重點品種靶向監(jiān)測.ppt

重點品種的靶向監(jiān)測,北京大學第三醫(yī)院 趙榮生 2012.10.30,2,處方情報,處方,調 劑,疑問查詢,避免預知的藥物不良反應,副作用加重,避免不良反應加重,診療過程,3,患者安全現狀,WHO的有關數據表明，有約4%的患者在醫(yī)院受到醫(yī)療不良事件傷害。美國每年發(fā)生150萬例可以預防的藥物不良事件，其中40萬例發(fā)生在醫(yī)院，導致35億美元的醫(yī)療費用。 美國每年死于給藥錯誤的病人在44,000至98,000 之間，加拿大、新西蘭和英國等國,每年也有10%的患者要遭受一次醫(yī)療不良事件。 根據衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心的數據，我國每年有19萬人死于藥物不良反應，每年由于藥物不良反應而住院的病人有250萬。,4,過去多年來眾多的藥物不良反應事件,四環(huán)素牙：60年代出生的 “黑牙一族” 藥源性耳聾： 我國現有7歲以下聾兒約80萬，每年新產生聾兒3萬余名（中國殘疾人事業(yè)“十五”計劃綱要與配套實施方案） 龍膽瀉肝丸案 魚腥草注射液 拜斯亭：西立伐他汀 反應停事件 ,5,對用藥安全的進一步重視 近年來的幾大藥害事件,齊二藥假藥事件 注射亮菌甲素假藥導致急性腎衰竭 欣弗劣藥事件 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）：無菌檢查和熱原檢查不合格，導致過敏性休克和意識障礙,藥品安全管理,用藥安全,6,對用藥安全的進一步重視 近年來重要藥物不良事件回顧,頭孢曲松鈉的安全使用問題 靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加 甲磺酸培高利特撤市 馬來酸替加色羅撤市 含釓造影劑的安全問題 羅格列酮的安全性受質疑 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入硫酸長春新堿 感冒藥禁用于2歲或以下兒童 哺乳婦女服用可待因可能導致嬰兒發(fā)生嚴重不良反應 硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴重不良反應,藥品安全管理,7,幾類藥品安全問題,藥品質量事故 不合理用藥 藥物不良反應,對患者產生危害,8,藥品質量的問題假藥、劣藥,生產企業(yè) 流通企業(yè) 醫(yī)療機構,監(jiān)管部門,藥品安全問題藥品質量,9,不合理用藥的干預,制定藥物使用指導原則 制定藥物使用指南、規(guī)范 培訓、提高醫(yī)生臨床用藥的水平 藥學人員對處方用藥的審核 對藥物使用的分析與評價（不合理用藥和濫用） 藥店銷售藥物？ 患者自購藥物？,藥品安全問題不合理用藥,10,對藥害事件的防控,新藥上市前嚴格審查 臨床前的研究：動物試驗結果與人體有種屬差異 臨床研究：設計簡單，受試者過于均一、病例數少，觀察時間短，為特定入選人群，受試者病情較輕，安全性研究模型很少 新藥上市后的監(jiān)察和安全性評價 藥物不良反應監(jiān)測（監(jiān)測、報告、判斷、處理） 用藥差錯防范 質量監(jiān)督 藥品再評價 反饋與完善 合理用藥 注意導致ADR發(fā)生的危險因素 合理的處方并使用藥物,11,預防或減少藥物不良反應,醫(yī)師、藥師和患者都應了解所用藥物的基本藥理作用 應了解患者的過敏史或藥物不良反應史 注意特殊人群：老年人、孕婦、新生兒、嬰兒和兒童、肝臟疾病患者、腎臟疾病患者、罹患多種疾病患者。 合理用藥 避免不必要的聯合用藥 應用新藥時，必須慎重用藥，嚴密觀察 應用對器官功能有損害的藥物，應按規(guī)定檢查器官功能 在用藥過程中，醫(yī)師和患者都應注意藥物不良反應的早期癥狀，以便及時停藥和處理，防止不良反應進一步發(fā)展。,12,WHO國際藥物監(jiān)測合作中心等國際組織于1997年9月27日在意大利西強里島的埃利斯聯合召開了由30個國家參加的發(fā)展藥物監(jiān)測信息交流國際會議，會議發(fā)表了“埃利斯宣言” 。 