生兒抗菌藥應用問題.ppt

新生兒抗菌藥物應用的相關問題,重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 余加林,抗生素與抗菌藥物,抗菌藥物（antibacterials，antimicrobial drugs）： 具有殺滅或抑制細菌生長的藥物的總稱，包括決大多數(shù)抗生素、化學藥物（磺胺類、喹諾酮類）等 抗生素（antibiotics）： 由某些細菌、真菌或其他微生物在生活過程中產(chǎn)生的代 謝產(chǎn)物，包括： 抗細菌抗生素 抗真菌抗生素 抗腫瘤抗生素 免疫抑制抗生素,新生兒抗菌藥物代謝特點,藥物對機體的作用（或效應）依賴于： - 藥物的體內濃度 - 多數(shù)用血藥濃度代表 * 取決于藥物在體內的:,吸收 分布 代謝 排泄,吸收與給藥途徑密切相關,口服給藥對早產(chǎn)兒和早期新生兒不適合： - 胃內缺乏必要的酸度： * 早產(chǎn)兒出生后1w內幾乎沒有胃酸分泌 * 新生兒初生時胃液pH接近中性 * 第2天有短暫下降，以后再度回升至中性 - 胃排空延遲易使藥物到達腸道的時間較長 - 胃食道反流 肌肉注射：吸收取決于局部血液灌注和藥物沉積面積 - 肌肉組織少、局部血液灌注不足 * 缺氧、低體溫或休克 - 可能進入皮下 - 硬結或膿腫、儲庫效應: 小早產(chǎn)兒,吸收與給藥途徑密切相關,靜脈注射：早產(chǎn)兒和新生兒最理想的給藥途徑 應注意： - 最好用微量泵。 - 用臍血管要小心， 臍靜脈、臍動脈給藥 有分別引起肝壞死、 肢體或腎壞死的危險,新生兒抗菌藥物分布特點,新生兒體液占體重的比例高80%（1歲70%，成人60%） - 水溶性藥物在細胞外液中容易稀釋 血漿白蛋白因素： - 聯(lián)結力低：血漿白蛋白不足，且以胎兒白蛋白為主 - 游離藥濃度增加：藥性增強易中毒、半衰期縮短 - 影響聯(lián)結： * 高膽紅素，低血pH值，降低聯(lián)結，易藥物中毒 * 受體競爭：機陰離子藥（磺胺類等）:游離膽紅素 核黃疸,新生兒抗菌藥物代謝特點,肝臟 - 孕29w，肝臟代謝酶的活性只有成人的36%， - 葡萄糖醛酸轉移酶等活性低,約1周內 * 氯霉素的“灰嬰綜合征” - 出生1周后，葡萄糖醛酸轉移酶等活性逐漸達成人水平 - 酶誘導劑的應用 - 某些藥物用常見劑量，藥效可能降低,主要從腎臟，其次從腸道、膽道和肺排出,腎小球和腎小管: - 腎血流量及腎小球濾過率均不足成人的40% 早產(chǎn)兒更低 - 1w后腎小球濾過率增加，但球管不平衡 且持續(xù)幾個月 抗菌藥物在體內蓄積中毒 日齡越小，出生體重越輕，藥物半衰期越長 例如：,新生兒抗菌藥物排泄特點,新生兒抗菌藥物排泄特點,血藥濃度監(jiān)測,新生兒的藥理學復雜 NICU廣泛應用新藥，極低體重兒已能成活，但缺乏這類人群的常見藥代動力學資料 新生兒的藥物毒性反應高(24%)兒童及成人為 6%17%。 新生兒需監(jiān)測的抗菌藥物： - 氨基糖苷類 - 萬古霉素,新生兒抗菌藥物預防用藥與經(jīng)驗性用藥,不延誤最佳的治療時機 在孕周小于33周的早產(chǎn)兒中有超過90%的患兒在暖箱中曾接受過多種抗菌藥物的治療 Clark RH. Pediatrics 2006,117:1979-1987 感染發(fā)生率與孕周及出生體重呈負相關，BW1000g其發(fā)生多重感染可高達40% Stoll BJ.Pediatrics 2002,110:285-291,病理組織證實的學絨毛膜羊膜炎,Lahra and Jeffrey, AJOBGYN, 190:147, 