高血壓治療的新進(jìn)展.ppt

高血壓治療的新進(jìn)展,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 魏宇淼,抗高血壓藥物的獲益及一線抗高血壓藥物,降低血壓是預(yù)防心血管事件的基礎(chǔ)，盡管不排除不同藥物的降壓外效應(yīng)，但降低血壓本身對(duì)心血管病事件的預(yù)防作用至少占80%的作用，其余20%的效應(yīng)與不同藥物降壓外作用有關(guān)（ALLHAT研究與ASCOT研究） 控制高血壓是降低其危害的最關(guān)鍵措施，控制血壓可減少腦卒中事件40%，冠脈事件16%，心力衰竭50% 一線抗高血壓藥物主要包括鈣拮抗劑、RAS阻滯劑、利尿劑及beta阻滯劑,鈣拮抗劑,主要適應(yīng)證及優(yōu)勢： 抗高血壓的重要藥物，具有明確的靶器官保護(hù)作用。尤其是腦血管病患者、心肌缺血患者、老年收縮期高血壓患者和東方人群 降壓作用更強(qiáng)，副作用和禁忌證更少，聯(lián)合使用范圍更廣 主要副作用或禁忌： 心動(dòng)過緩（NDHP）、低血壓、心肌抑制、頭痛潮紅、下肢水腫 鈣拮抗性能的影響因素： 有無傳導(dǎo)系統(tǒng)抑制作用、心肌抑制性及血管選擇性、作用是否持久及對(duì)交感系統(tǒng)興奮的影響,腎素系統(tǒng)抑制劑,主要適應(yīng)證： 各階段心力衰竭； 高血壓，尤其是心血管病高?；颊?，包括糖尿病、代謝綜合征及動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的高危心血管患者； 心肌梗死，包括急性期、心梗后左室功能障礙 腎病，包括糖尿病腎病、非糖尿病腎病、蛋白尿、腎功能衰竭 主要副作用： 咳嗽、血管性水腫、氮質(zhì)血癥及腎功能損害、高鉀血癥、低血壓、皮膚反應(yīng)（免疫性皮疹、味覺紊亂、中性粒細(xì)胞減少） 主要禁忌證： 妊娠、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、血肌酐水平顯著升高(3 mg/dl)或曾有無尿性腎衰竭、高血鉀癥、低血壓、咳嗽或血管性水腫,利尿劑,優(yōu)勢適應(yīng)證： 鈉攝入過多和鈉敏感是部分高血壓形成的原因，尤其是老年患者和東方人群或黑人。因此，利尿劑適用于老年患者和東方人群 多種降壓藥物的使用會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性水鈉潴留，尤其是腎素系統(tǒng)抑制劑和血管擴(kuò)張劑，因此利尿劑成為重要的聯(lián)合用藥 主要副作用或禁忌： 電解質(zhì)丟失（低鉀、低鈉）、尿酸升高及痛風(fēng)、糖脂代謝影響、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、陽痿 使用注意： 很小劑量、長效制劑、長期維持,受體阻滯劑,優(yōu)勢適應(yīng)證： BB降低血壓在一線降壓藥物中并不占有優(yōu)勢，故與血壓本身密切相關(guān)的一類心血管事件如腦中風(fēng)BB不占優(yōu)勢，但BB具有一系列的突出的心臟保護(hù)作用，如心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭、心動(dòng)過速、猝死預(yù)防，故對(duì)并發(fā)上述疾病的高血壓患者，使用BB獲益明顯 主要副作用： 過度心臟治療作用：心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、負(fù)性肌力 平滑肌痙攣：支氣管痙攣、肢端發(fā)冷、疲乏 糖脂代謝干擾 中樞副作用：失眠、抑郁、陽痿 主要禁忌證： 支氣管痙攣性疾病、心動(dòng)過緩或二度以上房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、未控制的收縮性心力衰竭或休克、嚴(yán)重抑郁、活動(dòng)的外周血管病及雷諾現(xiàn)象 使用注意： 盡可能使用高選擇性、無內(nèi)在擬交感活性、脂溶、長效制劑,心血管病高危高血壓與我國高血壓的人群特征,高血壓的臨床特征分類 中西方高血壓并發(fā)癥的區(qū)別 生活方式改變后多重心血管病危險(xiǎn)因素的發(fā)展 我國心血管病尤其是冠心病處顯著上升通道,高血壓合并危險(xiǎn)因素的患者人數(shù)迅速增加,危險(xiǎn)因素：吸煙、糖尿病、肥胖(BMI 28)、 