丘腦-垂體內(nèi)分泌.ppt

第二節(jié) 下丘腦-垂體內(nèi)分泌 功能紊亂的臨床生物化學(xué),下丘腦、腺垂體分泌多種調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能的激素，也分泌一些功能性激素。本節(jié)主要討論生長激素紊亂的臨床生物化學(xué)，并簡要介紹催乳素瘤的生物化學(xué)診斷。有關(guān)下丘腦、腺垂體調(diào)節(jié)激素紊亂，將分別在有關(guān)內(nèi)分泌腺功能紊亂中介紹。,垂體分泌的激素 下丘腦激素 下丘腦-腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié),一、下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能及調(diào)節(jié),(一)垂體分泌的激素 垂體位于顱底蝶鞍，由莖狀垂體柄與下丘腦相連，組織學(xué)上可分為神經(jīng)垂體和腺垂體，垂體分泌的激素相應(yīng)分做神經(jīng)垂體激素和腺垂體激素，這些激素均為肽或糖蛋白。表15-1概括了重要的垂體激素及主要生理功能。其中TSH、LH、FSH和人絨毛膜促性腺素(human chorionicgonadotropin，hCG)均是含a和兩個多肽亞基的糖蛋白，他們的亞基高度同源，氨基酸殘基相近，其不同的生理作用取決于亞基。在用免疫法檢測時，應(yīng)使用針對亞基的抗體，以避免交叉免疫反應(yīng)造成互相干擾。,(二) 下丘腦激素 下丘腦一些特化神經(jīng)細(xì)胞可分泌多種控制腺垂體激素釋放的調(diào)節(jié)性激素，這些分泌性神經(jīng)細(xì)胞軸突組成結(jié)節(jié)-漏斗束，終止于垂體柄，其周圍有豐富的垂體門脈系統(tǒng)初級毛細(xì)血管網(wǎng)。借助垂體門脈系統(tǒng)，下丘腦分泌釋放的調(diào)節(jié)激素，可直接輸送至腺垂體迅速發(fā)揮作用。下丘腦調(diào)節(jié)激素均是多肽。這些調(diào)節(jié)激素的種類、功能見表15-2。從表中可看出下丘腦激素的名稱即表示了其作用，但也存在某些交叉。如TRH還促進(jìn)GH、FSH等釋放，而GHIH也抑制腺垂體釋放TSH、ACTH近年還發(fā)現(xiàn)，一些下丘腦外的神經(jīng)細(xì)胞和其他組織細(xì)胞也產(chǎn)生下丘腦激素，功能尚不清。,(三)下丘腦腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié) 作為下丘腦-腺垂體-內(nèi)分泌腺調(diào)節(jié)軸的一部分，如圖15-1所示，下丘腦-腺垂體調(diào)節(jié)激素的分泌調(diào)控，主要受其調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌靶腺釋放的激素水平長反饋調(diào)節(jié)，其中甲狀腺激素主要作用于腺垂體，而其他激素則主要影響下丘腦。另一方面，腺垂體釋放的激素亦反饋性地調(diào)節(jié)下丘腦相關(guān)調(diào)節(jié)激素分泌(短反饋)；而下丘腦激素或腺垂體激素，還可超短反饋地影響下丘腦或垂體對自身的合成釋放。在上述反饋調(diào)節(jié)中，除月經(jīng)周期中排卵期前雌激素水平達(dá)高峰時，正反饋地促進(jìn)GnRH及LH、FSH釋放外，均為負(fù)反饋調(diào)節(jié)。此外，應(yīng)激狀態(tài)、外周感覺神經(jīng)沖動、情緒異常等，可通過高級中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響下丘腦-垂體激素的分泌。,二、生長激素及胰島素樣生長因子,生長激素的化學(xué)、作用及分泌調(diào)節(jié) 生長激素依賴性胰島素樣生長因子,(一)生長激素的化學(xué)、作用及分泌調(diào)節(jié) 生長激素(growth hormone，GH)為含191個氨基酸殘基、分子量約21.5kD的單鏈多肽激素，由腺垂體嗜酸細(xì)胞分泌。