FK506-腎小球疾病-諸暨.ppt

FK506在腎小球疾病中的臨床應(yīng)用,Why ? Who ? How ?,FK506治療腎小球疾??？,“他山之石、可以攻玉” 治療腎小球疾病,環(huán)孢素（Cyclosporine） 嗎替麥考酚酯 （Mycophenolate mofetil) 他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506) ?,糖皮質(zhì)激素類(lèi)：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍等 烷化劑：環(huán)磷酰胺、瘤可寧、鹽酸氮芥 嘌呤抑制劑 非選擇性細(xì)胞藥物：硫唑嘌呤 淋巴細(xì)胞選擇性：?jiǎn)崽纣溈挤吁?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素,腎小球疾病-常用免疫抑制劑,免疫抑制劑治療的主要困惑,大劑量、長(zhǎng)療程激素治療方案的副作用廣泛 現(xiàn)有免疫抑制藥物療效不滿意，副作用較大 存在不耐受激素或免疫抑制藥物的禁忌癥 新型免疫抑制藥物療效不確切,治療腎小球疾病-理想的免疫抑制劑,減少激素用量或療程 能提高腎小球疾病的緩解率 快速起效，保持低復(fù)發(fā)率 副作用小，腎毒性小 較高的生活質(zhì)量 費(fèi)用合理,他克莫司（FK506),值得期待的免疫抑制藥物,強(qiáng)大及多途徑的免疫抑制作用 非免疫抑制途徑的降低尿蛋白機(jī)制,他克莫司的作用優(yōu)勢(shì) 依賴(lài)于全面及獨(dú)特的作用機(jī)制,CsA和Tacrolimus 作用于T細(xì)胞,CsA Tacrolimus Cyclophilin-CsA-FKBP12FK506 抑制T細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶 抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生（IL2）,他克莫司的非免疫作用機(jī)制,足細(xì)胞,腎小球 基底膜,膠原IV,層粘連蛋白,TRPC6,TRPC6是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子；TRPC6功能異常是導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的重要因素； FK506能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性，發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用。,他克莫司對(duì)腎臟的非免疫作用機(jī)制：,Michelle P, et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1071-1075,他克莫司的多重作用機(jī)制,免疫機(jī)制 非免疫機(jī)制,作用于B細(xì)胞,作用于足細(xì)胞,作用于T細(xì)胞,他克莫司,Nat Med 2008;14:931-938 Lancet 1997; 349:330 Transpl Int 2005; 18: 379-384 Drugs 2003; 63:1247-1297,他克莫司的臨床治療優(yōu)勢(shì),高緩解率、快速起效 快速升高血清白蛋白水平 較小的劑量 合適的藥物劑量與濃度，腎毒性小 副作用發(fā)生率低 生活質(zhì)量較高（不影響患者的容貌）,他克莫司的臨床優(yōu)勢(shì),Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71:924-930,高緩解率,激素及CTX均抵抗的腎病綜合征,特發(fā)性膜性腎病,月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,0,1,2,5,3,9,6,4,12,環(huán)磷酰胺,他克莫司的臨床優(yōu)勢(shì),尿蛋白(g/d),達(dá)到部分緩解的平均時(shí)間為：5.61.4 周 達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間為：8.05.1 周,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,Chen M, et al. Am J Med Sci. 2010 ;339:233-238,激素及CTX均抵抗的腎病綜合征,特發(fā)性膜性腎病,起效快速,他克莫司的臨床優(yōu)勢(shì),血清白蛋白的變化,血清白蛋白的變化,Revised by Nephrol Dial Transplant,激素及CTX均抵抗的腎病綜合征,快速升高血清白蛋白水平,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,治療抵抗的腎病綜合征合并ARF,前24周：平均劑量0.060.01 mg/kg.d ，平均谷濃度為5.731.21 ng/ml 后24周：平均劑量0.040.01 mg/kg.d，平均谷濃度3.390.52 ng/ml,他克莫司的臨床優(yōu)勢(shì),Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,較小的劑量,他克莫司的臨床優(yōu)勢(shì),合適的劑量及療程，腎毒性較小,Xiayu Li et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,Heng Li, et al. Clin Ther 2012;34:1112-1120,腎毒性較小,他克莫司的臨床優(yōu)勢(shì),副作用較少,Xiayu Li, et al. J Nephrol. 2008; 21(4):584-91,副作用發(fā)生情況比較,容貌變化不明顯,激素使用12周,他克莫司使用12周,Why? Who? How?,他克莫司治療腎小球疾病?,循證醫(yī)學(xué)依據(jù),臨床經(jīng)驗(yàn),頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴(lài)型腎病綜合征 激素抵抗腎病綜合征 特發(fā)性膜性腎病初始治療的替代方案 狼瘡性腎炎,基于循證證據(jù)及他克莫司的臨床優(yōu)勢(shì) 以他克莫司為代表的CNI類(lèi)被KDIGO指南推薦,Tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome,Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR,Am J Kidney Dis 2009; 54:51-58,他克莫司治療腎小球疾病的前期研究 浙醫(yī)一院腎臟病中心,Tacrolimus