2004,20-24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,0,10,20,30,40,50,60,70,組織學絨毛膜羊膜炎%,孕齡 (十足周齡),n= 261,n= 139,n= 200,n= 164,n= 236,n= 284,n= 375,n= 380,n= 539,n= 580,n= 770,新生兒抗菌藥物預防用藥與經(jīng)驗性用藥,根據(jù)流行病學資料選藥 新生兒早發(fā)敗血癥中最常見GBS和大腸埃希菌(90%) Stoll BJ. Pediatrics 2011,127:817-826 早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥中，53%由G-桿菌引起(大腸埃希菌41%,GBS僅1.8),大腸埃希菌77%-85%對氨芐西林耐藥,僅3%-8%對慶大霉素耐藥,對第三代頭孢菌素幾乎均敏感頭孢菌素類. 足月兒早發(fā)感染，GBS依舊最常見青霉素類 Stoll BJ. Neonatal Research Network, 2002-2003. Pediatr Infect Dis J 2005,24:635-639 Barcaite E,Int J Gynaecol Obstet 2012,117:69-73.,真菌感染在NICU的早產(chǎn)兒中越來越普遍 VLBW發(fā)生率約為2%-4%，ELBW 10%-28% McCrossan BA, Fetal and Neonatal Edition 2007,92:F454-F458 患侵入性念珠菌感染VLBW中75%死亡或造成神經(jīng)系統(tǒng)的損害 Healy CM. Neo Reviews 2008,9:e562-570 減少真菌定植可防止侵入性真菌感染 Ganesan K.Arch.Dis Child.Fetal Neonatal Ed.2009,94:F275-278 高危因素：極早早產(chǎn)兒、VLBW、ELBW，長期靜脈營養(yǎng)、多重抗生素、免疫抑制劑的患兒，常需系統(tǒng)性預防使用抗真菌藥物 兩性霉素B和氟康唑 制霉菌素,抗真菌藥物預防與經(jīng)驗性用藥,新生兒不同階段抗菌藥物經(jīng)驗性應用,早期新生兒（1w內） 抗生素使用原則： - 輕微及一般感染，接受2聯(lián)抗生素，阿莫西林+丁胺卡那 - 分娩期已預防性使用抗生素24h, 頭孢噻肟+丁胺卡那 - 療程:沒有感染僅接受2天最大劑量的抗生素 有明確早發(fā)感染，臨床表現(xiàn)明顯好轉及CRP恢復正常 膿毒血癥至少使用1周 G-桿菌腦膜炎至少使用3周,晚期新生兒抗菌藥物經(jīng)驗性應用,生后2-4周的新生兒 系統(tǒng)感染(如敗血癥)，肺炎、腦膜炎、尿路感染及淺表皮膚感染 病原體常常來自外界環(huán)境，皮膚、呼吸道、胃腸道、泌尿道等定植菌的侵入 VLBW晚發(fā)敗血癥中，G+菌70.2%,且CoNS 47.9% 國內新生兒敗血癥G+占87.8%-89.2%，其中表葡菌占50% 藥敏： - 金葡菌、表葡菌均對多種抗生素耐藥，對青霉素耐藥率100%，對 苯唑西林及紅霉素的耐藥率達60%以上，萬古霉素敏感率100% - G-菌對氨芐西林耐藥率近100%，哌拉西林/他唑巴坦敏感性高達 92.3%，對泰能96.2%。 