治療藥物監(jiān)測TDM與給藥方案.ppt

治療藥物監(jiān)測與個體化給藥,學(xué)習(xí)要求,了解：TDM的臨床意義，常見需要TDM的藥物 熟悉：TDM和個體化給藥的概念 掌握： 藥物分析的方法學(xué)要素 常見藥物分析方法的優(yōu)缺點 穩(wěn)態(tài)一點法調(diào)整給藥方案,第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測,通過測定血藥物濃度，得到的藥代動力學(xué)參數(shù)，指導(dǎo)臨床給藥方案個體化，以提高療效、避免或減少毒副反應(yīng),根據(jù)不同患者的生理、病理狀況，調(diào)整適合劑量及給藥間隔，使臨床用藥更安全、有效、合理,治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）,給藥方案個體化,藥物治療中的誤區(qū)：認(rèn)為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關(guān)(水楊酸 苯妥英鈉 普萘洛爾 茶堿 苯海拉明 保泰松) 傳統(tǒng)的治療方法：平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng) 藥物療效的影響因素,TDM的必要性,舉例,保泰松的抗炎有效血濃度都在1020gml在兔與人之間的有效劑量分別為300mgkg及10mgkg，相差達幾十倍 42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg；在有效范圍內(nèi)(1020gm1)的僅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超過30gml,TDM的臨床意義,使給藥方案個體化 診斷和處理藥物過量中毒 進行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，優(yōu)化新藥的給藥方案 節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率 降低治療費用 避免法律糾紛,，,有效血藥濃度范圍狹窄（地高辛、奎尼?。?同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪 藥物劑量小、毒性大（利多卡因、地高辛等） 藥物體內(nèi)過程個體差異大，具有非線性藥代動力學(xué)特性(苯妥英鈉、苯海拉明、普萘洛爾、茶堿、水楊酸、保泰松等),何時需要TDM,室顫,處于某些疾病狀態(tài)下服藥（肝代謝茶堿、腎排泄氨基糖苷，萬古霉素等） 毒副作用表現(xiàn)與某些疾病癥狀相似（抗心律失常藥物，環(huán)孢素） 長期用藥的患者，依從性差或耐藥性 合并用藥有相互作用時（利福平 酮康唑）,何時需要TDM,需進行TDM的藥物,一些藥物的安全有效血漿藥物濃度范圍,二 血藥濃度與藥理效應(yīng),對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比 直接測定受體部位的濃度最理想，但有難度 通常我們只能測定血液中的藥物濃度；能夠反映了藥物在受體部位的濃度 藥理作用與血藥濃度相關(guān)性強于與每日總劑量的相關(guān)性 藥物谷濃度對系統(tǒng)暴露水平最具有整體暴露代表性,多劑量給藥的藥物谷濃度,Trough Concentration,通過苯妥英鈉TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47：提高到74 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達44，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5以下,看得到的TDM臨床意義,實現(xiàn)給藥方案個體化的要素,獲得正確的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù) 建立專屬、靈敏和準(zhǔn)確的測定方法 Trough concentration，不測經(jīng)時變化 監(jiān)測方法快速、簡便、準(zhǔn)確 掌握正確的采樣時間和采樣方法 及時測定，及時報告（時效性）,對血藥濃度數(shù)據(jù)作出正確的解釋和評價 給藥途徑、劑型、劑量 病人生理和病理因素、合并用藥、食物,四 TDM的實施方法,（一）TDM流程,(二)取樣時間,單劑量給藥，藥物消除相取血 多劑量給藥，接近谷濃度取血 懷疑中毒或急救時，隨時采血,（三）測定什么,原形藥物、游離藥物、代謝物、對映體,(四)血藥濃度檢測,藥物分析的前提,1.光譜法,紫外分光光度法 熒光分光光度法,優(yōu)點： a：設(shè)備簡單 b：費用低廉,缺點： a：操作繁瑣 b：靈敏度低 c：專一性差,藥物濃度分析方法分類,2.免疫法,放射免疫法(RIA) 熒光偏振免疫法(FPIA) 受體結(jié)合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）,優(yōu)點： a：靈敏度高，取樣少 b：不需要事先分離 c：特殊設(shè)備,缺點： a：易受代謝物干擾 b：存在交叉免疫 c：受試劑盒限制,3.