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糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥 （GIOP）,骨骼的功能,支撐身體 保護(hù)內(nèi)臟 運動 造血 礦鹽貯備庫,主要內(nèi)容,骨骼代謝基礎(chǔ)知識 GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,主要內(nèi)容,骨骼代謝基礎(chǔ)知識 GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,骨骼的主要成分,骨骼有機(jī)質(zhì)： 細(xì) 胞 I型膠原 90% 其它蛋白10% (糖蛋白、骨鈣素、 骨粘素、骨聯(lián)素、 骨涎蛋白等) 骨骼無機(jī)質(zhì)：鈣、磷、鎂,成骨細(xì)胞（Osteoblasts）,來自間充質(zhì)干細(xì)胞 位于骨表面 產(chǎn)生類骨質(zhì),Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,骨細(xì)胞（Osteocyte ）,成骨細(xì)胞被類骨質(zhì)包圍后成為骨細(xì)胞 功能被認(rèn)識得很少 調(diào)節(jié)骨骼對應(yīng)激和壓力的反應(yīng),Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,破骨細(xì)胞（Osteoclast）,來自造血干細(xì)胞 多核細(xì)胞 功能是刺激骨吸收 破骨細(xì)胞分泌酸性物質(zhì)及酶類，引起骨吸收,Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,破骨細(xì)胞,11113,osteoblast,osteoclast,fat,骨骼中細(xì)胞,I型膠原（Collagen I）,大體構(gòu)造： 密質(zhì)骨（皮質(zhì)骨） 松質(zhì)骨（小梁骨）,鈣元素的生理作用,骨骼與牙齒的主要成分之一 為多種酶的激活劑和抑制劑 參與凝血過程 參與骨骼肌、心肌與平滑肌的收縮 參與腺體分泌功能 維持細(xì)胞膜及腺粒體通透性 參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放,鈣平衡調(diào)節(jié)激素,1,25(OH)2D3,PTH,Calcitonin,腸道,骨骼,腎臟,靶組織,PTH,84個氨基酸構(gòu)成多肽 生物活性區(qū)域位于氨基端1-34片段,腎臟： 促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管對鈣的重吸收 增加腎臟1羥化酶活性 促進(jìn)活性維生素D的生成 骨骼： 小劑量、間歇PTH促進(jìn)骨形成 大劑量、連續(xù)PTH促進(jìn)骨吸收,PTH作用,間接增加腸鈣吸收,是類固醇激素，維生素D3即膽骨化醇 維生素D2即麥角骨化醇,維生素D,25(OH)D是體內(nèi)維生素D的主要儲存形式 1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式,促進(jìn)腸道、腎小管對鈣磷的吸收 動員骨鈣和磷作為生成新骨的原料 甲狀旁腺、胰、垂體、胎盤也有1,25(OH)2D3受體 骨骼肌是其靶器官，增加肌力 作用于淋巴組織，調(diào)節(jié)免疫,維生素D生理作用,降鈣素 甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌 32個氨基酸構(gòu)成的多肽 抑制破骨細(xì)胞活性 抑制近端腎小管對鈣、磷重吸收 中樞性和外周止痛作用 降鈣素水平升高見于：甲狀腺髓樣癌,正常骨重建,骨轉(zhuǎn)換：時空偶聯(lián)過程,主要內(nèi)容,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,正常骨 骨質(zhì)疏松骨,以骨強(qiáng)度受損、致骨折危險性升高為特征的骨骼疾病 骨強(qiáng)度：取決于骨密度和骨質(zhì)量兩方面,骨質(zhì)疏松癥定義,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2019): 785-95,骨密度(70%),骨質(zhì)量(30%),+,幾何學(xué)和微結(jié)構(gòu) 骨轉(zhuǎn)換率 礦化程度 損傷累積 基質(zhì) / 膠原質(zhì)量,aBMD = g/cm2 vBMD = g/cm3,骨強(qiáng)度,骨質(zhì)疏松損害骨強(qiáng)度 增加骨折的危險性,Slide Modified: on: 9/4/2019 8:44:06 AM SL3 Rev: 47 on: 9/25/2019 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX201908c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug03 - MR modified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2019,骨小梁的減少使骨強(qiáng)度降低,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,由于某些疾病、藥物、器官移植或其他原 因造成的骨質(zhì)疏松癥 最常見病因是類固醇性骨質(zhì)疏松癥（GIOP） 最危險病因是惡性腫瘤,GIOP的概念,由內(nèi)源性或外源性糖皮質(zhì)激素引起 特征：骨強(qiáng)度受損，骨折危險性升高,骨質(zhì)疏松,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,正常,Courtesy Dr. A. Boyde,引起GIOP的常見疾病,免疫系統(tǒng)疾病 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。