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本科學(xué)生畢業(yè)論文論文題目：6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成學(xué) 院：化學(xué)化工與材料學(xué)院年 級(jí)：2007級(jí)專 業(yè)：材料化學(xué)姓 名：崔玉祥學(xué) 號(hào)：20073064指導(dǎo)教師：井立強(qiáng)，張華 2011年 5 月 20 日 摘 要喹唑啉類化合物在藥物和農(nóng)藥領(lǐng)域具有多種優(yōu)良的生物和生理活性，其合成方法是目前藥物和農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。本文著重從構(gòu)筑喹唑啉母環(huán)骨架的角度出發(fā)，按成環(huán)原料種類對(duì)喹唑啉環(huán)的構(gòu)筑和喹唑啉類化合物的合成方法和研究進(jìn)展作一綜述。同時(shí)對(duì)喹唑啉類化合物在抗腫瘤、抗瘧、抗菌、抗病毒等方面的生物活性進(jìn)行了介紹。 以 4 ,5- 二甲氧基-2-氨基苯甲酸為原料，通過與醋酸甲脒一步成環(huán)反應(yīng)合成新型癌藥物吉非替尼中間體 6 ,7 -二甲氧基喹唑啉- 4 -酮，改進(jìn)了工藝，考察了各種工藝條件對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，得到最適宜反應(yīng)條件，在優(yōu)化條件下，總收率為 89%。關(guān)鍵詞6,7-二甲氧基喹唑林-4-酮；4 ,5- 二甲氧基-2-氨基苯甲酸；醋酸甲脒抗abstractquinazolines have shown many excellent biological activities both in the areas of medicine andpesticide. their synthetic methods are important topics of pharmaceutical and pesticidal researches at present. the progress of synthetic methods of quinazolines has been reviewed from the point of building the ring skeleton and basedon the types of raw materials. at the same time，the biological activities of quinazolines such as the anti-tumor，anti-malarial，antibacterial，antiviral and so on have been introduced.the new cancer drugs 6,7-thiazole quinoline dimethyl oxygen radicals benzopyrazine-4-ketones is synthesized by reaction with acetic acid armour based on the raw material of 4,5-dimethyl oxygen radicals-2-amino acid. the synthetic process is improved, and inspected the various technological conditions of the influence of target product yield and the optimum conditions for the reaction were determined with an overall yield of 89%. keywords6,7-dimethoxyquinazoline-4-ketone;4,5-dimethoxy-2-aminobenzoicacid; anti-formamidineacetateii目錄摘 要iabstractii第1章 前言11.1、喹唑啉類化合物的研究進(jìn)展11.2、幾種喹唑啉化合物的合成合環(huán)方法11.2.1 從鄰氨基苯甲酸出發(fā)合環(huán)方法11.2.1.1 與甲酰胺反應(yīng)合環(huán)11.2.1.2 與硫代乙酰胺反應(yīng)合環(huán)21.2.1.3 與醋酸甲脒反應(yīng)合環(huán)21.2.1.4 與酸酐或者酰氯反應(yīng)合環(huán)21.2.1.5 與 naocn / kocn 反應(yīng)合環(huán)31.2.1.6 與硫氰或硫氰鹽反應(yīng)合環(huán)41.2.1.7 與醋酸銨和原酸酯反應(yīng)合環(huán)41. 2 .2 從鄰氨基苯甲酰胺出發(fā)41.2.2.1 與醛類反應(yīng)合環(huán)41.2.2.2 與原甲酸酯和苯胺反應(yīng)合環(huán)41.2.2.3 與乙二酸二乙酯反應(yīng)合環(huán)51.2.2.4 與 2-羰基戊二酸反應(yīng)合環(huán)51.2. 