埃利斯宣言的核心： 把藥物安全性監(jiān)測工作當作衡量從業(yè)人員職業(yè)道德水平的標準； 消除隱藏、壓制及忽視ADR的風氣； 促進藥物安全信息交流，為全球公眾服務。,埃利斯宣言,13,藥物警戒(Pharmacovigilance),藥物警戒 發(fā)現、評估、理解和預防藥物或其他與藥物相關問題的科學與活動。藥物警戒計劃的開展應基于科學性和可實施性。 應考慮的因素 不良事件代表一種潛在安全風險的可能性 不良事件的嚴重程度 不良事件的發(fā)生頻率（如發(fā)生率、報告率等） 易感人群 藥物不良事件涉及患者的范圍（大范圍的還是有選擇性的） 藥品的調配方式（如何得到藥品） 嚴重不良事件的快速呈報,14,藥物警戒在藥害事件中的作用,“魚腥草注射液”、“齊二藥亮菌甲素”和“欣弗”事件和“佰易丙球”等連續(xù)發(fā)生的藥害事件 導致嚴重藥源性傷害 嚴格意義上不屬于ADR定義范疇 借助ADRM系統(tǒng)及時發(fā)現并得到遏止 充分發(fā)揮和體現了ADR監(jiān)測工作作為有效預警渠道的作用 也是近年來藥物警戒工作體系不斷完善、發(fā)展的具體體現,15,加強藥物警戒工作,上市不代表藥品評價的結束，而是實施上市后藥物評價的開始。 新藥上市前臨床試驗，病例數相對較少，療程較短，病情及用藥情況均較單一，且缺乏對特殊人群的研究信息，在此條件下形成的臨床評價結論，存在著固有局限性。 必須通過藥物警戒完成上市后監(jiān)測，以保證新藥評價結論正確性，并盡早發(fā)現上市創(chuàng)新藥可能存在的安全隱患。,重點品種靶向監(jiān)測的背景,開展重點監(jiān)測是新的法律法規(guī)的內在要求 藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法 北京市藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法實施細則 開展重點監(jiān)測是提升藥物警戒站警戒能力的有效手段 藥品重點監(jiān)測作為先進的監(jiān)測理念和手段，有效彌補了被動報告的局限性 在監(jiān)測方式上引入藥物流行病學等科學方法，為全面科學地評價藥品安全性提供有效途徑。 通過各單位合作與交流，有利于提升警戒站隊伍整體水平。,藥品重點監(jiān)測,藥品生產企業(yè) 應對新藥監(jiān)測期內的藥品、首次進口5年內的藥品、部分國家和地區(qū)已采取撤市但我國允許限制使用的藥品、有新的不良反應報告的藥品和存在嚴重安全性隱患的藥品主動開展重點監(jiān)測、對監(jiān)測數據進行匯總、分析和評價。 北京市藥品監(jiān)督管理局 可根據藥品臨床使用和不良反應監(jiān)測情況，要求藥品生產企業(yè)對特定藥品進行重點監(jiān)測。 也可以組織北京ADR監(jiān)測中心、藥物警戒站、醫(yī)療機構和科研單位對重點品種開展監(jiān)測。,重點品種靶向監(jiān)測的良好基礎,北京市19家藥物警戒站的優(yōu)質高效的工作力量 “胺碘酮重點監(jiān)測模式及嚴重不良事件應急體系建設研究”課題已順利進入收尾階段，積累了工作經驗,重點品種靶向監(jiān)測的研究目的,了解監(jiān)測藥品臨床用藥現狀，掌握藥品使用情況及總體安全性。 開展靶向不良反應監(jiān)測，重點關注血液系統(tǒng)損害及視神經損害等不良反應，分析相關因素，為臨床合理安全用藥提供依據。 研究北京市藥物警戒站在規(guī)定的時間、規(guī)定的單位、規(guī)定的使用人群，對規(guī)定的藥品進行深入監(jiān)測、分析其安全性的工作方法。