低HDL-C(HDL-C40mg/dl)、高TC(TC240mg/dl),2009年中國門診高血壓患者合并多重危險(xiǎn)因素的狀況,危險(xiǎn)因素包括：吸煙、脂代謝異常、糖代謝異常、肥胖、缺乏體力活動(dòng),1992年人群中高血壓患者合并多重危險(xiǎn)因素的狀況,CMCS 研究,0RF,0,10,20,30,40,50,60,70,1RF,2RF,=3RF,%,%,0,10,20,30,40,50,60,70,3.5,17.3,34.2,45.1,23.6,38.0,25.0,13.4,0RF,1RF,2RF,=3RF,CONSIDER研究,心血管病事件與心血管高危與RAS關(guān)系密切,1Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:28502870; 2Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:12441263; 3Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937952,心/腦血管死亡,終末期 腎病,腎病,大量 蛋白尿,微蛋白尿,內(nèi)皮功能障礙,危險(xiǎn)因素 高血壓, 糖尿病, 肥胖, 吸煙, 年齡,動(dòng)脈粥樣硬化 左室肥厚,心梗 卒中,重塑,心室擴(kuò)張 認(rèn)知功能障礙,充血性心衰 繼發(fā)性卒中,終末期心臟病， 腦損傷和癡呆,抗高血壓藥物的選擇與聯(lián)合,抗高血壓藥物可分為以阻滯水鈉系統(tǒng)為主的抗高血壓藥物和阻滯腎素系統(tǒng)為主的藥物，腦卒中、心力衰竭的發(fā)生與血壓升高關(guān)系非常密切，使用CCB或利尿劑降低血壓，即可顯著預(yù)防其發(fā)病；冠心病、腎臟疾病及糖尿病的發(fā)生與RAS激活關(guān)系密切，使用阻滯RAS的藥物可能更合適 阻滯水鈉系統(tǒng)為主的抗高血壓藥物和阻滯腎素系統(tǒng)為主的藥物有突出的協(xié)同作用，其中CCB和RASI，必要時(shí)增加利尿劑的聯(lián)合是最佳的聯(lián)合方式（ACOMPLISH研究）,原發(fā)性難治性高血壓：因素分析,部分患者即使聯(lián)合治療，仍然血壓不能控制，此即難治性高血壓，主要因素有： 高代謝負(fù)荷：這在肥胖、超重、代謝綜合征、胰島素抵抗、糖耐量異常和糖尿病的患者中較為突出，高熱量攝入，低體力活動(dòng)均促進(jìn)胰島素抵抗的產(chǎn)生，通過多種復(fù)雜的機(jī)制形成血壓升高和治療困難。這類患者同時(shí)易于形成動(dòng)脈粥樣硬化 容量超負(fù)荷：這在腎性高血壓和鹽敏感高血壓患者中最為突出，部分高血壓患者需要充分控制容量后血壓才能滿意下降,難治性高血壓的治療,繼發(fā)性因素的排除 良好的隨從性、足夠的劑量、規(guī)范的聯(lián)合治療 利尿劑 醛固酮阻滯劑 減輕體重與限制飲酒,常用抗高血壓藥物,作用于容量的利尿劑： 一、噻嗪類及泮利尿劑：氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、呋噻米、托拉塞米 交感抑制劑： 二、中樞腎上腺能阻滯劑：可樂定、甲基多巴 三、外周腎上腺素能拮抗劑：利血平 四、alpha阻斷劑：特拉唑嗪、多沙唑嗪、酚妥拉明、烏拉地爾 五、beta阻滯劑：普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾 六、alphabeta阻斷劑：拉貝洛爾、卡維地洛 腎素系統(tǒng)阻滯劑： 七、ACE抑制劑：卡托普利、伊那普利、貝那普利、培哚普利、雷米普利、賴諾普利、喹那普利、福辛普利、群多普利、莫西普利、西拉普利、咪噠普利 八、AT1受體阻滯劑：氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、伊普沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦 九、腎素抑制劑：阿利吉侖 十、中性內(nèi)肽酶（NEP）/ACE雙重抑制劑：奧馬曲拉 擴(kuò)張血管劑： 十一、鈣拮抗劑：硝苯地平控釋、非洛地平、氨氯地平、拉西地平、尼卡地平緩釋 十二、直接血管擴(kuò)張劑：肼屈嗪、米諾地爾 十三、鉀開放劑：尼可地爾（一般用于冠心病）、吡那地爾、米諾地爾 十四、5HT受體阻斷劑：酮色林 十五、內(nèi)皮素受體拮抗劑：（用于治療肺動(dòng)脈高壓）波生坦（全可立）、安貝生坦（凡瑞克） 