3 從鄰氨基苯甲腈出發(fā)51.2.3.1 與氯甲脒鹽酸鹽反應(yīng)合環(huán)51.2.3.2 與氨基或氰基胍或胍反應(yīng)合環(huán)61.2.3.3 與腈反應(yīng)合環(huán)61.2.3.4 與甲酰胺反應(yīng)合環(huán)61.2. 4 從鄰氨基苯甲酸酯出發(fā)71.2.4.1 與胍或鹽酸胍成環(huán)反應(yīng)71.2.4.2 與甲脒的鹽反應(yīng)閉環(huán)71.2.4.3 與異硫氰反應(yīng)合環(huán)71.2.5 其它閉環(huán)方法71.2.5.1 鄰鹵苯甲腈與胍鹽合環(huán)71.2.5.2 串連aza-wittig 反應(yīng)合成81.2.5.3 鄰酰胺取代苯甲酰胺合環(huán)81.3喹唑啉類化合物的藥理作用91.4小結(jié)9第2章 實(shí)驗(yàn)部分102.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?02.2 實(shí)驗(yàn)試劑102.3 實(shí)驗(yàn)儀器102.4 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容112.4.1. 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制備112.4.2 反應(yīng)條件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響11第3章 結(jié)果與討論133.1 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮合成條件討論133.2 喹唑啉類化合物的結(jié)構(gòu)分析方法與結(jié)構(gòu)確定13結(jié) 論15參考文獻(xiàn)16致 謝216,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成第1章 前言1.1、喹唑啉類化合物的研究進(jìn)展年來，喹唑啉類化合物因其具有廣泛的生物活性，所以在農(nóng)藥和醫(yī)藥上都應(yīng)用廣泛，尤其是4-氨基喹唑啉類衍生物更是成為化學(xué)界和生物學(xué)界學(xué)者們研究的熱點(diǎn)之一。喹唑啉類化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗瘧等多種藥理作用，近年來的研究表明，喹唑啉類化合物還具有藥理活性以外的多種生物活性 ，因而引起了人們極大的興趣喹唑啉類化合物合成方法報(bào)道很多，下面主要從合成喹唑啉母環(huán)方面介紹其合成方法，從藥理活性和農(nóng)藥活性兩個(gè)方面介紹喹唑啉類化合物的生物活性。喹唑林類化合物的研究進(jìn)展；用鄰氨基苯甲酸作為合環(huán)原料的方法。在這些合成方法中，有的方法原料價(jià)廉易得，但合成路線長(zhǎng)，產(chǎn)率不高；有的方法步驟較為簡(jiǎn)便，但所用試劑毒性大；有的方法反應(yīng)速率快，需要時(shí)間短，但反應(yīng)配置要求高;還有的反應(yīng)產(chǎn)率高，但有一定的局限性。隨著人們對(duì)喹唑啉類化合物研究的深入，合成喹唑啉類化合物骨架的新方法不斷涌現(xiàn)。應(yīng)結(jié)合各種反應(yīng)的特點(diǎn)，綜合考慮原料、合成步驟、反應(yīng)時(shí)間、產(chǎn)率及對(duì)環(huán)境的影響等因素，發(fā)現(xiàn)更多更好的方法。1.2、幾種喹唑啉化合物的合成著重闡述合環(huán)方法1.2.1 從鄰氨基苯甲酸出發(fā)合環(huán)方法1.2.1.1 與甲酰胺反應(yīng)合環(huán) 鄰氨基苯甲酸及其衍生物與甲酰胺反應(yīng)環(huán)合構(gòu)筑喹唑啉母環(huán)是廣泛采用的方法1-15。早在1946年，margaret 等4就用氨基苯甲酸與甲酰胺回流的方法合成了喹唑啉類化合物。2004年，陳惠等5在傳統(tǒng)加熱條件下，以鄰氨基苯甲酸衍生物與過量的甲酰胺反應(yīng)得到6,7-二甲氧基喹唑酮，再經(jīng)過氯代反應(yīng)合成了6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉。此法反應(yīng)條件劇烈，往往造 成產(chǎn)品外觀發(fā)黑，反應(yīng)產(chǎn)率不理想，兩步法合成也導(dǎo)致產(chǎn)品后處理復(fù)雜。2006年，邵海舟等6在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，以6-氨基藜蘆酸和甲酰胺為起始原料，在三氯氧磷存在下經(jīng)“一鍋法”直接合成了6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(2)，再經(jīng)取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(3)。