步積累經驗,糖苷酶抑制劑,口服后僅有2-3%吸收，主要由腸道降解或以原形從腸道排出；全身不良反應小 僅有輕度胃腸道不良反應，一般可以耐受 對B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影響乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖 對-糖苷酶的抑制是可逆的，不會引起碳水化合物吸收障礙 一般可從小劑量開始，逐漸增加劑量,拜唐蘋（阿卡波糖）,拜唐蘋顯著降低餐后血糖峰值,Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982;31:8413.,拜唐蘋顯著降低 IGT人群試驗餐后血糖和胰島素水平,拜唐蘋在2型糖尿病中的應用 5年上市后隨訪研究,拜唐蘋在2型糖尿病患者中同樣具有顯著心血管收益,在STOP-NIDDM研究IGT人群中觀察到的拜唐蘋心血管收益在2型糖尿病中同樣存在,70,60,50,40,30,20,10,0,發(fā)病危險 (%),心肌梗死,任一心血管事件,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,P=0.012,P=0.0061,拜唐蘋是唯一可用于IGT干預的藥物,2002年8月獲得IGT適應癥,拜唐蘋降低IGT人群的2型糖尿病發(fā)病危險,平均治療時間 3.3 年,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 359(9323):2072-7,以單次OGTT陽性 為標準,以連續(xù)2次OGTT陽性 為標準,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),66,STOP NIDDM,拜唐蘋顯著降低IGT人群的心血管事件發(fā)病危險,91% p=0.0226,心肌梗死,34% p=0.0059,高血壓,49% p=0.0326,任一心血管事件,67,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94,STOP NIDDM,STOP-NIDDM試驗是第一個藥物預防高血壓的隨機雙盲對照研究,理想的IGT干預藥物,良好持久的血糖控制 具有良好的安全性，適于長期用藥 普遍適用于不同年齡、性別、BMI和人種 改善胰島素抵抗 改善細胞功能 降低心血管并發(fā)癥危險 延緩或逆轉IGT進展為2型糖尿病的進程,拜唐蘋的特點,安全性高，胃腸道不適隨治療的持續(xù)而消失 適于單藥和聯(lián)合治療 具有長期用應的經驗 長期用藥不會繼發(fā)失效 降低IGT人群糖尿病的發(fā)病危險 降低心血管事件的發(fā)病危險 改善胰島素抵抗 不增加體重 適用于所有患者（包括IGT和糖尿病各階段）,心血管科患者合并高血糖的管理,高血糖的診斷 心內科患者合并高血糖的特點 心內科干預高血糖如何選擇藥物 高血糖-早期治療 全程調控 餐后達標,2型糖尿病的治療程序,新診斷的2型糖尿病患者,飲食控制、運動治療,超