簬煨谰C合癥 呼吸系統(tǒng)疾?。合⒎伍g質(zhì)病變 腎臟疾病 血液系統(tǒng)疾病 消化道疾病 器官移植 其他,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,SLE,皮肌炎,糖皮質(zhì)激素顯著升高骨折風(fēng)險,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,低糖皮質(zhì)激素用量與骨折率,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,髖部骨折與糖皮質(zhì)激素的使用（n=17957）,GCS對骨骼的影響是快速的 影響呈時間和劑量依賴性 顯著降低骨密度、增加骨折率 GCS不存在對骨骼的安全劑量,GCS影響骨骼的劑量和時間,VALUE IN HEALTH 2019;8 (1):24-31,GIOP的機(jī)制,Eur Spine J 2019，15: 10351049,雄激素 破骨細(xì)胞凋亡 破骨細(xì)胞形成 ？PTH 鈣磷吸收（腸道和腎臟）,Baillieres clinical endocrinology and metabolism,2000,14(2):279-298,GIOP的內(nèi)分泌機(jī)制,主要內(nèi)容,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP臨床表現(xiàn)及診斷 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,GIOP的臨床表現(xiàn),身高變矮,骨折(脊柱、髖部、腕部),疼痛,駝背,糖皮質(zhì)激素過多的內(nèi)分泌表現(xiàn),庫欣綜合癥：滿月臉、多血質(zhì),股骨頭壞死,長期低劑量吸入GC股骨頸骨折15年后股骨頭壞死 Joint Bone Spine 71 (2019) 237239,每年發(fā)生脆性骨折超過100萬例,我們能做些什么？,骨質(zhì)疏松性骨折,骨質(zhì)疏松性骨折,GIOP的診斷標(biāo)準(zhǔn),由糖皮質(zhì)激素引起 由過多糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP 符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn),中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2019年5月.,-,雙能X線吸收法(DEXA),骨形成指標(biāo) 總堿性磷酸酶和骨源性堿性磷酸酶（ALP） 骨鈣素（BGP） I型前膠原羧基端前肽（PICP） 氨基端前肽（PINP）,骨吸收指標(biāo) 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP） 尿羥脯氨酸（HOP） 吡啶啉（Pyr）脫氧吡啶啉（D-Pyr） I型膠原交聯(lián)羧基末端肽（CTX）與氨基末端肽（NTX） 尿鈣與肌酐比值（Ca/Cr）,主要內(nèi)容,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,防治措施,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會 骨質(zhì)疏松與部分骨礦鹽疾病診療指南,堅持運動,糾正不良嗜好,慎用藥物 努力恢復(fù)活動能力 選擇合適的鞋 保持良好視力、聽力 老人應(yīng)了解怎樣減少室內(nèi)危險,注意預(yù)防跌倒,鈣元素含量,鈣和維生素D是應(yīng)用最廣的骨松治療藥物 美國2019年鈣銷售額達(dá)99.3 億美元 但足量的鈣不足以保證骨骼健康 不足以降低椎體及非椎體骨折,Vit D來源和代謝,通過陽光照射皮膚合成VitD或經(jīng)飲食獲得VitD 紫外線照射 (波長290-315 nm) 對于合成VitD很重要 天然食物很少含有VitD,N Engl J Med 2019;357:266-281,維生素D代謝過程,脫氫膽固醇,VitD3,25(OH)VitD3,1,25(OH)2VitD3,阿法D3,1,25(OH)2VitD3,活 性,骨化三醇,1,25(OH)2VitD3,1羥化酶,25羥化酶,活性維生素D的作用機(jī)制,活性維生素D,作用于甲狀旁腺，直接抑制PTH合成和分泌,促進(jìn)小腸對鈣的吸收，間接抑制甲狀旁腺合成與分泌,調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)骨形成,免疫調(diào)節(jié)作用,增加骨密度,阿法迪三的多重療效,活性VitD有多重骨骼外益處 免疫調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能 抑制IL-6、IL-12、TNF-等炎癥性因子 改善神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性 增加肌力 降低跌倒風(fēng)險,1-羥基維生素D（阿法骨化醇）對于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的多重效應(yīng),研究設(shè)計 62 名骨量減少的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者 (平均年齡：65歲， 