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與PRL及人胎盤絨毛分泌的泌乳素(placental lactogen，hPL)相似，特別是與hPL同源性高達(dá)83，三者間有一定交叉抗原性。血液中有數(shù)種分子量不同，但均有GH活性的異構(gòu)體存在。絕大部分GH與生長激素結(jié)合蛋白結(jié)合后輸送到各靶組織發(fā)揮作用。,GH最重要的生理作用是促進(jìn)骨骺軟骨細(xì)胞DNA、RNA合成，軟骨細(xì)胞分裂增殖，蛋白粘多糖合成活躍，骨骺板增厚，身材長高。GH廣泛參與代謝調(diào)節(jié)，包括與促生長相適應(yīng)的蛋白質(zhì)同化作用；促進(jìn)體脂水解，血游離脂肪酸升高并向肝臟轉(zhuǎn)移；低濃度GH可降低血糖，但高濃度反升高血糖。GH還參與性發(fā)育調(diào)節(jié)。血液中GH迅速被體內(nèi)廣泛存在的肽酶水解，其半壽期僅20min。,GH的分泌主要受下丘腦釋放的GHRH和GHIH調(diào)控。除GH及生長調(diào)節(jié)素可反饋性影響GHRH、GHIH釋放外，多巴胺、5-羥色胺、精氨酸等氨基酸、中樞a 2受體激動劑以及劇烈運動、低血糖等，可作用于下丘腦、腺垂體或下丘腦以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促性GH分泌。GH的分泌呈脈沖式，并存在明顯的晝夜節(jié)律，脈沖式分泌期外幾無釋放。白天僅在餐后3h左右各有一次較小的脈沖式釋放，主要在夜間熟睡后約1 h起(睡眠腦電圖時相3、4期)，有數(shù)次較大的脈沖式分泌。,(二)生長激素依賴性胰島素樣生長因子 生長激素依賴性胰島素樣生長因子(GH-dependent insulin-like growthfactor，IGF)即生長調(diào)節(jié)素(somatomedin，SM)，曾稱硫化因子(sulfation factor)。IGF為一族化學(xué)結(jié)構(gòu)與胰島素相近，有促進(jìn)生長作用和一定胰島素樣作用的細(xì)胞因子。其中IGF-I即SM-C是在GH作用下，主要在肝細(xì)胞也可在其他GH靶細(xì)胞合成的多肽，分子量約7.5kD。血液中的IGF-I幾乎全部和IGF結(jié)合蛋白等血漿蛋白結(jié)合，其中80左右與IGF結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)結(jié)合。現(xiàn)已肯定，GH的促生長作用需通過IGF-I介導(dǎo)，亦有認(rèn)為GH的其他作用亦由IGF介導(dǎo)。,三、生長激素功能紊亂的生物化學(xué)診斷,生長激素功能紊亂 1.生長激素缺乏癥 2.巨人癥及肢端肥大癥 GH功能紊亂的生物化學(xué)診斷 1.血漿（清）GH測定 2.血漿（清）IGF-1及IGFBP-3測定 3.動態(tài)功能試驗,(一)生長激素功能紊亂 1生長激素缺乏癥 (GH deficiency，GHD)又稱垂體性侏儒(pituitarydwarfism)。 是各種原因?qū)е律L發(fā)育期GH分泌不足或功能障礙，產(chǎn)生的兒童及青少年生長發(fā)育障礙。,按病因可分做： 特發(fā)性GHD，約占70。原因不明，可能在胚胎期或圍生期發(fā)生下丘腦或垂體損傷，導(dǎo)致GHRH、GH合成釋放不足。大多伴其他垂體激素缺乏癥。 遺傳性GHD。以遺傳性單一GH缺乏癥多見，也有少數(shù)病人表現(xiàn)為包括GH在內(nèi)的多種垂體激素缺乏癥。近年還發(fā)現(xiàn)有個別病人為遺傳性IGF生成障礙，其GH水平反升高。繼發(fā)性GHD。因下丘腦、垂體后天性病變、損傷或手術(shù)切除等所致。,GHD突出的臨床表現(xiàn)是軀體生長受阻，骨骼發(fā)育不全，性器官發(fā)育受阻及第二性征缺乏。