此法與前一方法比較，反應(yīng)條件較溫和且很快(30min內(nèi))便可轉(zhuǎn)化完全。因此，將縮合反應(yīng)與氯化反應(yīng)串聯(lián)成“一鍋法”，經(jīng)一次投料無需分離即可得白色結(jié)晶(2)，反應(yīng)不僅產(chǎn)率良好，而且產(chǎn)品外觀品質(zhì)優(yōu)異。該合成方法具有反應(yīng)快速、產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)便、環(huán)境污染少及后處理容易等特點(diǎn)。1.2.1.2 與硫代乙酰胺反應(yīng)合環(huán) 該合環(huán)方法早在1962年就由sen小組提出，但合環(huán)原料 5-甲基-2-氨基苯甲酸不僅價(jià)格高，而且很難購得。劉沖等16以間甲苯甲酸(4)為原料，經(jīng)硝化、還原制得原料5-甲基-2-氨基苯甲酸，再與硫代乙酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，產(chǎn)物(6)經(jīng)溴代得目標(biāo)化合物(7)，合環(huán)產(chǎn)率為77%。該反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和、時(shí)間短、產(chǎn)率高，缺點(diǎn)是硝化反應(yīng)中產(chǎn)物5-甲基-2-硝基苯甲酸(5的前體)和副產(chǎn)物3-甲基-4-硝基苯甲酸難于分離。 1.2.1.3 與醋酸甲脒反應(yīng)合環(huán) 許傳蓮等18通過 2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(1)和醋酸甲脒(8)合環(huán)，生成喹唑啉酮類化合物9，再經(jīng)過氯代、芳胺取代，合成了一系列6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物(10)，合環(huán)產(chǎn)率 80%。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，收率較高，且副產(chǎn)物較少。1.2.1.4 與酸酐或者酰氯反應(yīng)合環(huán) 鄰氨基苯甲酸或其衍生物與酸酐或酰氯反應(yīng)合成喹唑啉母環(huán)也是常用方法之一19-22。其中，nouira 等22以2-氨基苯甲酸(11)為原料，微波催化下與乙酸酐合環(huán)，產(chǎn)物可經(jīng)兩種途徑合成喹唑啉酮類化合物(15)，收率為75%84% 。該方法在微波條件下反應(yīng)，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，并具有較高的收率，是合成喹唑啉酮類化合物的較好方法。raghavendra等32用取代鄰氨基苯甲酸(16)與酰氯合環(huán)生成內(nèi)酯環(huán)(17)，經(jīng)肼解等合成一系列的喹唑啉酮類化合物庫(19)。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，合環(huán)步不需要加熱，室溫即可反應(yīng)，而且反應(yīng)時(shí)間短，得到的中間物質(zhì)(18)很純，不需要處理就可以直接參與下一步反應(yīng)。 1.2.1.5 與 naocn / kocn 反應(yīng)合環(huán) 用取代鄰氨基苯甲酸與naocn或者kocn反應(yīng)也可合成喹唑啉母環(huán)33-35，其中，abouzid等35以4,5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸kocn環(huán)合得喹唑啉酮類化合物(20)，收率為72.4% 。該實(shí)驗(yàn)方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。1.2.1.6 與硫氰或硫氰鹽反應(yīng)合環(huán) al-rashood等36及其它多個(gè)小組37-39分別報(bào)道了以鄰氨基苯 甲酸與硫氰或硫氰鹽反應(yīng)合成喹唑啉母環(huán)的方法，其中，smits等37以2-氨基-5-氯苯甲酸 (22) 在dmso中回流，再與硫氰化銨反應(yīng)合環(huán)，生成2-硫代喹唑啉酮類(23)，再通過取代等步驟，合成了目標(biāo)化合物6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3h)-酮(24)。1.2.1.7 與醋酸銨和原酸酯反應(yīng)合環(huán) rad-moghadam等40用鄰氨基苯甲酸與原酸酯(25)、醋酸銨(26)在微波輻射下反應(yīng)合環(huán)，反應(yīng)時(shí)間5min，產(chǎn)率77%83%。