,重點品種靶向監(jiān)測的研究方法,結合藥品應用特點，前瞻性與回顧性方式有機結合 碘海醇：前瞻性 利奈唑胺：回顧性和前瞻性 莫西沙星：對已發(fā)生不良反應的進行回顧性研究，并對靶向監(jiān)測的不良反應進行隨訪記錄,碘海醇的靶向監(jiān)測,共8家警戒站 組長單位：北京大學第三醫(yī)院 參與科研單位： 北京大學首鋼醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院、衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院、北京市大興區(qū)人民醫(yī)院,造影劑的特點,1,造影劑是根據藥劑學，藥物化學，藥物分析和藥理學試驗精心設計的無任何治療作用的化學制劑,2,沒有任何其他藥物像對比劑一樣在短時間內大量注入人體,3,24小時內97%以上以原形藥物形式經腎臟排出,4,對比劑的安全性和有效性,國家醫(yī)保用藥目錄中的造影劑,對比劑不良事件,藥理毒性反應 (物理,化學作用),超敏反應 （特異質反應）,藥理作用 (滲透壓、離子、 神經毒性),急發(fā)反應 1H,遲發(fā)反應 1H-7D,對比劑無關不良事件,類過敏反應 假性變態(tài)反應) 或過敏樣反應 (與I型變態(tài)反應相似),IV變態(tài)反應 (T細胞介導),器官毒性 ( 低血壓，CIN ),無特異性癥狀,主要為皮疹,過敏樣癥狀,對比劑不良事件,瘙癢癥 蕁麻疹 血管性水腫 皮疹（斑疹、斑丘疹） 輕微的多形性紅斑 固定型藥疹 Stevens-Johnson綜合征 中毒性表皮壞死松解癥 移植物抗宿主反應 血管炎,含碘造影劑的急發(fā)反應和遲發(fā)反應的癥狀,通常為輕度至中度 一過性和自限性,Ring J, Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes. Lancet 1977;1:466469,瘙癢癥 蕁麻疹 血管性水腫 臉紅 惡心、腹瀉、腹部絞痛 鼻炎（打噴嚏、鼻溢） 聲音嘶啞、咳嗽 呼吸困難（支氣管痙攣、喉頭水腫） 低血壓、心動過速、心律失常 心血管性休克 心跳停止 呼吸停止,急發(fā)反應,遲發(fā)反應,急發(fā)反應,輕度：面紅、惡心、嘔吐、 瘙癢、頭痛、風疹 通常持續(xù)時間短，自限性，不需特別處理 中度：以上癥狀更重，支氣管痙攣、中度低血壓 通常經過適當處理后，對治療反應良好 嚴重/威脅生命：低血壓休克、抽搐、意識不清、喉水腫、 肺水腫、心律失常、 心跳停止、呼吸停止,造影劑急發(fā)型皮膚反應,風疹,血管性水腫,對比劑遲發(fā)不良反應,對比劑給藥后可出現各種遲發(fā)性癥狀（例如惡心、嘔吐、頭痛、骨骼肌肉疼痛、發(fā)熱），但許多反應與對比劑無關 真正的遲發(fā)性不良反應與其他藥疹類似 其他藥物引起藥疹的幾率：氨基青霉素、磺胺類：3-5%；ACEI、NSAIDs、H2受體拮抗劑：1-2% 對比劑遲發(fā)不良反應的特點：通常為輕度至中度，一過性、自限性,造影劑遲發(fā)型皮膚反應,斑丘疹,紅疹,與造影劑無關的不良事件,有些皮膚遲發(fā)反應可能與對比劑無關，而與X射線暴露及幽閉綜合癥有關 “背景噪音”(Background noise)試驗： Beyer-Enke和Zeitler (1993)開展的研究中：發(fā)現遲發(fā)性不良反應中，大約50%與對比劑無關。 Yasuda(1998)和Munechika(2003)開展的一項研究：遲發(fā)性不良反應的發(fā)生率在做對比劑增強CT的患者中為12.4%，在做非增強CT的患者中為10.3%（p=0.094） 。,與對比劑不良事件可能有關的因素,操作 技術,其他,急發(fā)反應： 既往有對比劑不良反應史 哮喘，過敏性疾病 受體阻滯劑治療 遲發(fā)反應： 白細胞介素-2治療 病毒感染 其他伴隨疾病,滲透壓 濃度 劑量 注射速率 頻繁用藥 注射途徑 造影劑的溫度 ,患者因素,對比劑,設備 儀器,碘海醇是第二代非離子型單體造影劑 與高滲性對比劑相比，其滲透壓低、電性及化學毒性低，藥物安全性得以提高。 碘海醇在內的對比劑用量日益增多，罕見的不良反應時而出現，而說明書的不完善為臨床識別罕見不良反應帶來一定難度，且嚴重病例甚至死亡病例較為突出，其安全性值得關注。,碘海醇注射液,皮膚腫脹 22% 淋巴結腫 22% 疼痛（局部）3-26% 頭痛1-18% 感覺異常（冷、熱）7% 惡心 6% 焦慮3%,常見不良反應,初步檢索：以“碘海醇”和“不良反應”為關鍵詞檢索CNKI(1979-2012)共獲得47篇文獻，其中個案報道為19篇。 