40-80歲) 組1：1000IU 維生素 D3 + 500mg鈣 (每天) 組2：1ug 阿法骨化醇 + 500mg鈣 (每天) 治療4 周 康復(fù)計劃和抗風(fēng)濕治療藥物不變,Scharla SH, arthritis + rheuma 2019, in press,對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者肌肉強(qiáng)度的影響,Scharla SH et al. J Rheumatol 2019,伸膝力增加 %,阿法骨化醇（1ug/天） 維生素D（1000IU/天）,對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疼痛的影響,Scharla SH et al. 2009,疼痛評分的變化,阿法骨化醇（1ug/天） 維生素D（1000IU/天）,雙膦酸鹽類藥物結(jié)構(gòu)特點,阿侖膦酸鈉的作用機(jī)制-抑制骨吸收,選擇性結(jié)合在骨吸收活躍部位，抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨量吸收,當(dāng)平均新形成的骨量超過被吸收的骨量時.,骨量獲得持續(xù)的凈增加,為期18月的RCT研究 風(fēng)濕免疫病患者201例， 分組：Alendronate(10mg)骨化醇安慰劑（n100） Alfacalcidol(1g)Alen安慰劑（n100） GCS劑量為至少強(qiáng)的松7.5mg/天 終點：一級：腰椎BMD改變 二級：形態(tài)測定的椎體變形,阿侖膦酸鈉或骨化醇對GIOP的療效,N Engl J Med 2019;355:675-84.,N Engl J Med 2019;355:675-84.,骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)改變,PICP-骨形成,NTX-骨吸收,BMD改變,N Engl J Med 2019;355:675-84.,腰椎,股骨頸,全髖,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 2019;337:382-387. Boutsen Y, et al. Calcif Tissue Int. 2019;61:266-271. Cohen S, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S595. Devogelaer JP, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S480. Saag KG, et al. N Engl J Med. 2019;339:292-299. Saag K, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S182. Reid D, et al. Arthritis Rheum. 2019;41:S136.,多種雙膦酸鹽治療GIOP薈萃腰椎BMD,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 2019;337:382-387. Saag KG, et al. N Engl J Med. 2019;339:292-299. Saag K, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S182. Reid D, et al. Arthritis Rheum. 2019;41:S136.,多種雙膦酸鹽治療GIOP薈萃:骨折率,降鈣素32個氨基酸構(gòu)成的多肽,密鈣息（鮭魚）和益蓋寧（鰻魚） 降低破骨細(xì)胞活性和數(shù)量 抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換 中樞性和外周性鎮(zhèn)痛作用 治療GIOP的二線藥物,主要內(nèi)容,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,GIOP診治指南,2019年美國（風(fēng)濕病學(xué)會） 2019年澳大利亞（骨質(zhì)疏松協(xié)會） 2019年英國（皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會） 2019年美國（美國醫(yī)學(xué)會） 2019年比利時（骨科學(xué)會） 2019年中國（中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏 松和骨礦鹽疾病分會）,ARTHRITIS & RHEUMATISM 2019, Vol. 44, pp 1496-1503,2019年版 美國風(fēng)濕病學(xué)會對GIOP預(yù)防和治療的推薦,2019年 中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會推薦(1),治療原則及方案： 一般措施： 盡量減少糖皮質(zhì)激素用量，更換劑型或給藥途徑，換用其他免疫抑制劑 保證營養(yǎng)和足夠飲食鈣攝入，適當(dāng)負(fù)重體育活動，戒煙、戒酒 基礎(chǔ)藥物治療： 單用鈣劑對GIOP并不能預(yù)防骨丟失，應(yīng)與維生素D制劑聯(lián)合使用 藥物治療：必要時應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療 骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素,各個指南中適應(yīng)癥的比較,各個指南中預(yù)防的比較,Baillieres clinical endocri