微波反應(yīng)大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，并具有較高的收率，是合成喹唑啉酮類化合物較好的方法。1. 2 .2 從鄰氨基苯甲酰胺出發(fā)1.2.2.1 與醛類反應(yīng)合環(huán) 用鄰氨基苯甲酰胺(31)與醛反應(yīng)可以合成喹唑啉母環(huán)46-48 。micale 等47以 4,5-二氧亞甲基-2-硝基苯甲醛(28)通過氧化、取代、還原、閉環(huán)得喹唑啉-4-酮類化合物(30)，產(chǎn)率為51%。該合成方法合成步驟簡(jiǎn)單，關(guān)鍵是投料順序和處理時(shí)的溫度控制。1.2.2.2 與原甲酸酯和苯胺反應(yīng)合環(huán) heravi 等49及 shi 等50都報(bào)道了以鄰氨基苯甲酰胺與苯胺和原甲酸酯反應(yīng)合環(huán)。前者以鄰氨基苯甲酸與取代苯胺(32)、原甲酸酯(33)在雜多酸催化下得喹唑啉-4-酮(34)n-芳基取代喹唑啉(35)，主要產(chǎn)物為化合物(35)，產(chǎn)率為 80%95%。這是一種新多組份反應(yīng)的合成法，操作簡(jiǎn)單，收率高。1.2.2.3 與乙二酸二乙酯反應(yīng)合環(huán) baker 等51用鄰氨基苯甲酰胺與草酸二乙酯(36)反應(yīng)合環(huán)，收率57%。該方法原料易得，裝置簡(jiǎn)單，但合成的喹唑啉酮類化合物的產(chǎn)率不高。1.2.2.4 與 2-羰基戊二酸反應(yīng)合環(huán) iminov等52采用 2-羰基戊二酸法，用鄰氨基n-取代酰胺(38)與2-羰基戊二酸直接合環(huán)。該方法操作簡(jiǎn)單，可以直接一步成環(huán)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率達(dá)75%89%。1.2. 3 從鄰氨基苯甲腈出發(fā)1.2.3.1 與氯甲脒鹽酸鹽反應(yīng)合環(huán) 鄰氨基苯甲腈與氯甲脒反應(yīng)合成喹唑啉的方法已有報(bào)道53-54。例如，ashton 等50以 1,2-二氯苯(40)為原料經(jīng)硝化、取代、還原3步反應(yīng)，得到 2-氨基-6-氯苯甲腈(41)，再與氯甲脒鹽酸鹽反應(yīng)合環(huán)，再通過硝化、還原，得到目標(biāo)化合物(43)。不過，他們用鄰二氯苯硝化制備2,3-二氯硝基苯的產(chǎn)率很低。劉進(jìn)前等54對(duì)ashton等的方法進(jìn)行了改進(jìn)，改用間氯苯胺為原料，經(jīng)水合氯醛、鹽酸羥胺反應(yīng)，環(huán)合制得4-氯靛紅，再經(jīng)肟化開環(huán)，合成2-氨基-6-氯苯甲腈(41)，并改變了喹唑啉環(huán)合試劑，以腈胺代替氯甲脒，使收率進(jìn)一步提高，產(chǎn)率為70.2%。1.2.3.2 與氨基或氰基胍或胍反應(yīng)合環(huán) 鄰氨基苯甲腈與氨基或氰基胍或胍反應(yīng)合環(huán)是非常簡(jiǎn)潔的方法55-58。蒙小英等58以2-甲基苯胺(44)經(jīng)過硝化、取代、還原得到2-甲基-6-氨基苯甲腈(45)，再與氨基或者氰基胍或者胍反應(yīng)合環(huán)，該步產(chǎn)率為80%，再經(jīng)過硝化、還原得目標(biāo)化合物(47)。1.2.3.3 與腈反應(yīng)合環(huán) jacqueline 等59報(bào)道了用鄰氨基苯甲腈和烷基腈在堿性條件下反應(yīng)合環(huán)，產(chǎn)率為16%86%，再經(jīng)取代反應(yīng)合成目標(biāo)化合物(50,51)，該合成方法中環(huán)合步的產(chǎn)率主要取決于取代基r1的大小，適合合成 r1較小的化合物。1.2.3.4 與甲酰胺反應(yīng)合環(huán) bench等63報(bào)道用一鍋法以2-甲基-2,4-二烷基(芳基)-6-氨基苯甲腈(55) 與甲酰胺反應(yīng)合環(huán)合成喹唑啉。tucker 等64報(bào)道，合環(huán)反應(yīng)1h就可以完成，但在反應(yīng)條件下，觀察不到產(chǎn)物。他們?cè)谠瓉砘A(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，采用了回流操作，回流1h后，有一小部分產(chǎn)品可以觀察到，24h 后，產(chǎn)品基本可見，產(chǎn)率為 54%78%。1.2. 4 從鄰氨基苯甲酸酯出發(fā)1.2.4.1 與胍或鹽酸胍成環(huán)反應(yīng) hess 等65用鄰氨基苯甲酸甲酯與過量的胍反應(yīng)，合成了 3 種 2-氨基-4(3h) -喹唑啉酮衍生物，產(chǎn)率為32%54%。此方法操作簡(jiǎn)單，但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率較低。acharya等66用鹽酸胍先與乙二醇單乙醚鈉除鹽酸后再與 2-氨基-5-甲基苯甲酸乙酯(57)反應(yīng)合環(huán)，收率可達(dá)79%82%。