報道碘海醇的不良反應共計104例 其中死亡3例（致過敏性休克死亡1例、呼吸心跳驟停死亡1例、致呼吸抑制死亡1例） 過敏性休克總計31例（其中一家醫(yī)院2009年1月-2011年10月即報道過敏性休克15例） 急性腎衰4例,文獻報道,急發(fā)不良反應的預防,如果積極和妥善治療，絕大多數重度反應的患者可康復 94-100%的重度和致死性反應發(fā)生于 20分鐘內 注射對比劑的房間內應當配備可用的藥物和設備 放射科醫(yī)生在開始的關鍵的幾分鐘內應當留在附近，接下來 的30-45分鐘也不要走遠 只要是有發(fā)生反應危險性高的情況，都應當保留靜脈通路 知識、培訓和有準備至關重要,一般過敏反應的處理原則,呼叫急救小組 必要時進行氣道吸引 如出現低血壓，抬高患者下肢 面罩吸氧（6-10l/min） 肌肉注射腎上腺素（1:1000）, 0.5ml(0.5mg) 。必要時可重復 靜脈滴注（生理鹽水，乳酸林格氏液） 靜脈注射H1抗組胺藥，苯海拉明25-50mg,ESUR: 通常不推薦預防用藥，因為有效性證據不足 對于以往曾經發(fā)生過嚴重遲發(fā)不良反應的患者可給予類固醇預防治療。 例如：在對比劑給藥之前的12小時和2小時各口服強的松龍30mg (或甲基強的松龍32mg) 。 建議：提醒曾有過對比劑反應或正接受IL-2治療的患者，有可能出現遲發(fā)皮膚反應，如有問題應及時聯系醫(yī)生。,遲發(fā)不良反應的處理,治療和管理措施,對癥治療，類似于治療其他藥物引起的皮膚反應 治療及管理措施： 外用皮質類固醇藥物(如地塞米松軟膏、氟氫松軟膏） 抗組胺藥物 （如苯海拉明、撲爾敏） 嚴重時考慮使用全身性皮質類固醇藥物 今后避免或謹慎使用此類藥物 進行病人教育,Marc A. et al. Adverse Drug Reactions: Type and Treatment Options. American Family Physician 2003; 68: 1781-90.,時間：2012年8月1日2012年9月30日 監(jiān)測對象：監(jiān)測期內使用碘海醇注射液的住院患者 監(jiān)測例數：每單位各收集200份報表,研究內容,所有監(jiān)測對象均需填寫碘海醇注射液使用情況調查表 若患者出現藥品相關的不良反應，應統(tǒng)一上報國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，填寫不良反應報表。,研究內容,碘海醇藥品使用的特殊性，使得靶向監(jiān)測工作本身加強了臨床科室的合作 靶向監(jiān)測工作提高了臨床對造影劑的重視程度,初步成果,利奈唑胺的靶向監(jiān)測,組長單位：北京大學第一醫(yī)院 參與單位：北京朝陽醫(yī)院、北京大學人民醫(yī)院、北京豐臺醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院、北京市普仁醫(yī)院、北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院、衛(wèi)生部北京醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,研究背景, 利奈唑胺(linezolid)是第一個應用于臨床的噁唑烷酮類抗生素。 2000年在美國首次上市，2007年在我國上市。 由于該藥作用機制獨特，與其它藥物無交叉耐藥性，對當前耐藥 G+球菌引起的嚴重感染具有強大的抗菌作用?？捎糜谥委烥+球 菌引起的感染，包括MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎、 復雜性皮膚軟組織感染以及萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染。,結構獨特，具有不易產生交叉耐藥、生物利用度高、腎毒性輕微，在肝腎功能不全及老年感染者中使用具有一定優(yōu)勢。,安全性 上市前 成年患者 在療程最長達28天的7個期陽性藥物對照的臨床研究中，入選了2046例患者以評價各種劑型利奈唑胺的安全性。