萬古霉素不作為首選，常選第三代頭孢菌素,抗菌藥物的耐藥問題,氨芐西林： - Hyde等:6天早產(chǎn)兒血或腦脊液中分離的大腸埃希菌，耐藥率從1998年的29%上升到2000年的84% - 美國96例新生兒敗血癥中已有45%對氨芐西林耐藥 - 早產(chǎn)兒比足月兒耐藥率高近2倍（50.1%比26.11%） - 故不太適合用于早產(chǎn)兒首選抗生素 青霉素： - 西方國家早產(chǎn)兒感染首選 - GBS在早產(chǎn)兒感染相當普遍 - 我國GBS對早產(chǎn)兒的感染尚不普遍存在 - 也不宜用作為早產(chǎn)兒首選抗生素,特殊抗菌藥物在新生兒中應用的爭議,早產(chǎn)兒預防性使用 - 非常普遍，抗菌藥物的高選擇性壓力 - 給當事早產(chǎn)兒治療帶來困難 - 也給整個微生態(tài)環(huán)境制造成更多的耐藥菌株 喹諾酮類 - 環(huán)丙沙星敏感率95.2%，諾氟沙星78.8% - 普遍擔心其對軟骨發(fā)育的損害 - 荷蘭對28例早產(chǎn)或低體重兒用環(huán)丙沙星后隨訪3年，抗生素耐藥菌株 的感染有效且沒有嚴重的副作用 - 環(huán)丙沙星對于實驗動物可引起軟骨損害，但在兒童中罕見 - 7例早產(chǎn)兒氟喹諾酮治療后隨訪，在生長發(fā)育方面較對照組沒有差異 在其他抗生素治療無效又有藥敏結果的細菌感染的早產(chǎn)兒 仍可選用該類藥物,新生兒敗血癥的抗菌藥物應用,用藥原則： (1)臨床診斷敗血癥，在使用抗生素前收集各種標 本，不需等細菌學結果即應及時使用抗生素 (2) 根據(jù)病原菌可能來源初步判斷病原菌種，未明 確前可選擇既針對G+菌又針對G-菌的抗生素,可 先用兩種抗生素,掌握不同地區(qū)、不同時期有不 同優(yōu)勢致病菌及耐藥譜,經(jīng)驗性地選用抗生素 (3) 一旦出藥敏結果，應作相應調整，盡量選用一 種針對性強的抗生素；如臨床療效好，雖藥敏結 果不敏感，亦可暫不換藥 (4) 一般采用靜脈注射，療程10-14d。GBS及G-菌 所致化膿性腦膜炎(簡稱化腦)療程1421d。,新生兒敗血癥的抗菌藥物應用,(1)青霉素與青霉素類：鏈球菌屬（包括GBS、肺炎鏈球菌、D組鏈球菌如糞鏈球菌等),首選青霉素G,對葡萄球菌屬包括金黃色葡萄球菌和CoNS，青霉素普遍耐藥，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林(鄰氯青霉素)等 (2)第1、2代頭孢菌素：頭孢唑啉為第1代中較好的,主要針對G+菌，對G-菌有部分作用，但不易進入腦脊液；頭孢拉定對G+和G-球菌作用好，對G-桿菌作用較弱。第2代中常用頭孢呋辛，對G+菌比第1代稍弱，但對G-及內酰胺酶穩(wěn)定性強，故對G-菌更有效。 (3)萬古霉素：作為二線，主要針對耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）,主要針對G+菌:,新生兒敗血癥的抗菌藥物應用,(1)第3代頭孢菌素： 對腸道桿菌有效,極易進入腦脊液,常用于G-菌敗血癥和化腦,但不宜單用,因為對金葡菌、李斯特菌作用較弱，對腸球菌完全耐藥。 常用： 頭孢噻肟 頭孢哌酮(先鋒必,僅該藥不太易進入腦脊液) 頭孢他啶(復達欣,常用于綠膿桿菌敗血癥并發(fā)化腦 頭孢曲松(可作為化腦的首選抗生素,但新生兒黃疸 時慎用),主要針對G-菌,新生兒敗血癥的抗菌藥物應用,（2）哌拉西林(氧哌嗪青霉素):對G-菌及GBS均敏感，易進入腦脊液。 （3）氨基糖苷類：主要針對G-菌，對葡萄球菌滅菌作用亦較好，但進入腦脊液較差 阿米卡星(丁胺卡那霉素)，因對新生兒易造成耳毒性腎毒性，如有藥敏試驗的依據(jù)且有條件監(jiān)測其血藥濃度的單位可以慎用，不作為首選，并注意臨床監(jiān)護。 奈替米星，耳腎毒性較小。 （4）氨曲南：為單環(huán)內酰胺類抗生素，對G-菌的作用強，-內酰胺酶穩(wěn)定，不良反應少,主要針對G-菌:,針對厭氧菌:用甲硝唑（滅滴靈）,新生兒敗血癥的抗菌藥物應用,(1)亞胺培南+西司他丁(泰能):為新型內酰胺類抗生素(碳青霉烯類),對絕大多數(shù)G+及G-需氧和厭氧菌有強大殺菌作用,常作為第二、三線抗生素。但不易通過血腦屏障，且有引起驚厥的副作用，故不推薦用于化膿性腦膜炎。 (2)帕尼培南+倍他米隆(克倍寧):為另一種新型碳青霉烯類抗生素，抗菌譜與泰能相同。 (3)美洛培南(美平):引起驚厥的副作用較泰能發(fā)生低 (4)頭孢吡肟(馬斯平):為第四代頭孢菌素，抗菌譜廣, 對 G+及G-均敏感性，對內酰胺酶穩(wěn)定，且不易發(fā)生耐藥基因突變，但對MRS不敏感,其他廣譜抗生素,表 新生兒敗血癥常用抗菌藥物、用法(mg/kg)及間隔時間,注: *并發(fā)化膿性腦膜炎時劑量加倍。*用藥3d應監(jiān)測血藥濃度,最佳峰濃 度20-32ug/ml,谷濃度3d應監(jiān)測血藥濃度,最佳峰 濃度6-8ug/ml,谷濃度2ug/ml。,考慮序貫療法選擇抗生素,序貫療法: 在急期或住院期間采用靜脈用藥，病情穩(wěn)定或出院后改為口服用藥，以達到鞏固療效、清除致病菌的目的 轉換為口服藥繼續(xù)治療的標準: 靜脈用藥至少4872h后，感染的癥狀與體征改善或消失 病兒未發(fā)熱（腋溫37）或熱退后24h以上 白細胞總數(shù)和分類恢復正常 C反應蛋白恢復正常。,考慮序貫療法選擇抗生素,新生兒期注意以下幾點： 注意藥效： 青霉素及氨芐青霉素: 因為我國新生兒敗血癥致病菌為葡萄球菌及大腸埃希菌，而美國為GBS，加上我國新生兒致病菌對之普遍耐藥，但國內一些教科書仍將這兩種藥作為治療新生兒敗血癥和新生兒感染性肺炎的首選藥，已不適合當前我國的情況。 應考慮: 新型耐酶青霉素、萬古霉素或第一代頭孢菌素，聯(lián)合第三代頭孢菌素。 二代頭孢菌素，或氨芐西林+-內酰胺酶抵制劑或喹諾酮類,考慮序貫療法選擇抗生素,可行序貫療法的抗菌藥物： 青霉素類： 青霉素V只適合于鏈球菌屬感染 氨芐西林+舒巴坦（舒他西林）因有-內酰胺酶抑制劑使抗菌譜及效率大大增加 阿莫西林+舒巴坦（來切利）為靜脈制劑 阿莫西林+克拉維酸（安美汀、安奇）為口服制劑 兩者序貫使用也是很好的選擇,考慮序貫療法選擇抗生素,可行序貫療法的抗菌藥物： 頭孢類： 第1代頭孢菌素: 頭孢氨芐和頭孢拉啶為口服制劑，如果G+菌感染且沒有并發(fā)化膿性腦膜炎時可以選用 第2代頭孢菌素: 頭孢呋辛酯（西力欣）為較常用口服制劑，對G+菌比第1代稍弱，但對G-菌及-內酰胺酶穩(wěn)定，故對G+ 、G-菌均有效，口服吸收后代謝變?yōu)轭^孢呋辛而發(fā)揮藥效，且易于進入腦脊液 頭孢克羅（希刻勞，新達羅，欣可諾）也是新生兒較常用的,考慮序貫療法選擇抗生素,可行序貫療法的抗菌藥物： 頭孢類： 第3代頭孢: 常有頭孢克肟（世福素），抗菌譜廣抗菌活性強，對G-菌尤其對腸桿菌科細菌作用較強性，對G+菌也有作用，對多種-內酰胺酶穩(wěn)定且半衰期長，但對金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、綠膿桿菌和不動桿菌屬耐藥 頭孢布烯（ceftibuten，先力騰）為一種新型口服第三代頭孢菌素，抗菌譜和抗菌活性與頭孢克肟相當,考慮序貫療法選擇抗生素,可行序貫療法的抗菌藥物： 喹諾酮類 第3代喹諾酮類藥物: 環(huán)丙沙星，既有靜脈制劑，又有口服制劑，是較為理想的用于新生兒序貫療法的抗菌藥物,考慮序貫療法選擇抗生素,可行序貫療法的抗菌藥物： 大環(huán)內酯類： 紅霉素和阿齊霉素: 既有靜脈制劑又有口服制劑，主要針對G+菌，衣原體及支原體感染。 我院新生兒