色譜法,薄層層析 氣相色譜 高效液相色譜法（HPLC） 色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC/MS/MS）,優(yōu)點： a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對多種藥物同時檢測,缺點： a：技術(shù)要求高 b：預(yù)處理繁瑣 c：成本較高,（一）TDM結(jié)果解釋的基礎(chǔ)和內(nèi)容,明確藥物治療濃度范圍、中毒濃度范圍 藥動學(xué)參數(shù) 影響藥動學(xué)藥效學(xué)的病理生理因素 測定結(jié)果的準(zhǔn)確性,五 TDM結(jié)果的解釋,了解患者情況，建立藥歷 根據(jù)信息，設(shè)計個體化方案 治療方案調(diào)整,血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系,治療范圍,中毒范圍,無效范圍,最大耐受濃度,最小有效濃度,(二) 有效血藥濃度范圍,有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學(xué)結(jié)論 血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的相關(guān)可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異 茶堿有效濃度范圍是1020gml，有的老年患者的有效濃度僅為4gml，10.7gml時出現(xiàn)茶堿中毒 目標(biāo)濃度：與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度無絕對的上下限，也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值,關(guān)于有效濃度范圍,（三）掌握必要的資料,首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集 年齡、體重、身高 合并用藥 劑量、服藥時間、 采血時間 病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量 病人的依從性 其他疾病的影響,第二節(jié) 給藥個體化,根據(jù)診斷和病人身體狀況，選擇藥物和給藥途徑 制定初始方案并給藥 觀察臨床效果，必要時測血藥濃度 根據(jù)血藥濃度時間數(shù)據(jù)，計算藥動學(xué)參數(shù)；據(jù)參數(shù)和臨床結(jié)果修訂方案 按調(diào)整后的方案給藥，必要時重復(fù)上述步驟調(diào)整給藥方案,二、個體化給藥的步驟,三、根據(jù)血藥濃度制定和調(diào)整給藥方案,（一）負(fù)荷劑量（DL）和維持劑量（ DM ）,3.1 給藥方案的設(shè)計,（二）常規(guī)給藥方案的確定與負(fù)荷劑量 1.半衰期短（小于6h）:TI低，靜脈給藥；TI高，則大劑量長間隔， DL等于DM （即大劑量） 2.半衰期中等（6-24h）：TI高，給藥周期與半衰期相當(dāng)， DL為DM的2倍；TI低，加大給藥頻率并減小DM 3.半衰期長（大于24h）：每天一次，初始劑量高于維持量的2倍,Con.,Time,3.2 利用血藥濃度調(diào)整給藥方案,(一)穩(wěn)態(tài)一點法 D= D (C/C) D校正劑量 C目標(biāo)濃度 D原劑量 C測得濃度 使用條件：濃度與劑量成線性關(guān)系，測得濃度為偏谷濃度 半衰期長的藥物需要較長的時間,例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？ 解：茶堿的t1/2為7.7小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C=8g/ml，原劑量D1003，測得血藥濃度C4.0g/ml。代入上式得：,8 D=1003 = 600 mg 4.0,(二)重復(fù)一點法,對于一些藥代動力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個體參數(shù)值來設(shè)計給藥方案 重復(fù)一點法：兩個試驗劑量，采血兩次；求算消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(Vd),K=ln(C1/(C2-C1)/t V=De-KT/C1 其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗劑量，t為給藥間隔時間。,獲得K后，根據(jù)穩(wěn)態(tài)一點法調(diào)整給藥方案：給予劑量D0，與消除相tx測得藥物濃度Cx ，并計算Css,min,x： Css,min,x=(Cx*e-kt/e-ktx)/(1-e-kt),根據(jù)需要達到的Css，min調(diào)整劑量DM： DM=(Css，min /Css，min,X )*D0,根據(jù)K調(diào)整DM,重復(fù)一點法使用條件,試驗劑量為第一、二次給藥 血管外給藥，應(yīng)于消除相采血 藥物分析務(wù)必準(zhǔn)確 病人個體情況影響K和Vd，繼而影響結(jié)果,3.3 腎衰時的用藥方案,對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當(dāng)腎功能嚴(yán)重受損時，其消除速率常數(shù)K及消除半衰期t1/2顯著增大，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)和調(diào)整劑量，避免毒性反應(yīng)。 腎功能指標(biāo)：肌酐清除率,ClCr,m=(140-A) BW(kg)/72 Crs ClCr,f= ClCr,m 0.9 ClCr,m和ClCr,f分別為男性和女性的肌酐清除率， A為年齡，BW為體重(kg)，Crs為血清肌酐值,腎衰