versus cyclophosphamide as treatment for diffuse proliferative or membranous lupus nephritis a non-randomized prospective cohort study,Clin Ther 2012;34:1112-1120,Lupus 2012, 1025-1035,Tacrolimus versus pulse intravenous cyclophos-phamide therapy in adults with steroid-resistant idiopathic minimal change nephropathy: A prospective case-matched cohort trial in China,他克莫司治療腎小球疾病的前期研究 浙醫(yī)一院腎臟病中心,Early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,J Nephrol 2008; 21:584-591,Tacrolimus monotherapy in adults with minimal change nephrotic syndrome,Submitted to AJKD,Tacrolimus in treating hepatitis B virus associated membranous nephropathy with nephritic syndrome who failed antiviral monoyherapy: report of fourteen cases,Submitted to NDT,Tacrolimus as rescue therapy for adult-onset refractory minimal change nephrotic syndrome with reversible acute renal failure,Received by Nephrol Dial Transplant,利用他克莫司的優(yōu)勢(shì),挑戰(zhàn)腎小球疾病的傳統(tǒng)治療理念,他克莫司治療合并HBV感染的腎病綜合征 他克莫司治療不能耐受激素或細(xì)胞毒類(lèi)藥物治療的腎病綜合征 他克莫司單藥治療腎病綜合征（IMN及MCD),Why? Who? How?,他克莫司治療腎小球疾?。?劑量 血藥濃度 療程,FK506的臨床應(yīng)用實(shí)例,徐某某，男性，15歲，腎病綜合征，微小病變性腎病 病程3年，腎病綜合征反復(fù)復(fù)發(fā)4次，反復(fù)使用激素，不能耐受激素的副作用,Case 1 激素依賴(lài)的微小病變腎病綜合征,FK506劑量/血藥濃度/療程,我們的經(jīng)驗(yàn)激素依賴(lài)或反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征,劑量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜),根據(jù)血藥濃度調(diào)整 谷濃度:3-6ng/ml 療程:9-18月(12月療程可能會(huì)降低復(fù)發(fā)率),毛某某，女性， 24歲，腎病綜合征，局灶節(jié)段性腎小球硬化 標(biāo)準(zhǔn)劑量激素8周，腎病綜合征仍不能緩解,Case 2 激素抵抗的局灶節(jié)段性腎小球硬化,孫某某，男性，32 歲，腎病綜合征 標(biāo)準(zhǔn)劑量激素8周及聯(lián)合CTX（總量4g)治療，腎病綜合征仍不能緩解，全身浮腫加重 腎活檢提示輕度系膜增生性腎炎,Case 3 多種藥物治療抵抗的腎病綜合征,FK506劑量/血藥濃度/療程,我們的經(jīng)驗(yàn)激素抵抗或多種藥物抵抗的腎病綜合征,劑量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜),根據(jù)血藥濃度調(diào)整,注意個(gè)體差異 谷濃度:前6個(gè)月4-10 ng/ml, 后6個(gè)月3-6 ng/ml 療程:9-18月(12月療程可降低復(fù)發(fā)率),沈某某，男性，51歲，腎病綜合征，特發(fā)性膜性腎病，嚴(yán)重低白蛋白血癥 2型糖尿病3年，口服降糖藥治療,Case 4 合并糖尿病的原發(fā)性腎病綜合征,張某某，男性，65歲 特發(fā)性膜性腎病，嚴(yán)重低白蛋白血癥,Case 5 老年特發(fā)性膜性腎病,我們的經(jīng)驗(yàn)特發(fā)性膜性腎病,FK506劑量/血藥濃度/療程,劑量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜)，根據(jù)血藥濃度調(diào)整，注意個(gè)體差異 谷濃度:聯(lián)合激素：前24周3-8 ng/ml，單用：前24周5-10ng/ml，24周逐漸減量 療程:9-12個(gè)月(9個(gè)月療程可降低復(fù)發(fā)率),林某，女性，28歲，SLE，狼瘡性腎炎+ 激素+CTX治療2個(gè)月無(wú)效,Case 6 難治性狼瘡性腎炎,FK506劑量/血藥濃度/療程,我們的經(jīng)驗(yàn)狼瘡性腎炎,劑量:起始0.05 mg/kg.d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整，注意個(gè)體差異 谷濃度:誘導(dǎo)治療期 5-10 ng/ml, 維持治療期3-6 ng/ml 療程:612月(12月后可考慮切換成MMF或AzA的維持治療方案),王某某，女性，36歲，腎病綜合征，腎活檢示乙肝相關(guān)性腎炎 拉米呋定治療3個(gè)月無(wú)效,Case 7 表現(xiàn)為持續(xù)大量蛋白尿的乙肝相關(guān)性腎炎,薛某，男性，40歲，腎病綜合征，微小病變性腎病 乙肝小三陽(yáng)，HBV-DNA 3.5106,Case 8 合并乙肝的原發(fā)性腎病綜合征,FK506劑量/血藥濃度/療程,我們的經(jīng)驗(yàn)合并HBV感染的腎病綜合征及乙肝相關(guān)性腎炎,-FK506: 起始劑量0.05mg/kg.d，根據(jù)血濃度調(diào)整劑量：谷濃度4-8ng/ml，治療16-24周，減量(谷濃度3-6ng/ml)維持12-24周 激素用法：口服激素0.3mg/kg.d，緩解后快速減藥。 抗病毒治療 療程:9-12月,曹某，女性，24歲，畢業(yè)于北京電影學(xué)院，演員，腎病綜合征，全身浮腫 腎活檢提示微小病變性腎病，拒絕接受激素治療的副作用,Case 9 不能接受激素副作用的原發(fā)性腎病綜合征,FK506劑量/血藥濃度/療程,我們的經(jīng)驗(yàn)FK506單藥治療微小病變腎病,開(kāi)始靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍40mg/天(體重60Kg)或