此方法操作簡(jiǎn)單，收率高，不失為一種合成喹唑啉酮類化合物的好方法。1.2.4.2 與甲脒的鹽反應(yīng)閉環(huán) 鄰氨基苯甲酸酯與甲脒的鹽反應(yīng)合成喹唑啉母環(huán)也有報(bào)道67-69。其中，袁立等68以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(59)作為起始原料，經(jīng)7步反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯胺基) -7-甲氧基-6-3-(4-嗎啉基)丙氧基喹唑啉(63)，環(huán)合步收率為91.1%。該合成反應(yīng)條件溫和，原料易得，操作簡(jiǎn)便產(chǎn)率也高。1.2.4.3 與異硫氰反應(yīng)合環(huán) alagarsamy等70以2-氨基苯甲酸甲酯(64)與1-異硫氰-2-甲基苯(65)閉環(huán)形成喹唑啉母環(huán)化合物，收率為60%。該方法復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)且產(chǎn)率不高。1.2. 5 其它合環(huán)方法1.2.5.1 鄰鹵苯甲腈與胍鹽合環(huán) hynes 等75用鄰氟苯甲腈和碳酸胍在非質(zhì)子性溶劑中環(huán)合得 2,4-二氨基喹唑啉類化合物。thurmond等76用同樣的方法合成了一系列對(duì)近脊髓性肌萎縮具有抑制活性的5位為烷氧或烷硫基取代的2,4-二氨基喹唑啉類化合物。筆者研究組77利用全取代鄰鹵苯甲腈(74)與碳酸胍在無溶劑條件下簡(jiǎn)便制備多鹵代的2，4-二氨基喹唑啉類化合物庫(75)。無溶劑法不僅環(huán)保、安全，而且具有反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、后處理方便等優(yōu)點(diǎn)。1.2.5.2 串連 aza-wittig 反應(yīng)合成 molina等78和許志鋒等79用膦亞胺與異氰酸酯、取代酚( 或其它親核試劑) 三組分順次發(fā)生aza-wittig反應(yīng)、親核加成反應(yīng)、分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，得到2位引入芳氧(硫)條件基的4(3h) -喹唑啉酮類(78)，產(chǎn)率52%67%。該合成方法具有反應(yīng)溫和、實(shí)驗(yàn)操作較簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)，但所用的異氰酸酯毒性大。丁明武等80用膦亞胺與芳基異氰酸酯的氮雜wittig反應(yīng)，得到的碳二亞胺再與醇反應(yīng)，合成了2-烷氧基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物，產(chǎn)率58%84%；該反應(yīng)同樣用到毒性 大的異氰酸酯。彭紅丹等81則用容易制得的膦亞胺與二硫化碳、脂肪族伯胺的串連氮雜 wittig 反應(yīng)合成2-硫代-4-喹唑啉二酮類化合物。xie 等82用類似方法，產(chǎn)率為61%87%。該方法原料種類較少、往往需要首先合成中間體異硫氰酸酯；但它改用易得的胺類化合物，并且運(yùn)用液相平行合成法，而不是基于單個(gè)化合物逐一合成的傳統(tǒng)方式，較大地提高了合成效率，產(chǎn)物可通過簡(jiǎn)單的過濾，洗滌或者重結(jié)晶純化，使反應(yīng)及后處理更加簡(jiǎn)單方便。1.2.5.3 鄰酰胺取代苯甲酰胺合環(huán) 由鄰酰胺取代苯甲酰胺閉環(huán)合成喹唑啉母環(huán)也有報(bào)道83-85，其中，fekner 等83以 2-氨基苯甲酰胺為原料，經(jīng)過取代反應(yīng)、閉環(huán)形成喹唑啉母環(huán)，產(chǎn)率為 92%95%。此法的顯著優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)率高。1.3喹唑啉類化合物的藥理作用喹唑啉類化合物具有多種生物活性和藥理作用，它具有對(duì)表皮生長(zhǎng)因子 受體(egfr)或其酪氨酸激(egfr-tk)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vegfr)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(pdgfr)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(ngfr)等多個(gè)作用靶點(diǎn)的抑制活性，從而表現(xiàn)出抗癌、抗菌、抗病毒等多種藥理作用。