十六、前列腺素制劑：（用于治療肺動(dòng)脈高壓）前列地爾、依前列醇、貝前列素,幾個(gè)新型抗高血壓藥物,腎素抑制劑：阿利吉侖 有血管擴(kuò)張作用的阻滯劑：奈必洛爾 內(nèi)皮素受體A拮抗劑: 達(dá)盧生坦 醛固酮拮抗劑：依普利酮 ACE-中性內(nèi)肽酶雙重抑制劑：奧馬曲拉 血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑 Ang II/ET1雙重阻滯劑,降壓藥物的發(fā)展,直接 血管擴(kuò)張劑,ACEI -阻滯劑,ARBs,中樞2 激動(dòng)劑 非二氫吡啶類 鈣拮抗劑 -阻滯劑,噻嗪類 利尿藥,二氫吡啶類 類鈣拮抗劑,1950 1957 1960s 1970s 1980s 1990s 2001,阿利吉侖是迄今作用最強(qiáng)、特異性最高、與腎素緊密結(jié)合的腎素競爭性抑制劑。 阿利吉侖通過與腎素分子的活性位點(diǎn)結(jié)合，阻斷腎素裂解血管緊張素原為血管緊張素I，從而抑制RAS的作用。 阿利吉侖直接抑制腎素活性，因而不會(huì)出現(xiàn)反饋性的血漿腎素活性（PRA）升高。 阿利吉侖半衰期40小時(shí)，適合每日一次服藥，持續(xù)平穩(wěn)降低24小時(shí)血壓。 主要排泄途徑：原型從糞便排泄，肝腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。,第一個(gè)用于臨床的腎素抑制劑：阿利吉侖（aliskiren）,阿利吉侖單藥治療對(duì)DBP和SBP的降壓作用，呈劑量依賴性,*P0.02 vs 安慰劑; *P0.005; *P0.0005 vs 安慰劑,Gradman AH, et al. 2005 (Study 2201),0,15,5,20,10,n=133,n=129,n=130,n=127,n=130,*,*,*,*,P=0.005,P=0.01,安慰劑,150,300,600,150,n=133,n=129,n=130,n=127,n=130,*,*,*,*,阿利吉侖 (mg),DBP,SBP,厄貝沙坦 (mg),阿利吉侖 (mg),厄貝沙坦 (mg),安慰劑,150,300,600,150,6.3,9.3,11.8,11.5,8.9,5.3,11.4,15.8,15.7,12.5,8周時(shí)，與基線相比，平均坐位血壓變化值 (mmHg),阿利吉侖與雷米普利的對(duì)照研究 （AGELESS研究）,血壓控制率,Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2010. 8(1): 1-10.,單藥對(duì)照,聯(lián)合用藥,阿利吉侖與纈沙坦的對(duì)照研究結(jié)果,*P0.0001 vs 安慰劑組; P0.0001 vs 阿利吉侖/纈沙坦聯(lián)合治療組,12.8,20,15,10,5,0,8周時(shí)， 與基線相比，平均坐位血壓的變化均值 (mmHg),4.6,13.0,17.2,*,*,n=455,n=430,n=453,n=438,4.1,9.0,9.7,12.2,*,*,n=455,n=430,n=453,n=438,2.5,3.2,*,4.4,4.2,*,Oparil S, et al. 2007 (Study 2327),DBP,SBP,阿利吉侖 300 mg,阿利吉侖/纈沙坦 300/320 mg,單一用藥（300mg）與纈沙坦類似，聯(lián)合用藥明顯提高降壓效果,阿利吉侖單藥治療的耐受性與安慰劑組相當(dāng),Weir M, et al. 2007 (Pooled analysis),AE，不良事件; SAE，嚴(yán)重不良事件。 *P0.05; *P0.01; P0.0001 vs 安慰劑組。,阿利吉侖ALTITUDE試驗(yàn)被提前終止 -ESC2012,ALTITUDE試驗(yàn)（諾華公司）是大型全球多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，首次在特殊人群（8561名受試者），即高血壓合并2型糖尿病和腎臟損害的心腦血管高危患者中對(duì)阿利吉侖進(jìn)行了1年以上的觀察，評(píng)估在最佳心血管治療（其中包括ACEI和ARB）基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖能否降低2型糖尿病患者心血管和腎臟事件的發(fā)生率。 