若未伴發(fā)甲狀腺功能減退，智力一般正常，有別于呆小癥?；純捍蠖嘌瞧?，若伴ACTH缺乏者更顯著，甚至可發(fā)生低血糖昏迷或抽搐。,2巨人癥及肢端肥大癥 巨人癥(gigantism)及肢端肥大癥(acromegaly)均由GH過度分泌而致。起病于生長發(fā)育期為前者，成人起病則為后者，巨人癥可發(fā)展為肢端肥大癥。病因多為垂體腺瘤、腺癌或垂體嗜酸細(xì)胞異常增生而致。少數(shù)為異源性GHRH或GH綜合征，見于胰腺瘤、胰島細(xì)胞癌、類癌等。,單純巨人癥以身材異常高大、肌肉發(fā)達(dá)、性早熟為突出表現(xiàn)。同時存在高基礎(chǔ)代謝率、高血糖、尿糖、糖耐量降低等一般實驗室檢查改變。但生長至最高峰后，各器官功能出現(xiàn)衰老樣減退。肢端肥大癥者因生長發(fā)育已停止，GH的促骨細(xì)胞增殖作用表現(xiàn)為骨周生長，產(chǎn)生肢端肥大和特殊面容，全身各臟器肥大。亦有高血糖、糖耐量受損、高血鈣、高脂血癥等實驗室檢查改變。病情發(fā)展至高峰后，亦轉(zhuǎn)入衰退期。動脈粥樣硬化及心衰為主要死因。,(二)GH功能紊亂的生物化學(xué)診斷 1血漿(清)GH測定 一般在清晨起床前安靜平臥時，從預(yù)置的保留式導(dǎo)管采血檢測GH作為基礎(chǔ)值?，F(xiàn)臨床實驗室都用免疫法測定血漿或血清中GH濃度，二者間有一定差異。 血漿GH血漿GH參考值：嬰幼兒為1540L，2歲兒童約4gL，4歲以上兒童及成人為0-5ugL，女性略高于男性。,2血清(漿)IGF-1及IGFBP-3測定 前已介紹，IGF-1為GH作用下主要由肝細(xì)胞合成釋放的介導(dǎo)GH作用的細(xì)胞因子。雖然游離IGF-I半壽期僅10min，但因其幾乎全部和血漿蛋白結(jié)合，故血液中總IGF-1的半壽期長達(dá)2h左右。IGFBP-3為分子量約45 kD的一種糖蛋白，與其他IGFBP不同，IGFBP-3和IGF-1 一樣，亦是在GH作用下由肝細(xì)胞合成的。由于IGF-1和IGF-BP-3的合成均呈GH依賴性，并且血中半壽期長，不會呈脈沖式急劇改變。因此單次檢測其血清(漿)濃度可了解一段時間內(nèi)的GH平均水平?，F(xiàn)均推薦以免疫法檢測血清(漿)工GF1或IGF-BP-3，作為GH紊亂診斷的首選實驗室檢查項目。,IGF-1或IGFBP-3顯著降低，應(yīng)考慮GH缺乏癥，異常升高則應(yīng)考慮巨人癥或肢端肥大癥。比較研究證實，該兩項指標(biāo)的診斷靈敏性和特異性均優(yōu)于后面介紹的動態(tài)功能試驗。在診斷青春期前GH缺乏癥上，IGFBP-3優(yōu)于IGF-1。IGF-1測定配合GH測定，可直接診斷遺傳性IGF生成障礙。當(dāng)然，營養(yǎng)不良、嚴(yán)重肝功能損害及消耗性疾病可致IGF-1、IGFBP-3降低，但對ICFBP-3影響較小。,3動態(tài)功能試驗 刺激試驗用于GHD診斷，抑制試驗則供巨人癥或肢端肥大癥的確診。 (1)運動刺激試驗：可合作年齡兒童分別抽取空腹基礎(chǔ)血及劇烈運動20min后20min左右的血樣，比較血漿GH變化。由于劇烈運動及可能存在的低血糖均可刺激垂體迅速釋放GH，正常兒童運動后GH水平7ugL。若運動后GH3ugL，應(yīng)考慮為GHD。運動后GH介于3-7ugL之間為可疑，應(yīng)進(jìn)一步作其他刺激試驗排除。 (2)藥物刺激試驗： (3)抑制試驗：對GH基礎(chǔ)水平高，疑為巨人癥或肢端肥大癥者，應(yīng)進(jìn)行高血糖抑制GH釋放試驗。,四、催乳素瘤的生物化學(xué)診斷 催乳素瘤(prolactinoma)是功能性垂體腺瘤中最常見者。好發(fā)于女性，多為微小腺瘤，以溢乳、閉經(jīng)及不育為主要臨床表現(xiàn)。男性則往往為大腺瘤，以性欲減退、陽痿及不育為主要癥狀。血清PRL顯著升高為該類患者突出的實驗室檢查所見。PRL多以免疫法檢測，由于血液中PRL以單體、二聚體、三聚體3種型式存在，后二者活性極低。因此以聚乙二醇沉