raltitrexed自1996年在英國上市后，已經(jīng)在 40 多個(gè)國家注冊(cè)，成為治療晚期結(jié)直腸癌的一線藥物;ag337 能有效地抑制耐藥的腫瘤細(xì)胞，且已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)；此類化合物對(duì)人慢性髓性白血病k562 細(xì)胞的體外生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用；gefitnib (iressa)、erlotinib (tarceva) 和 lapatinib(tyerb) 3 種藥物已經(jīng)用于治療非小細(xì)胞的肺癌；liu 等10合成的6-羥基丙炔基-4-苯胺喹唑啉具有顯著的 egfr 抑制活性(ic50為14nmol / l)。1.4小結(jié)結(jié)構(gòu)豐富和數(shù)量眾多的喹唑啉類化合物決定了合成路線的多樣性。隨著人們對(duì)喹唑啉類化合物研究的深入，不斷涌現(xiàn)出大量簡(jiǎn)潔、高效構(gòu)筑喹唑啉類化合物庫的方法，同時(shí)利用電子等排原理等對(duì)已知活性結(jié)構(gòu)的喹唑啉類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將是今后研究該類化合物的一個(gè)重要方向，有望發(fā)現(xiàn)更多具有開發(fā)價(jià)值的喹唑啉類藥物、農(nóng)藥等生物活性化合物。第2章 實(shí)驗(yàn)部分2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 掌握喹唑啉化合物合環(huán)的合成方法；2. 了解溶劑的選擇與配比；3. 掌握反應(yīng)條件變化對(duì)反應(yīng)的影響；4. 熟練應(yīng)用紅外，紫外及單晶衍射等大型儀器，并能根據(jù)光譜分析物質(zhì)結(jié)構(gòu)。2.2 實(shí)驗(yàn)試劑 實(shí)驗(yàn)過程中所用的試劑和原料見表2-1。 表2-1 實(shí)驗(yàn)試劑和原料table 2-1 the reagents and raw materials試劑名稱純度生產(chǎn)廠家4,5二甲基-2-氨基苯甲酸a.r泰州華倫化工公司醋酸甲瞇a.r江蘇嘉誠化工公司dmsoa.r天津科密歐化學(xué)試劑有限公司乙醇a.r天津科密歐化學(xué)試劑有限公司氫氧化鈉a.r天津科密歐化學(xué)試劑有限公司注：a.r分析純； 2.3 實(shí)驗(yàn)儀器表2-2 實(shí)驗(yàn)儀器儀器名稱生產(chǎn)廠家循環(huán)水式多用真空泵河南省鞏義市英峪予儀器廠av300核磁共振儀bruker公司熔點(diǎn)儀上海申勝生物技術(shù)儀器公司lc-10avp高效液相色譜儀島津公司99as-018超聲振蕩器奧德賽恩斯儀器有限公司紅外光譜儀equinox55ft-irbruker公司2.4 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容2.4.1 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制備在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的1升四頸瓶中，加入4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸（100g,0.51mol）并溶于100mldmso中，攪拌，待溶解后再加入醋酸甲瞇（80g,0.07mol），緩慢升溫到140-170，保溫4-6hr。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水500ml，繼續(xù)攪拌，使其冷卻到室溫，這時(shí)可以看析出淡黃色固體，用布式漏斗過濾，并用乙醇100ml分兩次洗滌，在干燥箱中干燥得淡黃色固體，120g，產(chǎn)率89%。熔點(diǎn)309-310（文獻(xiàn)值：309-311）2.4.2 試驗(yàn)因素對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響下面為物料比和溫度單因素對(duì)反應(yīng)的影響。見下表表2-3 反應(yīng)條件變化對(duì)反應(yīng)的影響table 2-3 the effect of reaction by different reaction proportion試驗(yàn)序號(hào)反應(yīng)溫度反應(yīng)時(shí)間4，5二甲基-2-氨基苯甲酸和醋酸甲脒 摩爾比收率（%）116561:1.078.5216561:1.183.2316561:1.386.3416561:1.589.1514561:1.578.6615561:1.584.3717561:1.585,9816541:1.573.4916581:1.588.5圖2-1 摩爾比單因素曲線figure 2-1 molar of single-factor curve圖2-2 溫度單因素曲線figure 2-2 temperature of single-factor curve第3章 結(jié)果與討論3.1 6,7-2甲氧基喹唑啉-4-酮合成條件討論在6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制備中，文獻(xiàn)報(bào)道和專利的報(bào)道中有用無水乙醇為溶劑，在回流溫度進(jìn)行反應(yīng)。