胸腺肽a免疫調(diào)節(jié)機(jī)理在臨床中的應(yīng)用.ppt

免疫調(diào)節(jié)劑,胸腺制劑 ：胸腺肽、胸腺素，是非特異性的免疫促進(jìn)劑。胸腺制劑的有效成分主要為胸腺素1 白介素2 也是非特異性的免疫促進(jìn)劑，具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)，提高吞噬細(xì)胞的活性，并刺激淋巴細(xì)胞分泌免疫干擾素（干擾素)等多種功能。 干擾素（IFN） 主要是干擾素，對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫和非特異免疫有調(diào)節(jié)作用 特異性免疫促進(jìn)劑:特異性免疫核糖核酸及特異性轉(zhuǎn)移因子,BEA Confidential. | 2,胸腺肽的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽a1,胸腺肽a1 存在于胸腺組織中的天然物質(zhì)，含28個(gè)氨基酸多肽 日達(dá)仙 化學(xué)合成的胸腺肽a1，純度99.8%,胸腺肽a1氨基酸序列,證實(shí)二：磁共振成像（MRI） 在氨基酸1724間形成的樣螺旋形結(jié)構(gòu),證實(shí)一：磁共振成像（MRI） 在氨基酸58間有樣折 疊結(jié)構(gòu),二維空間結(jié)構(gòu)是與 淋巴細(xì)胞膜結(jié)合 的首要條件,增強(qiáng)淋巴細(xì)胞分泌白介素（IL-2）、 及干擾素； 增強(qiáng)淋巴細(xì)胞表膜IL-2受體的表達(dá)作用 增強(qiáng)NK細(xì)胞的驀集及殺傷能力 增強(qiáng)混合性淋巴細(xì)胞的反應(yīng),免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽a1,免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽a1抗腫瘤免疫機(jī)理,直接作用：,增加腫瘤細(xì)胞表面MHC-1表達(dá) 增加腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原表達(dá),免疫調(diào)節(jié)作用：,增加自然殺傷細(xì)胞活性 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力 促進(jìn)DCs的活化 增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)Th細(xì)胞各亞群的平衡,細(xì)胞因子及受體方面,T細(xì)胞的增生及分化方面,白介素2（IL2）的濃度 干擾素（IFN ）的濃 度 高親和力IL2受體的表達(dá) 干擾素（IFN ）的濃 度,CD3CD4及CD8細(xì)胞的增生 由地塞米松誘發(fā)的胸 腺細(xì)胞凋亡 激活NK細(xì)胞活性 CFU的前體細(xì)胞數(shù)目,免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽a1抗腫瘤免疫機(jī)理,骨髓造血祖細(xì)胞粒-巨噬細(xì)胞集落形成單位（CFU-GM）,一項(xiàng)納入40例不可手術(shù)的/期NSCLC初治患者隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究 治療組：化療+T1，每個(gè)化療周期前4天起開(kāi)始使用胸 腺肽a1(1.6mg/次，每天一次x4天，隨后每周3次，共用3周 對(duì)照組：化療（MVP或NIP方案）,胸腺肽A1在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用中國(guó)癌癥雜志2005年第15卷第3期,治療組化療前后免疫功能比較,T1 使CD4、NK,顯著升高 中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)提高,生存比較,隨訪率：92. 5%。,隨訪1 3 年生存情況比較 中位生存期（MST） T1組： 22. 1月 對(duì)照組： 12. 0 月 1、2、3 年生存率分別 T1 組：84. 21%、43. 56%、27. 72%, 對(duì)照組： 50. 00%、28. 57%、14. 29% (P =0. 0235）,T1在聯(lián)合化療治療肺癌中表現(xiàn)出積極、肯定的作用 提高生活質(zhì)量和生存率 無(wú)明顯的毒副反應(yīng) 在腫瘤治療中可發(fā)揮重要作用,%,*P0.01 *P0.05,*,*,單純化療組n20,日達(dá)仙組n29,一、細(xì)胞免疫功能變化,許哲 、黎介壽等 胸腺肽1對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能的影響中華胃腸外科雜志2004年1月第1期,二、淋巴細(xì)胞化學(xué)發(fā)光變化,胸腺肽1作為一種免疫增強(qiáng)劑與化療聯(lián)合應(yīng)用 可顯著改善被化療抑制的機(jī)體免疫功能 加速T淋巴細(xì)胞的恢復(fù),放射治療和化療后 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、特別是T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 和功能的恢復(fù)，是復(fù)發(fā)或生存時(shí)間的預(yù)后指標(biāo),日達(dá)仙免疫調(diào)節(jié)治療，延緩復(fù)發(fā),A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer. J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 日達(dá)仙組：n=28，日達(dá)仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā) 安慰劑組：n=13，安慰劑,日達(dá)仙聯(lián)合放療： 顯著提高晚期NSCLC總生存率,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer. J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,14,一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 日達(dá)仙組：n=28，日達(dá)仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā) 安慰劑組：n=13，安慰劑,BEA Confidential. | 16,TACE+日達(dá)仙組：14例，日達(dá)仙1.6mgX5/周，共24周 TACE組： 11例； 有效：72周時(shí)符合肝移植條件或疾病無(wú)進(jìn)展,16,BEA Confidential. | 17,TACE+日達(dá)仙組中位生存期：110.3周 TACE組中位生存期：57周,17,P=0.449,日達(dá)仙聯(lián)合TACE延長(zhǎng)生存,結(jié)論 對(duì)于不可切除性肝癌患者，經(jīng)TACE聯(lián)合胸腺肽治療后生存率及腫瘤反應(yīng)率均高于單純TACE治療，同時(shí)提高移植機(jī)會(huì)，降低細(xì)菌感染.,BEA Confidential. | 18,招募 （571名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者),隨機(jī)分組 (n = 488),DTIC+IFN+T1 (1.6 mg) (DIT1.6) (n = 97),DTIC+IFN+T1 (3.2 mg) (DIT3.2) (n = 97),DTIC+IFN+T1 (6.4 mg) (DIT6.4) (n = 98),DTIC + IFN (DI) (n = 97),DTIC+T1 (3.2 mg) (DT3.2) (n = 99),DTIC:達(dá)卡巴嗪: IFN:干擾素；T1:日達(dá)仙,這項(xiàng)研究于2002年8月-2006年1月在歐洲8個(gè)國(guó)家的64家中心進(jìn)行。 患者根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層,Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,日達(dá)仙聯(lián)合化療治療晚期黑色素瘤II期臨床研究,BEA Confidential. | 19,日達(dá)仙的加入提示可以提高黑色素瘤治療的總有 效率，延長(zhǎng)總生存，值得進(jìn)一步研究,Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,BEA Confidential. | 20,P=0.08,P=0.04 (DT vs DI),Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,放療造成腫瘤患者免疫損傷,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer. J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 日達(dá)仙組：n=28，日達(dá)仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā) 安慰劑組：n=13，安慰劑,放療后使淋巴細(xì)胞大量減少，造成患者免疫功能損傷,日達(dá)仙增強(qiáng)放療后患者T細(xì)胞功能,放療結(jié)束后一周開(kāi)始日達(dá)仙治療1.6mg/次，2次/周或負(fù)荷劑量1.6mg/天X14天后改為1.6mg/次，2次/周治療,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer. J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 日達(dá)仙組：n=28，放療結(jié)束一周后給予日達(dá)仙治療(1.6mg 2次/周或 900g/m2 /天x14天，后每周1.6mgx2次)， 持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā) 安慰劑組：n=13，安慰劑,放化療都對(duì)免疫功能有損傷 免疫功能的恢