2011年12月，諾華公司宣布因ALTITUDE試驗(yàn)中阿利吉侖治療組患者不良事件（非致死性卒中、腎臟并發(fā)癥、高鉀血癥和低血壓）增加且未觀察到患者明顯獲益，根據(jù)數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)（DMC）建議，該研究被提前終止。 ESC建議，對(duì)于高心腎事件風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，不支持在標(biāo)準(zhǔn)治療方案RAS抑制劑基礎(chǔ)上加用阿利吉侖。,具有擴(kuò)張血管作用的受體阻滯劑: 奈必洛爾（Nebivolol）,強(qiáng)效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效應(yīng)。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的1特異性更強(qiáng)；1 選擇性是目前最強(qiáng)的，大約是比索洛爾的3.5倍 用途：降血壓，不抑制心功能 降壓谷-峰比90% 常用量：5mg，qd，連續(xù)使用不會(huì)有耐藥性 對(duì)糖代謝影響小,奈必洛爾對(duì)肱動(dòng)脈壓及中心動(dòng)脈壓的作用,能同時(shí)顯著降低中心動(dòng)脈壓,Indian J Pharmacol. 2012 May-Jun; 44(3): 407411.,內(nèi)皮素-1（ET-1）是具有強(qiáng)力血管收縮效應(yīng)的內(nèi)源性活性肽，主要通過作用于G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)皮素受體（ETR），啟動(dòng)下游多種信號(hào)通路而發(fā)揮作用。 哺乳動(dòng)物中有A和B兩種亞型的ETR，其中A型ETR主要分布于血管平滑肌細(xì)胞，在血管張力和血壓調(diào)節(jié)中起重要作用。 達(dá)盧生坦對(duì)A型ETR有高選擇性、口服有效且作用時(shí)間長，因此可用于長期降壓治療。 達(dá)盧生坦每日劑量在300毫克以內(nèi)有較好的耐受性，主要不良反應(yīng)有外周水腫、頭疼、鼻竇炎、頭暈、鼻咽炎、胃腸炎等。,內(nèi)皮素受體A拮抗劑: 達(dá)盧生坦（Darusentan）,隨機(jī)雙盲, 北美、南美、歐洲、新西蘭等117 個(gè)中心，入選 379例 難治性高血壓（治療14周血壓不達(dá)標(biāo)）； 對(duì)照組(n=132)； 達(dá)盧生坦組：50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次； 平均臨床收縮壓、舒張壓下降 對(duì)照組： 9 mmHg 5 mmHg 達(dá)盧生坦50 mg 17mmHg 10mmHg 達(dá)盧生坦100 mg 18mmHg 10mmHg 達(dá)盧生坦300 mg 18mmHg 11mmHg,達(dá)盧生坦對(duì)頑固性高血壓有顯著作用,Lancet. 2009. 374（9699）: 1423-1431.,不同劑量達(dá)盧生坦對(duì)頑固性高血壓的降壓作用,收縮壓下降幅度,舒張壓下降幅度,The Journal of Clinical Hypertension. 2007. 9(10): 760-769,高選擇性醛固酮拮抗劑： 依普利酮(Eplerenone),收縮壓變化（mmHg）,舒張壓變化（mmHg）,月,月,Hiromichi Suzuki等研究結(jié)果顯示，,Ther Adv Cardiovasc Dis. 2012. 6(4):141-147,有代謝綜合征,無代謝綜合征,避免螺內(nèi)酯的男性乳腺增生、腫痛副作用,作用于ACE-中性內(nèi)肽酶雙重抑制劑： 奧馬曲拉(Omapatrilat),中性內(nèi)肽酶(NEP)是一種帶有金屬的酶。NEP可分解ANP，BNP，CNP，P物質(zhì)和緩激肽等。 NEP抑制劑通過提高利鈉因子的水平，延遲緩激肽失活，減少ET的生成，抑制ACE等途徑降低血壓。,血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑: LCZ696,新藥LCZ696屬于血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑，這是一類全新的降壓藥物。 一項(xiàng)研究比較了LC