而在實(shí)驗(yàn)室中，與無水乙醇相比，dmso能提供更好的溶解度，乙醇的溶解度不是很理想。乙醇提供的反應(yīng)溫度很低，不能提供我們所需要的合環(huán)溫度。而dmso彌補(bǔ)了這個(gè)缺點(diǎn)。反應(yīng)中放出了氨氣，我們要做好尾氣的吸收工作。如果要大規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)更應(yīng)該注意此反應(yīng)的特點(diǎn)。該反應(yīng)是一個(gè)合環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)溫度相對(duì)較高，為使其更好的反應(yīng)，選擇dsmo為溶劑，同時(shí)也能起到更好的溶解原料的目的。但其缺點(diǎn)是dmso價(jià)格相對(duì)較高，后處理困難，容易使產(chǎn)品流失，降低產(chǎn)率。所以溶劑的使用量應(yīng)恰到好處，才能保證產(chǎn)物的提高。該反應(yīng)通過改變反應(yīng)的物料比例和反應(yīng)的溫度，希望找出最為合理有效的反應(yīng)條件，使其達(dá)到優(yōu)化反應(yīng)的目的。在物料比方面，4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸和醋酸甲瞇摩爾比1:1.5左右產(chǎn)率和純度較好。醋酸甲瞇的比例進(jìn)一步增加沒有使產(chǎn)率明顯的增高，反而給后處理的純化帶來了不便，更加大了生產(chǎn)的成本，不利于工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。3.2 喹唑啉類化合物的結(jié)構(gòu)分析方法與結(jié)構(gòu)確定試驗(yàn)中采用高效液相色譜跟蹤分析，分析條件：流 動(dòng) 相：甲醇色 譜 柱：c18反相硅膠柱檢驗(yàn)波長(zhǎng)：254nm流 速：1.0ml/min高效液相譜圖如下： 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的紅外譜圖如下： 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one紅外譜圖歸屬見下表：6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮序號(hào)波數(shù)（cm-1）歸屬13413n-h伸縮振動(dòng)峰23304c=o伸縮振動(dòng)峰的倍頻33158芳香環(huán)c-h伸縮振動(dòng)峰43015=c-h的伸縮振動(dòng)峰51650c=o伸縮振動(dòng)峰61610、1505苯環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的核磁共振氫譜圖如下：核磁氫譜圖歸屬見下表： the analysis of hnmr figure化學(xué)位移（ppm）h的數(shù)量分裂歸屬8.951單峰2位氫7.901單峰5位氫 7.44 4.02 2.39133單峰單峰單峰8位氫6位氫7位氫23結(jié) 論本文主要介紹了喹唑啉類化合物的合環(huán)反應(yīng)，從報(bào)道的已知活性結(jié)構(gòu)的喹唑啉類化合物中可以看到，其結(jié)構(gòu)中引入雜環(huán)、除氧和氮以外的其它氧族或氮族元素的化合物還不多見，預(yù)計(jì)在不久的將來這類結(jié)構(gòu)的化合物會(huì)成為一個(gè)研究方向和研究熱點(diǎn)，并會(huì)在其中篩選出具有更高活性、新用途的新型喹唑啉類化合物。 本文著重對(duì)6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制備進(jìn)行的試驗(yàn)分析，從不斷多次的試驗(yàn)測(cè)試中找到了一條較合理的合成路線，此法方便且高效，具有潛在工業(yè)化應(yīng)用前景。 參考文獻(xiàn)1 j y lee，y. k. park，s. h. seo et al. arch. pharm ( weinheim)，2001，334 (11) :357 - 360.2c lamberth，e hillesheim，d bassand et al. pest. manage. sci.，2000，56:94 -100.3( a) a m sh eisharief，y a ammar，m a zahran et al. molecules，2001，6(3) :267- 278.4m endicott，e wick，m l mercury 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