常見的不良事件為腹瀉(2.8-11.0%)，頭痛(0.5-11.3%)，惡心(3.4-9.6%)，血小板減少( 0.3-10.0%) 。 其它在II期和III期研究中報告的不良事件包括：口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、高血壓、消化不良、局部腹痛、瘙癢、舌褪色。,研究背景,上市后的臨床使用中，其不良反應主要包括： 血小板減少 周圍神經和視神經病變 乳酸酸中毒 血壓升高,研究背景,安全性 上市后,研究背景,發(fā)生率： 國外，279例使用利奈唑胺的患者中，血小板減 少癥發(fā)生率為11%，貧血發(fā)生率為18%。 國內，410例使用利奈唑胺的患者中，血小板減少癥 發(fā)生率19.02%，貧血發(fā)生率22.68%。,血小板減少,The effectiveness and safety of oral linezolid for the primary and secondary treatment of osteomyelitis. J Chemother, 2005, 17(6): 643-650,410 例住院患者的利奈唑胺用藥評估及影響因素分析.中國藥物應用與監(jiān)測,2012,8(2):69,研究背景,終末期腎病患者：在接受利奈唑胺治療時可增加血小板減少癥的風險,研究背景,長療程（312個月）會出現周圍神經病變的癥狀，表現為感覺異常和四肢遠端麻木。 視神經病變，表現為無痛、突發(fā)性、雙邊中心視力喪失與逐步的視力及辨色的下降。,周圍神經和視神經病變,乳酸酸中毒 與利奈唑胺的藥物濃度和治療時間有關。癥狀表現為惡心、嘔吐，動脈血乳酸濃度升高。,研究背景,根據文獻及監(jiān)測數據反映，該藥骨髓抑制相關的不良反應較為突出，但其不良反應發(fā)生率及相關危險因素等尚不明確，另外對視神經損傷不容忽視，需要加強監(jiān)測。,研究背景,1、實施時間：2012年8月1日2012年9月30日 2、監(jiān)測對象：使用利奈唑胺注射液的住院患者 3、監(jiān)測例數：每單位各收集100份報表，前瞻性研究自啟動之日起截止到9月30日，未滿100例病例，以回顧性研究補充，追溯至病例數額滿為止。 4、監(jiān)測方法：采用前瞻性研究和回顧性研究相結合的方式。 所有監(jiān)測對象均需填寫利奈唑胺注射液使用情況調查表,研究內容,莫西沙星的靶向監(jiān)測,組長單位：首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 參加單位：19家藥物警戒站,研究背景,通用名：莫西沙星 商品名：拜復樂 生產廠家：德國拜耳公司 上市時間：1999年德國上市 2002年片劑中國上市 2004年注射液中國上市,8-甲氧基，7-重氮二環(huán),莫西沙星的化學結構,環(huán)丙沙星,莫西沙星的特點,抗菌譜廣、耐藥率低 口服吸收迅速完全（生物利用度90%)，半衰期長（t1/2=12h）、不通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，雙通道排泄 良好的安全性和耐受性,研究背景,莫西沙星不良事件（ADE）、不良反應（ADR)發(fā)生率,主要不良反應類型：惡心（7.1%）、腹瀉（5.2%）、頭暈（2.6%）、腹痛（1.8%）、頭痛（1.6%）、嘔吐（1.6%）、消化不良（1.2%）、口干（1.0%）、肝功能異常（0.9%）、味覺異常（0.8%）,Peter Ball, MD, Ralf Stahlmann, MD, Rolf Kubin，et al。Safety Profile of Oral and Intravenous Moxifloxacin: Cumulative Data from Clinical Trials and Postmarketing Studies。CLINICAL THERAPEUTICS,2004, 26(7): 940,研究背景,胡明禮，1997-2006，n=2123 ADR2